注射用头孢西丁钠的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102895182 B (45)授权公告日 2013.10.16 CN 102895182 B *CN102895182B* (21)申请号 201210403591.8 (22)申请日 2012.10.22 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61P 31/04(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/36(2006.01) B08B 3/12(2006.01) A61L 2/20(2006.01) A61L 2/08(2006.01) F26B 3/30(2006.01) (73)专利。

2、权人 四川制药制剂有限公司 地址 610000 四川省成都市高新区 （西区） 百 叶路 18 号 (72)发明人 周燕伟 (74)专利代理机构 成都行之专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 51220 代理人 谭新民 (54) 发明名称 注射用头孢西丁钠的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及注射用头孢西丁钠的制备方法。 该方法包括洗瓶工序、 胶塞处理工序、 铝盖处理工 序、 头孢西丁钠分装工序和轧盖制备注射用头孢 西丁钠。 本发明的制备方法通过工艺的合理设计， 以及工艺中若干参数的控制， 可以控制制备的注 射用头孢西丁钠的 pH 值范围在 6.7-7.0 之间， 澄 清度、 可见异物、 无菌测定均。

3、符合要求， 杂质含量、 内毒素含量和不溶性微粒的数量显著低于现有标 准制定的要求， 进一步提高了产品的质量、 增强了 注射用头孢西丁钠的注射安全性。 (51)Int.Cl. 审查员 王晶晶 权利要求书 3 页 说明书 16 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书16页 (10)授权公告号 CN 102895182 B CN 102895182 B *CN102895182B* 1/3 页 2 1. 注射用头孢西丁钠的制备方法， 其特征在于， 制备的注射用头孢西丁钠每 1mg 中含 细菌内毒素的量为 0.010-0.055 ； 制备的注射用头孢西丁钠的。

4、总杂质含量为 0.5-1.3%， 总 杂质包括杂质 A、 杂质 B、 杂质 C、 杂质 D， 其结构式为 ： 其中， 杂质A含量为0.16-0.38%、 杂质B含量为0.15-0.30%、 杂质C含量为0.16-0.42%、 杂质 D 含量为 0.14-0.30%， 杂质 C 的 R=H， 杂质 D 的 R=OCH3； 制备的注射用头孢西丁钠加水 制成每 1ml 中含 0.1g 注射用头孢西丁钠的溶液， 溶液的 pH 值为 6.5-7.0 ； 注射用头孢西丁 钠的制备方法包括下述步骤 ： 1） 洗瓶工序 ： 将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道， 首先使注射剂瓶进入超声波清洗 区并使瓶口朝下， 利。

5、用超声波初洗， 初洗完成后采用水压为 0.2Mpa 的纯化水冲洗， 然后采 用水压为 0.25Mpa 的经 022m 过滤器过滤的注射用水冲洗， 最后采用 0.3Mpa 的经 0 22m 过滤器过滤净化的压缩空气吹干， 吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上， 出瓶 ； 在百级层 流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌 ； 2） 胶塞处理工序 ： 将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、 灭菌、 干燥、 冷 却后备用， 全自动胶塞清洗机中用到的水压、 空气压力的具体工艺条件为 ： 注射用水压力 0.25 Mpa， 压缩空气压力 0.4Mpa， 真空度 -0.06Mpa ； 所述注射用水、 压缩空。

6、气经 0 22m 过滤器过滤 ； 操作程序设定为 ： 漂洗时间 8 10 分钟， 灭菌 F0值 15， 真空干燥时间 0.5 小时 ； 热干燥时间 0.5 小时 ； 冷却至 60 ； 3） 铝盖处理工序 ： 将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内， 放入电热干燥箱内， 铝盖灭菌温 度为普通铝盖 1402、 铝塑组合盖 1202， 保温 1 小时后关闭电源 ； 权 利 要 求 书 CN 102895182 B 2 2/3 页 3 4） 头孢西丁钠分装工序 ： 在缓冲室拆开外包装， 先用饮用水擦拭头孢西丁钠原粉桶 / 袋的表面， 然后用消毒剂进行擦拭消毒 ； 在传递窗采用紫外灯照射 30 分钟后进入一万级。

7、无 菌区待用 ； 分装前 30 分钟开启百级层流， 在暂存室用 75% 酒精对原粉桶 / 袋的表面进行擦 拭消毒， 送入分装室 ； 在百级层流下将原粉转入到粉桶中 ； 控制分装室的温度为 224， 相对湿度在 65% 以下， 工艺过道保持 5Pa 以上的相对负压 ； 将工序 1） 中经干燥灭菌后的注 射剂瓶送入分装轨道时， 先向空瓶充入经 0.22m 膜过滤器过滤的氮气， 空瓶分装药品后， 再向药品充入氮气， 然后盖经工序 2） 处理的胶塞 ； 根据计算的标准装量调试好分装机进行 分装， 然后送入轧盖室进行轧盖即得注射用头孢西丁钠， 轧盖所用的铝盖为经工序 2） 处理 的铝盖 ； 洗瓶工序、 。

8、胶塞处理工序、 铝盖处理工序、 头孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净区进 行甲醛熏蒸灭菌， 甲醛用量 10ml/m3房间体积， 熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛 ； 熏蒸灭菌时无菌室温度应达到 28 30， 相对湿度为 70%80%。 2. 根据权利要求 1 所述的注射用头孢西丁钠的制备方法， 其特征在于， 所述工序 1） 中 超声清洗的频率为 40kHz。 3. 根据权利要求 1 所述的注射用头孢西丁钠的制备方法， 其特征在于， 所述 pH 值为 6.8-7.0。 4. 根据权利要求 1 所述的注射用头孢西丁钠的制备方法， 其特征在于， 所述杂质采用 高效液相色谱法测定， 测定方法为 ： 。

9、色谱条件与系统适应性试验 ： 用苯基硅烷键合硅胶为填充剂， 流动相 A 为水， 用甲酸调 pH 至 2.7 ； 流动相 B 为乙腈 ； 按下表进行线性梯度洗脱 ： 流速为每分钟 1.0ml ； 检测波长为 235nm， 取头孢西丁对照品适量， 用磷酸盐缓冲液溶 解并稀释制成每 1ml 中含头孢西丁 0.25mg 的溶液， 于 70放置 1 小时， 冷却至室温， 取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 头孢西丁的保留时间约为 35 分钟， 头孢西丁峰与其相 对保留时间约为 0.8 处的杂质峰的分离度应大于 5.0 ； 测定方法 ： 取制备的注射用头孢西丁钠 50mg， 精密称定， 置于 10。

10、ml 量瓶中， 加磷酸盐缓 冲液溶解并稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 作为供试品溶液， 量取供试品溶液 1.0ml， 置 100ml 量 权 利 要 求 书 CN 102895182 B 3 3/3 页 4 瓶中， 用上述磷酸盐缓冲液稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液 ； 取对照溶液 20l 注入液相 色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20%， 再精密量取供试品溶 液和对照品溶液各 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录测定结果。 5. 根据权利要求 4 所述的注射用头孢西丁钠的制备方法， 其特征在于， 所述磷酸盐缓 冲液的制备方法为 ： 称取磷酸氢二钾 34.836g。

11、， 加水 1000ml 溶解， 用磷酸调节 pH 值至 6.8， 取 20ml， 加水稀释至 1000ml。 权 利 要 求 书 CN 102895182 B 4 1/16 页 5 注射用头孢西丁钠的制备方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 具体地， 涉及一种注射用头孢西丁钠的制备方法。 背景技术 0002 注射用头孢西丁钠主要成分为头孢西丁钠， 化学名称为 ：（6R、 7 S） -3-(1- 氨甲 酰氧 ) 甲基 -7- 甲氧基 -8- 氧代 -7-2-（2- 噻吩基） 乙酰氨基 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐。 头孢西丁钠在临床主上要用于敏感菌。

12、所致的下列感染 ： 上 下呼吸道感染、 泌尿道感染包括无并发症的淋病、 腹膜炎以及其它腹腔内、 盆腔内感染、 败 血症 （包括伤寒） 、 妇科感染、 骨、 关节软组织感染、 心内膜炎等。由于本品对厌氧菌有效及对 - 内酰胺酶稳定， 故特别适用需氧及厌氧混合感染， 以及对于由产 - 内酰胺酶而对本品 敏感细菌引起的感染。 0003 CN200910005009.0 公开了一种注射用头孢西丁钠粉针制剂及其制备方法， 具体 步骤为 ： 玻璃瓶经外包装拆除， 清洗机清洗， 洁净压缩空气吹干， 最后经 350干热灭菌 5 分钟， 冷却， 备用。丁基橡胶塞经外包装拆除， 洗胶塞机清洗， 于 120干热灭菌。

13、 120 分钟， 冷却， 备用。铝塑盖经外包装拆除， 于 110烘箱中烘 120 分钟， 冷却， 备用。无菌原料头 孢西丁钠经外包装拆除、 表面消毒， 传入 10000 级洁净区、 局部 100 级洁净区， 以管制抗生 素玻璃瓶进行无菌分装， 压塞。将分装并压塞万豪的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进 行灯检、 贴签与包装即得。注射用头孢西丁钠的用法为肌注或静滴， 采用肌注或静滴方式 给药， 根据用药安全性的要求， 对于药品本身的质量要求较高， 如酸度、 溶液的澄清度与颜 色、 胶塞相容性加速试验、 有关物质、 细菌内毒素、 无菌、 可见异物、 不溶性微粒、 含量等。而 CN2009100050。

14、09.0 记载的方法是常规制备的注射用粉针制剂的方法， 采用这种方法， 对于 产品的酸度、 溶液的澄清度与颜色、 胶塞相容性加速试验、 有关物质、 细菌内毒素、 无菌、 可 见异物、 不溶性微粒、 含量等各种参数指标， 不能同时起到较好的控制。而要起到对上述各 种参数指标起到较好的控制， 整个制备的工艺过程设计和各个工艺过程中的参数控制要求 是难点， 根据现有技术的记载的制备方法， 无法控制上述参数指标在较好的范围内。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题是提供一种注射用头孢西丁钠的制备方法， 该方法能 够较好的控制所制备的注射用头孢西丁钠的酸度、 溶液的澄清度与颜色、 胶塞相容性加速。

15、 试验、 有关物质、 细菌内毒素、 无菌、 可见异物、 不溶性微粒、 含量等各种参数指标在较好的 范围内。 0005 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是 ： 注射用头孢西丁钠的制备方法， 包括下述步骤 ： 0006 1） 洗瓶工序 ： 将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道， 首先使注射剂瓶进入超声波 清洗区并使瓶口朝下， 利用超声波初洗， 初洗完成后采用水压为 0.2Mpa 的纯化水冲洗， 然 后采用水压为 0.25Mpa 的经 022m 过滤器过滤的注射用水冲洗， 最后采用 0.3Mpa 的经 说 明 书 CN 102895182 B 5 2/16 页 6 022m 过滤器过滤净化的压缩空。

16、气吹干， 吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上， 出瓶 ； 在百级 层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌 ； 0007 2） 胶塞处理工序 ： 将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、 灭菌、 干 燥、 冷却后备用 ； 0008 3） 铝盖处理工序 ： 将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内， 放入电热干燥箱内， 铝盖灭 菌温度为普通铝盖 1402、 铝塑组合盖 1202， 保温 1 小时后关闭电源 ； 0009 4） 头孢西丁钠分装工序 ： 在缓冲室拆开外包装， 先用饮用水擦拭头孢西丁钠原 粉桶 / 袋的表面， 然后用消毒剂进行擦拭消毒 ； 在传递窗采用紫外灯照射 30 分钟后进入 一万级无菌区。

17、待用 ； 分装前 30 分钟开启百级层流， 在暂存室用 75% 酒精对原粉桶 / 袋的表 面进行擦拭消毒， 送入分装室 ； 在百级层流下将原粉转入到粉桶中 ； 控制分装室的温度为 224， 相对湿度在 65% 以下， 工艺过道保持 5Pa 以上的相对负压 ； 将工序 1） 中经干燥灭 菌后的注射剂瓶送入分装轨道时， 先向空瓶充入经 0.22m 膜过滤器过滤的氮气， 空瓶分 装药品后， 再向药品充入氮气， 然后盖经工序 2） 处理的胶塞 ； 根据计算的标准装量调试好 分装机进行分装， 然后送入轧盖室进行轧盖即得注射用头孢西丁钠， 轧盖所用的铝盖为经 工序 2） 处理的铝盖。 0010 所述工序 。

18、1） 中超声清洗的频率为 40kHz。 0011 所述工序 2） 中全自动胶塞清洗机中用到的水压、 空气压力的具体工艺条件为 ： 注 射用水压力 0.25 Mpa， 压缩空气压力 0.4Mpa， 真空度 -0.06Mpa ； 所述注射用水、 压缩 空气经 022m 过滤器过滤 ； 操作程序设定为 ： 漂洗时间 8 10 分钟， 灭菌 F。值 15， 真空 干燥时间 0.5 小时 ； 热干燥时间 0.5 小时 ； 冷却至 60。 0012 洗瓶工序、 胶塞处理工序、 铝盖处理工序、 头孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净 区进行甲醛熏蒸灭菌， 甲醛用量 10ml/m3房间体积， 熏蒸灭菌后用甲醛相同。

19、量的氨水中和甲 醛 ； 熏蒸灭菌时无菌室温度应达到 28 30， 相对湿度为 70%80%。 0013 加水制成每 1ml 中含 0.1g 注射用头孢西丁钠的溶液， 溶液的 pH 值为 6.5-7.0。 0014 所述 pH 值为 6.8-7.0。 0015 按上述方法制备的注射用头孢西丁钠的总杂质含量为 0.5-1.3%， 总杂质包括杂质 A、 杂质 B、 杂质 C、 杂质 D， 其结构式为 ： 0016 说 明 书 CN 102895182 B 6 3/16 页 7 0017 其中， 杂质 A 含量为 0.16-0.38%、 杂质 B 含量为 0.15-0.30%、 杂质 C 含量为 0.。

20、16-0.42%、 杂质 D 含量为 0.14-0.30%， 杂质 C 的 R=H， 杂质 D 的 R=OCH3。 0018 所述杂质采用高效液相色谱法测定， 测定方法为 ： 0019 色谱条件与系统适应性试验 ： 用苯基硅烷键合硅胶为填充剂， 流动相 A 为水， 用甲 酸调 pH 至 2.7 ； 流动相 B 为乙腈 ； 按下表进行线性梯度洗脱 ： 0020 说 明 书 CN 102895182 B 7 4/16 页 8 0021 流速为每分钟 1.0ml ； 检测波长为 235nm， 取头孢西丁对照品适量， 用磷酸盐缓冲 液溶解并稀释制成每1ml中含头孢西丁0.25mg的溶液， 于70放置1。

21、小时， 冷却至室温， 取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 头孢西丁的保留时间约为 35 分钟， 头孢西丁峰与其相 对保留时间约为 0.8 处的杂质峰的分离度应大于 5.0 ； 0022 测定方法 ： 取制备的注射用头孢西丁钠 50mg， 精密称定， 置于 10ml 量瓶中， 加磷 酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 作为供试品溶液， 量取供试品溶液 1.0ml， 置 100ml 量瓶中， 用上述磷酸盐缓冲液稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液 ； 取对照溶液 20l 注 入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20%， 再精密量取供 试品溶液和对照品。

22、溶液各 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录测定结果。 0023 所述磷酸盐缓冲液的制备方法为 ： 称取磷酸氢二钾 34.836g， 加水 1000ml 溶解， 用 磷酸调节 pH 值至 6.8， 取 20ml， 加水稀释至 1000ml。 0024 按上述方法制备的注射用头孢西丁钠每 1mg 中含细菌内毒素的量为 0.010-0.055 0025 相对于现有技术， 本发明的有益效果是 ： 本发明的制备方法通过工艺的合理设计， 以及工艺中若干参数的控制， 包括超声清洗频率、 洗瓶工序中纯化水的水压、 注射用水的水 压、 过滤器的规格、 压缩空气的压力的参数控制， 以及采用百级层流保护的工艺 ；。

23、 胶塞处理 工序中注射用水压力、 压缩空气压力、 真空度、 漂洗时间、 灭菌 F。值、 真空干燥时间、 热干燥 时间、 冷却温度的参数控制 ； 头孢西丁钠分装工序中分装前处理工艺、 工艺过道保持 5Pa 以 上的相对负压设计、 分装时的氮气保护工艺和分装室的温度、 相对湿度等参数选择 ； 并且， 在洗瓶工序、 胶塞处理工序、 铝盖处理工序、 头孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净区进行 甲醛熏蒸灭菌， 甲醛用量 10ml/m3房间体积， 熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛 ； 熏 蒸灭菌时无菌室温度应达到 28 30， 相对湿度为 70%80%， 这些总体的工艺设计和参数 选择， 可以控制制备的。

24、注射用头孢西丁钠的 pH 值范围在 6.7-7.0 之间， 澄清度、 可见异物、 无菌测定均符合要求， 杂质含量、 内毒素含量和不溶性微粒的数量显著低于现有标准制定 的要求， 进一步提高了产品的质量、 增强了注射用头孢西丁钠的注射安全性。 说 明 书 CN 102895182 B 8 5/16 页 9 具体实施方式 0026 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述， 但本发明的实施方式不仅 限于下述实施例。 0027 实施实例 1 0028 本实施例注射用头孢西丁钠的制备方法具体步骤如下 ： 0029 1） 洗瓶工序 0030 将质量合格的钠钙玻璃模制注射剂瓶送入洗瓶轨道， 首先使注射。

25、剂瓶进入超声波 清洗区并将其瓶口翻转朝下， 利用超声波初洗 （本实施例选用的频率为 40kHz， 实验发现， 超 声工作频率在人的听觉范围内就会产生噪音， 当频率低于 20kHz， 不仅工作噪音大， 而且可 能超出其他条列所规定的安全噪音的限度。现有的很多清洗选用 20-30kHZ 的频率， 但是用 于注射剂瓶的清洗过程中， 实验发现 20-30kHZ 的频率清洗效果较差， 而且还可能造成注射 剂瓶表面的损伤， 实验发现， 采用 40kHz 的频率不仅清洗效果好， 而且不会造成注射剂瓶表 面的损伤） ， 初洗完成后采用水压为 0.2Mpa 的纯化水冲洗， 然后采用水压为 0.25Mpa 的经 。

26、0 22m 过滤器过滤的注射用水冲洗， 最后采用 0.3Mpa 的经 022m 过滤器过滤净化的压 缩空气吹干， 吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上， 出瓶 ； 在百级层流保护下送入红外线灭菌干 燥机进行干燥灭菌。 0031 注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中经过预热、 干燥灭菌、 冷却后送入凉瓶室。本实 施例的红外线灭菌干燥机选用 GMS1200 隧道式红外线灭菌干燥机， 温度设定要求 ： 加热 1 300370、 加热2 350380、 加热3 280330； 风压控制 ： 预热区的风压差为 5 15Pa、 冷却区的风压差为 10 20Pa， 冷却区压差大于预热区压差 2 10Pa。钠钙玻璃模制注射 。

27、剂瓶在干燥灭菌段的温度350以上时间不得少于5分钟， 经试验确定， 最好为5-10min， 这 样可以取得最好的灭菌效果， 也不会由于保持高温时间过长引起的注射剂瓶内部应力导致 的注射剂瓶损坏等问题。 0032 2） 胶塞处理工序 0033 将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、 灭菌、 干燥、 冷却后备用。全 自动胶塞清洗机中用到的水压、 空气压力的具体工艺条件为 ： 注射用水压力0.25 Mpa， 压 缩空气压力0.4Mpa， 真空度-0.06Mpa。 注射用水、 压缩空气应经0 22m过滤器过滤。 操作程序设定为 ： 漂洗时间 ： 8 10 分钟， 灭菌 F。值 15， 真空干燥。

28、时间 ： 0.5 小时 ； 热干燥 时间 ： 0.5 小时。冷却至 60。 0034 3） 铝盖处理工序 0035 将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内， 放入电热干燥箱内， 铝盖灭菌温度为普通铝 盖 1402、 铝塑组合盖 1202， 保温 1 小时后关闭电源。 0036 4） 头孢西丁钠分装工序 0037 在缓冲室拆开外包装， 先用饮用水擦拭头孢西丁钠原粉桶 （袋） 的表面， 然后用消 毒剂进行擦拭消毒 ； 在传递窗用紫外灯进行照射 30 分钟以后方可进入一万级无菌区待用。 0038 分装前 30 分钟开启百级层流， 在暂存室用 75% 酒精对原粉桶 （袋） 的表面进行擦拭 消毒， 送入分装室 。

29、； 在百级层流下将原粉转入到粉桶中。控制分装室的温度为 224， 相 对湿度在 65% 以下， 工艺过道保持 5Pa 以上的相对负压。 0039 将工序 1） 中经干燥灭菌后的注射剂瓶送入分装轨道时， 先向空瓶充入经 0.22m 说 明 书 CN 102895182 B 9 6/16 页 10 膜过滤器过滤的氮气， 空瓶分装药品后， 再向药品充入氮气， 然后盖经工序 2） 处理的胶塞。 0040 根据计算的标准装量调试好分装机进行分装， 然后送入轧盖室进行轧盖。轧盖所 用的铝盖为经工序 2） 处理的铝盖。 0041 百级层流是采用空气洁净技术对微生物污染采取程度不同的控制， 以达到控制空 间环。

30、境中空气洁净度 ； 并提供适宜的温、 湿度， 创造一洁净、 细菌数低的工作环境， 使分装时 药品受到尽可能少的二次污染。百级层流的洁净度参数为 ： 0.5m 和 5m 的尘粒个 数上限分别为 3500 和 0， 沉降菌 0.5 个 / 皿 ； 界面风速 0.25m/s（垂直单向流） 或者 0.35m/ s（水平单向流） ， 净化压缩空气经 022m 过滤器过滤， 空气压力 0.2 0.4MPa。在百级 保护区内不得裸手操作 ； 在操作过程中不得用手直接接触瓶口 ； 只能用灭菌后的不锈钢镊 子进行盖、 取胶塞。 0042 5） 轧盖工序 0043 检查轧盖工序后得到的产品铝盖边是否将注射剂瓶包好。

31、 ； 包边应平整、 光滑， 没有 荷叶边和直边， 包边在 1mm 以上。 0044 6） 灯检工序 0045 轧盖后产品进入灯检室， 逐瓶进行灯检， 将有异物、 多药、 少药、 松盖、 空瓶、 破瓶、 无塞等不合格半成品捡出。 灯检合格的半成品由传送带送入包装室包装即得注射用头孢西 丁钠。 0046 当沉降菌检测不合格时， 对上述各工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌， 甲醛用量10ml/m3房间体积， 熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛 ； 熏蒸灭菌时无菌室 温度应达到 28 30， 相对湿度为 70%80%， 确保甲醛蒸发完全。 0047 在上述工序中， 需要进行压差的控制 ： 洁净室。

32、 （区） 与室外大气的压差大于 10 帕， 空气洁净级别不同的洁净室 （区） 之间的压差大于 5 帕， 无菌分装与同级别相邻房间呈相对 负压。空气洁净级别要求高的洁净室 （区） 对相邻的空气洁净级别低洁净室 （区） 要求呈相 对正压。 0048 采用上述方法制备编号 1-9 的 9 批次的注射用头孢西丁钠， 测定其主要参数包括 酸度、 溶液的澄清度与颜色、 胶塞相容性加速试验、 有关物质、 细菌内毒素、 无菌、 可见异物、 不溶性微粒、 含量等， 测定方法及测定结果如下 （下述测定方法中所述的本品指本实施例的 方法制备编号 1-9 的 9 批次的注射用头孢西丁钠） ： 0049 酸度 ： 取本。

33、品， 加水制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液， 按照中国药典 2005 年版二部 附录 H 的方法测定 pH 值， 结果如表 1 所示 ： 0050 表 1 0051 0052 人体血液的 pH 值为 7.34 - 7.45， 注射用头孢西丁钠通常有三种给药方式， 放别 为肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注。研究发现， pH 值的改变是诱发静脉炎的重要因素， pH 值 4.5左右， 100%诱发严重的外周静脉血管炎 ； pH值5.9， 50%发生轻到中度的静脉炎 ； pH值达 说 明 书 CN 102895182 B 10 7/16 页 11 到6.5， 基本没有静脉炎发生。 因此， 为了。

34、减小注射用药在给药过程中给人体带来的影响， 静 脉注射液的 pH 值应尽可能与血液相等。注射用头孢西丁钠经常采用静脉注射给药， 因此， 其 pH 的控制成为最重要的控制指标之一。 0053 对于一般的钠盐， 其 pH 值都呈弱碱性， 但是现有的注射用头孢西丁钠， 其 pH 值一 般在 6.0 以下， 原因可能与生产过程中工艺设计和工艺参数指标控制不理想导致的头孢西 丁钠分解有关， 头孢西丁钠分解一是导致有关物质 （杂质） 的增加， 另外就是影响其 pH 值。 本发明的制备方法通过工艺的合理设计， 以及工艺中若干参数的控制， 包括超声清洗频率、 洗瓶工序中纯化水的水压、 注射用水的水压、 过滤器。

35、的规格、 压缩空气的压力的参数控制， 以及采用百级层流保护的工艺 ； 胶塞处理工序中注射用水压力、 压缩空气压力、 真空度、 漂 洗时间、 灭菌 F。值、 真空干燥时间、 热干燥时间、 冷却温度的参数控制 ； 头孢西丁钠分装工 序中分装前处理工艺、 工艺过道保持 5Pa 以上的相对负压设计、 分装时的氮气保护工艺和 分装室的温度、 相对湿度等参数选择 ； 并且， 在洗瓶工序、 胶塞处理工序、 铝盖处理工序、 头 孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌， 甲醛用量 10ml/m3房间体积， 熏 蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛 ； 熏蒸灭菌时无菌室温度应达到 28 30， 相对 湿。

36、度为 70%80%， 这些总体的工艺设计和参数选择， 一是为了防止制备注射用头孢西丁钠时 引入其他的杂质和细菌， 二是为了防止头孢西丁钠分解和发生其他的化学反应。通过本发 明的工艺设计和参数选择， 其 pH 值范围在 6.7 以上， 其 pH 值较为接近人体血液的 pH 值， 可 以避免静脉炎发生， 进入血液后也不会对人体造成较大的不适。 0054 实验发现， 酸度除了在给药过程中给人体带来的影响， 还对药品本身的稳定性和 安全性有很大的影响， 以不同范围 pH 值的头孢西丁钠进行对比实验， 除 pH 值之外， 对比实 验所用注射用头孢西丁钠的其他条件相同， 按照中国药典2010年版二部附录C。

37、药物制 剂稳定性试验指导原则的相关要求， 对比考察了头孢西丁钠粉末在 25放置 24 个月、 40 放置 6 个月的稳定性和头孢西丁钠注射液的稳定性。 0055 表 2 头孢西丁钠粉末 25稳定性实验 0056 说 明 书 CN 102895182 B 11 8/16 页 12 0057 表 3 头孢西丁钠粉末 25稳定性实验 0058 说 明 书 CN 102895182 B 12 9/16 页 13 0059 表 4 头孢西丁钠粉末 40稳定性实验 0060 说 明 书 CN 102895182 B 13 10/16 页 14 0061 表 5 头孢西丁钠粉末 40稳定性实验 0062 说。

38、 明 书 CN 102895182 B 14 11/16 页 15 0063 表 2、 表 4 中的含量是以加入头孢西丁钠粉末的量作为基数进行计算的， 如加入量 为 1.0g， 3 个月后测得头孢西丁钠的量为 0.953g， 则 3 月后头孢西丁钠含量为 95.3% ； 表 3、 表 5 中， 可见异物按照可见异物检查法 （中国药典 2010 年版二部附录 H） 检查， Y 表示符 合规定， N表示不符合规定。 表1至表4的结果表明 ： pH值在4.04.2时， 可见异物从24 个月开始就不符合规定 ； pH 值在 4.5 6.5 时， 18 个月头孢西丁钠含量在 96.3% 97.1% 之间。

39、， 24 个月头孢西丁钠含量在 94.3% 96.5% 之间 ； pH 值在 6.5 7.0 时， 18 个月头孢 西丁钠含量在 97.8% 99.1% 之间， 24 个月头孢西丁钠含量在 97.3% 98.8% 之间 ； pH 值 在大于 7.0 时， 头孢西丁钠含量 18 个月、 24 个月头孢西丁钠含量相对于 pH 值在 6.5 7.0 时减小， 并且可见异物检测出现不合格。当比 pH 小余 4.5 时， 或者 pH 值在大于 7.0 时， 在 18 个月和 24 个月时头孢西丁钠含量差异比较大， 并且含量不超过 96.5%， 其稳定性不是特 别理想， 比 pH 值在 6.0 7.0 时。

40、， 特别是 pH 值在 6.8 7.0 时， 在 18 个月和 24 个月时头 孢西丁钠含量差异较小， 并且含量可高达 98.8， 其稳定性相对于比旋度和 pH 值在此范围外 的有显著提高。 0064 溶液的澄清度与颜色 ： 取本品， 按加水制成每1ml中约含0.1g的溶液进行观察， 测 定结果如表 6 所示 ： 说 明 书 CN 102895182 B 15 12/16 页 16 0065 表 6 0066 0067 测定结果表明， 所有产品的溶液均澄清无色， 具有较好的澄清度， 满足注射制剂关 于澄清度的要求。 0068 【胶塞相容性加速试验】 溶液的澄清度 ： 取本品， 置于 60恒温箱。

41、内， 倒置放置 10 天， 取出后加水制成每 1ml 中约含 100mg 的溶液行观察， 测定结果如表 7 所示 ： 0069 表 7 0070 0071 测定结果表明， 本品在 60恒温箱内放置 10 天后， 该产品的溶液均澄清无色， 进 一步的实验， 在 60恒温箱内放置 3 个月后， 该产品的溶液均澄清无色。产品的稳定性好， 能够稳定的保持溶液的澄清度符合药品质量标准的规定， 解决了一般的注射药物在贮存时 间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、 白块、 溶液浑浊的问题出现， 可以保证产品 的可见异物检查符合药品质量标准的规定， 便于临床用药和推广。 0072 有关物质 ： 照高效液相。

42、色谱法测定。 0073 色谱条件与系统适应性试验 用苯基硅烷键合硅胶为填充剂， 流动相 A 为水 ( 用 甲酸调 pH 至 2.7) ； 流动相 B 为乙腈 ； 按表 8 进行线性梯度洗脱 ： 0074 表 8 0075 说 明 书 CN 102895182 B 16 13/16 页 17 0076 流速为每分钟 1.0ml ； 检测波长为 235nm。取头孢西丁对照品适量， 用磷酸盐缓冲 液 （称取磷酸氢二钾34.836g， 加水1000ml溶解， 用磷酸调节pH值至6.8， 取20ml， 加水稀释 至 1000ml） 溶解并稀释制成每 1ml 中约含头孢西丁 0.25mg 的溶液， 于 7。

43、0放置 1 小时， 冷 却至室温， 取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 头孢西丁的保留时间约为 35 分钟， 头孢 西丁峰与其相对保留时间约为 0.8 处的杂质峰的分离度应大于 5.0。 0077 测定法 取本品约 50mg， 精密称定， 置 10ml 量瓶中， 加磷酸盐缓冲液溶解并稀释 至刻度， 摇匀， 滤过， 作为供试品溶液， 量取供试品溶液 1.0ml， 置 100ml 量瓶中， 用上述磷酸 盐缓冲液稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液。取对照溶液 20l 注入液相色谱仪， 调节检测 灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20%， 再精密量取供试品溶液和对照品溶液各 20l，。

44、 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图， 测定结果如表 9 所示 （其中数值为百分比数值， 如编号 1 的杂质 A 含量为 0.36%） ： 0078 表 9 0079 说 明 书 CN 102895182 B 17 14/16 页 18 0080 杂质 A 的保留时间约为 0.82min， 杂质 B 的保留时间约为 1.16min， 杂质 C 的保留 时间约为 1.27min， 杂质 D 的保留时间约为 1.31min。各杂质的结构式如下述结构式所示， 其中， C 杂质的 R=H， D 杂质的 R=OCH3。 0081 0082 根据杂质测定结果显示， 采用本实施例的制备方法， 可以尽可能的减少。

45、工艺过程 中和环境中带入杂质， 并且可以尽可能的减少头孢西丁钠由于环境控制不断导致分解产生 的杂质， 使得制备的头孢西丁钠中单个杂质和总杂质的含量都符合要求。相对于现有药物 标准单个杂质不超过0.5%、 总杂质不超过2.0%， 本实施例制备的头孢西丁钠， 其中杂质A的 含量不超过 0.36%、 杂质 B 的含量不超过 0.28%、 杂质 C 的含量不超过 0.41、 杂质 D 的含量 不超过 0.30%、 总杂质含量不超过 1.25%， 相对于现有技术中杂质含量的控制有了显著的提 高， 进一步减少了注射制剂中杂质的含量。 0083 细菌内毒素 ： 取本品， 按照中国药典 2005 年版二部附录。

46、 E 的方法测定， 测定结 果如表 10 所示 （测定结果为每 1mg 头孢西丁中含细菌内毒素的量， 单位 ： EU） 0084 表 10 0085 说 明 书 CN 102895182 B 18 15/16 页 19 0086 内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分， 叫做脂多糖， 脂多糖对宿主是有 毒性的。内毒素脂多糖分子由菌体特异性多糖、 非特异性核心多糖和脂质 A 三部分构成。 脂质 A 是内毒素的主要毒性组分。不同革兰氏阴性细菌的脂质 A 结构基本相似。因此， 凡 是由革兰氏阴性菌引起的感染， 虽菌种不一， 其内毒素导致的毒性效应大致类同。 这些毒性 反应主要有 ： 1、 发热反应。

47、 ： 人体对细菌内毒素极为敏感， 极微量 （1-5 纳克 / 公斤体重） 内毒 素就能引起体温上升， 发热反应持续约 4 小时后逐渐消退。自然感染时， 因革兰氏阴性菌不 断生长繁殖， 同时伴有陆续死亡、 释出内毒素， 故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为 止。 内毒素引起发热反应的原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞、 中性粒细胞等， 使之产生 白细胞介素1、 6和肿瘤坏死因子等细胞因子， 这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调 节中枢， 促使体温升高发热。 2、 白细胞反应 ： 细菌内毒素进入宿主体内以后， 血流中占白细 胞总数 60-70% 的中性粒细胞数量迅速减少， 这是因为细胞发生移动并粘。

48、附到组织毛细血 管上了。不过 1-2 小时后， 由内毒素诱生的中性细胞释放因子刺激骨髓释放其中的中性粒 细胞进入血流， 使其数量显著增加， 有部分不成熟的中性粒细胞也被释放出来。 革兰氏阴性 菌的伤寒沙门菌是例外， 其内毒素使白细胞总数始终是减少状态， 目前还不清楚是什么原 因。由于绝大多数被革兰氏阴性菌感染的患者血流中白细胞总数都会增加， 所以现在医生 在诊断前， 为了初步区别是细菌性感染还是病毒性感染， 常常要化验病人的血液， 对白细胞 进行总数测定和分类计数。被病毒感染的病人， 其白细胞总数和中性粒细胞百分比基本在 正常值范围内。 3、 内毒素休克 ： 当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡， 释放出来的 大量内毒素进入血液时， 可发生内毒素血症。 大量内毒素作用于机体的巨噬细胞、 中性粒细 胞、 内皮细胞、 血小板， 以及补体系统和凝血系统等， 便会产生白细胞介素 1、 6、 8 和肿瘤坏 死因子 、 组胺、 5 羟色胺、 前列腺素、 激肽等生物活性物质。这些物质作用于小血管造成功 能紊乱而导致微循环障碍， 临床表现为微循环衰竭、 低血压、 缺氧、 酸中毒等， 于是导致病人 休克， 这种病理反应叫做内毒素休克。 因此， 对于注射制剂中内毒素的含量控制， 是一个非 常重要的指标， 本实施例制备的头孢。