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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410799822.0 (22)申请日 2014.12.22 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104523683 A (43)申请公布日 2015.04.22 (73)专利权人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266000 山东省青岛市经济技术开发 区团结路3601号 (72)发明人 王明刚 任莉 陈阳生 刘晓霞 赵爽 (51)Int.Cl. A61K 31/4168(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 9/16(2006.01。
2、) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) 审查员 包宁疆 (54)发明名称 一种盐酸可乐定干混悬剂及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种盐酸可乐定干混悬剂及 其制备方法， 所述盐酸可乐定干混悬剂包括： 盐 酸可乐定4090份， 填充剂5002000份， 矫味剂 50180份， 助悬剂40100份， 絮凝剂1040份。 本发明盐酸可乐定干混悬剂分布均匀、 稳定性 好、 在胃肠的分布面积大、 吸收快、 生物利用度 高、 药物起效快、 药效优于盐酸可乐定预混剂。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104523683 B 2017.05.17 CN 10。
3、4523683 B 1. 一种干混悬剂， 包括： 盐酸可乐定、 填充剂、 矫味剂、 助悬剂和絮凝剂； 其中各成分的 质量份数为： 盐酸可乐定 5080份 填充剂 7001800份 矫味剂 50160份 助悬剂 50100份 絮凝剂 1040份 其中助悬剂为甲基纤维素和葡聚糖的组合物， 二者质量比为2:1。 2. 如权利要求1所述的干混悬剂， 其中各成分的质量份数为： 盐酸可乐定 50份 填充剂 700份 矫味剂 50份 助悬剂 50份 絮凝剂 10份。 3.如权利要求2所述的干混悬剂， 其中填充剂选自甘露醇、 微晶纤维素和乳糖； 矫味剂 选自阿斯巴甜和甜菊糖； 絮凝剂选自无水磷酸氢二钠。 权 。
4、利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104523683 B 2 一种盐酸可乐定干混悬剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种干混悬剂， 尤其涉及一种盐酸可乐定干混悬剂及其制备方法。 背景技术 0002 干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物， 临用时加水振摇即可 分散成混悬液供口服的液体制剂。 干混悬剂属于混悬剂， 加水分散后， 应符合混悬剂的质量 要求， 混悬液中的微粒应均匀分散， 不应迅速下称， 沉降后不应结成饼块， 经振摇后应迅速 再分散。 理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性外， 还应 （1） 沉降缓慢， 沉降后轻轻振 摇能再分散；（2） 混悬微粒的大小在长期。
5、贮存中应保持不变 （3） 容易倾倒。 上述为混悬剂的 物理稳定性。 干混悬剂既有固体制剂 （颗粒） 的特点， 如方便携带、 运输方便、 稳定性好等， 又 有液体制剂的优势， 如方便服用， 适合于吞咽有困难的患者， 如儿童、 老人。 0003 盐酸可乐定缓释片由美国Addrenex Pharmaceuticals公司研制， 2009年9月29日获 得美国FDA批准用于治疗高血压， 规格： 0.1mg、 0.2mg。 2009年9月30日， Shionogi Pharma公司 向FDA提交了追加盐酸可乐定缓释片适应症的新药补充申请， 并于2010年9月28日获得美国 FDA批准用于治疗617岁儿童。
6、和青少年的ADHD， 可作为单药治疗也可作为中枢兴奋药的辅助 用药， 规格： 0.1mg、 0.2mg， 成为全球范围内首个获得批准的用于治疗ADHD的可乐定制剂， 是美 国继盐酸胍法辛缓释片后获得批准的第二个用于治疗ADHD的 2-肾上腺素受体激动剂。 其中 0.1mg规格的盐酸可乐定缓释片于2011年1月在美国上市销售， 而0.2mg规格至今未上市销售。 0004 我国目前已有多家公司生产盐酸可乐定原料和用于治疗高血压等适应症的制剂， 包括口服片剂、 干混悬剂、 滴丸、 注射液、 滴眼液， 此外还有可乐定透皮贴剂， 而被批准用于 治疗ADHD的可乐定制剂仍属国内空白。 发明内容 0005 。
7、本发明为了解决现有盐酸可乐定水溶性差、 生物利用度低的缺点， 发明了盐酸可 乐定干混悬剂。 0006 本发明盐酸可乐定干混悬剂的成分及质量份数如下： 0007 盐酸可乐定 40-100份 0008 填充剂 600-2200份 0009 矫味剂 50-200份 0010 助悬剂 40-100份 0011 絮凝剂 10-40份 0012 优选的， 各成分的质量份数如下： 0013 盐酸可乐定 50份 0014 填充剂 700份 0015 矫味剂 50份 0016 助悬剂 50份 说 明 书 1/4 页 3 CN 104523683 B 3 0017 絮凝剂 10份 0018 所述填充剂选自甘露醇、。
8、 微晶纤维素或乳糖； 所述矫味剂选自阿斯巴甜和甜菊糖； 所述助悬剂选自甲基纤维素、 羧丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 海藻酸钠、 琼脂、 淀粉浆、 聚维酮或葡聚糖中的任意一种或多种； 絮凝剂选自无水磷酸氢二钠。 0019 申请人意外地发现选用甲基纤维素和葡聚糖的组合物为助悬剂， 且二者质量比例 为2:1时， 制备得到的干混悬剂沉降体积比大， 再分散性好。 0020 所述盐酸可乐定干混悬剂的制备方法， 其特征在于包括以下步骤： 0021 (1)称取处方量的盐酸可乐定过80-120 目筛； 0022 (2)分别称取处方量的填充剂、 矫味剂、 助悬剂和絮凝剂， 分别过80-120 目筛后， 等量递。
9、增混合均匀； 0023 (3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混合粉末， 过30-40 目筛； 0024 (4)中间体检测合格后， 分装即可得成品。 0025 与现有技术相比， 本发明具有如下特点： 0026 (1)本发明盐酸可乐定干混悬剂颗粒分布均匀、 稳定性好、 在胃肠的分布面积大、 吸收快、 生物利用度高、 药物起效快， 药效优于盐酸可乐定预混剂。 0027 (2)与现有技术相比， 本发明涉及的干混悬剂虽为固体制剂， 但临用前加水即可成 为液体制剂， 易混合均匀且省时省力， 解决了盐酸可乐定不能饮水给药的使用限制问题。 0028 (3)本发明涉及的盐酸可乐定干混悬剂制备工艺简单、 。
10、易于保存、 有效期长、 不易 变质且容易掌握剂量， 适合公司大生产。 具体实施方式 0029 实施例1 0030 处方1 0031 盐酸可乐定 50g 0032 甘露醇 700g 0033 阿斯巴甜 50g 0034 甲基纤维素： 葡聚糖 （2:1） 50g 0035 无水磷酸氢二钠 10g 0036 实施例2 0037 处方2 0038 盐酸可乐定 50g 0039 甘露醇 700g 0040 阿斯巴甜 50g 0041 甲基纤维素： 葡聚糖 （1:1） 50g 0042 无水磷酸氢二钠 10g 0043 实施例3 0044 处方3 0045 盐酸可乐定 50g 0046 甘露醇 700g 。
11、说 明 书 2/4 页 4 CN 104523683 B 4 0047 阿斯巴甜 50g 0048 甲基纤维素： 葡聚糖 （3:1） 50g 0049 无水磷酸氢二钠 10g 0050 实施例4 0051 处方4 0052 盐酸可乐定 50g 0053 甘露醇 700g 0054 阿斯巴甜 50g 0055 甲基纤维素： 葡聚糖 （4:1） 50g 0056 无水磷酸氢二钠 10g 0057 实施例5 0058 处方5 0059 盐酸可乐定 50g 0060 甘露醇 700g 0061 阿斯巴甜 50g 0062 甲基纤维素： 葡聚糖 （5:1） 50g 0063 无水磷酸氢二钠 10g 00。
12、64 实施例6 0065 处方6 0066 盐酸可乐定 50g 0067 甘露醇 700g 0068 阿斯巴甜 50g 0069 甲基纤维素： 葡聚糖 （1:2） 50g 0070 无水磷酸氢二钠 10g 0071 上述处方按以下生产工艺制备： (1)精密称取处方量的盐酸可乐定过80目筛； (2) 分别精密称取处方量的甘露醇、 阿斯巴甜、 甲基纤维素、 葡聚糖、 无水磷酸氢二钠， 分别过80 目筛后， 等量递增混合均匀； (3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混合粉末， 过40目筛； (4)中间检测合格后， 分装即可得成品。 0072 试验例1 干混悬剂沉降性能和混悬性能试验 0073 根据 中国药典 2010 年版有关干混悬剂沉降体积比的规定进行试验， 结果见下 表： 说 明 书 3/4 页 5 CN 104523683 B 5 0074 0075 由数据可见， 本发明盐酸可乐定干混悬剂沉降体积比均大于0.9， 符合药典规定。 且选用甲基纤维素： 聚维酮 （质量比为2:1） 的组合物为助悬剂的处方1的再分散性明显好于 其它处方。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104523683 B 6 。