一种用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法.pdf

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法。所述组合物按重量比计算，由40％‑70％法罗培南钠和30％‑60％辅料组成；所述法罗培南钠为细粉，其平均粒度在150μm‑250μm之间；所述辅料包括崩解剂、粘合剂、0％‑5％润滑剂和0％‑5％助流剂；所述辅料包括微晶纤维素类、纤维素、淀粉类、糖类、无机盐类中的一种或多种。与现有技术相比，本发明所述的法罗培南钠组合物可采用直接压片法制备片剂，避免了药物接触湿热的过程，提高了产品稳定性；减少了工艺步骤，节约了工时，降低了生产成本，提高了生产效率。

1.一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，其特征在于，所述组合物按质量比计算，由40%-70%法罗培南钠和30%-60%辅料组成；所述法罗培南钠为细粉，其平均粒度在150μm-250μm之间；所述辅料包括崩解剂和粘合剂、0%-5%润滑剂和0%-5%助流剂；所述辅料还包括数均分子量Mn=2.717×10及重均分子量Mw=1.232×10的籽瓜多糖硫酸酯；所述崩解剂和粘合剂选自微晶纤维素类、纤维素、淀粉类、糖类、无机盐类中的一种或多种；所述微晶纤维素类包括微晶纤维素102、微晶纤维素112、微晶纤维素212中的一种或多种；所述糖类包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和卡波姆中的一种或多种；所述无机盐类包括磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、十八烷基富马酸钠中的一种或多种；所述纤维素为羟丙甲纤维素或/和羟丙纤维素；所述淀粉类为预胶化淀粉；所述助流剂为微粉硅胶。 2.根据权利要求1的法罗培南钠组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：取润滑剂和助流剂另放，备用；将法罗培南钠和剩余辅料混合均匀，得混匀物；将混匀物再与润滑剂和助流剂混合均匀，得混合物；将混合物通过压片机直接压制成片剂的片芯；为防止片芯吸潮，对片芯包薄膜衣。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法。

背景技术

法罗培南钠是一个典型的β-内酰胺抗生素，是属于青霉烯类的衍生物。它是到目前为止世界上第一个口服有效的，对β-内酰胺酶稳定的青酶烯类抗生素。它对抑制广泛的G+和G-菌和厌氧菌有高效，特别是抗厌氧菌最有效的β-内酰胺抗生素，从抗生素发展的趋势来看，法罗培南钠是很有发展前途的。但是，青霉烯类抗生素也有明显的缺点，在湿热条件下稳定性很差。而普通片剂的制备工艺都需要经过制软材、制粒和烘干等过程，在此过程中，粘合剂带入大量的水分，又经过高温烘干加热，大大影响了法罗培南钠的稳定性。直接压片是指药物粉末与适宜的辅料混合后，不经制粒而直接压片的方法。其优点是生产工序少，设备简单，减少了辅料用量，产品崩解或溶出较快。此外，该方法没有经过接触湿热的过程，对某些在湿热条件下稳定性差的药物尤其适宜。然而，法罗培南钠采用直接压片目前却研究的较少。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种简单、稳定的用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述组合物按重量比计算，由40%-70%法罗培南钠和30%-60%辅料组成；所述法罗培南钠为细粉，其平均粒度在150μm-250μm之间；所述辅料包括崩解剂和粘合剂、0%-5%润滑剂和0%-5%助流剂。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述崩解剂和粘合剂选自微晶纤维素类、纤维素、淀粉类、糖类、无机盐类中的一种或多种。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述微晶纤维素类包括微晶纤维素102、微晶纤维素112、微晶纤维素212中的一种或多种。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述糖类包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和卡波姆中的一种或多种。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述无机盐类包括磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙中的一种或多种。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、十八烷基富马酸钠中的一种或多种。

本发明所述的一种用于直接压片的法罗培南钠组合物，所述纤维素为羟丙甲纤维素或/和羟丙纤维素；所述淀粉类包括预胶化淀粉；所述助流剂为微粉硅胶。

本发明所述的法罗培南钠组合物的制备方法，所述制备方法具体步骤为：取润滑剂和助流剂另放，备用；将法罗培南钠细粉和剩余辅料混合均匀，得混匀物；将混匀物再与润滑剂和助流剂混合均匀，得混合物；将混合物通过压片机直接压制成片剂的片芯；为防止片芯吸潮，对片芯包薄膜衣。

与现有技术相比，本发明所述的法罗培南钠组合物可采用直接压片法制备片剂，避免了药物接触湿热的过程，提高了产品稳定性；减少了工艺步骤，节约了工时，降低了生产成本，提高了生产效率。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

100g平均粒度在150μm-160μm的法罗培南钠（以法罗培南计）、50g微晶纤维素112、30g预胶化淀粉、20g羟丙纤维素、1g药用微粉硅胶、1g硬脂酸镁，制成1000片。

制法：按处方量称取法罗培南钠、微晶纤维素112、预胶化淀粉和羟丙纤维素，混合均匀。再加入药用微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。

实施例2

100g法罗培南钠平均粒度在180μm-190μm的（以法罗培南计）、60g无水乳糖、40g预胶化淀粉、30g磷酸氢钙、1g药用微粉硅胶、1g硬脂酸镁、3g滑石粉，制成1000片。

制法：按处方量称取法罗培南钠、无水乳糖和预胶化淀粉，混合均匀。再加入药用微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。

实施例3

100g平均粒度在180μm-190μm的法罗培南钠（以法罗培南计）、60g无水乳糖、40g预胶化淀粉、30g磷酸氢钙、1g药用微粉硅胶、1g数均分子量Mn=2.717×105及重均分子量Mw=1.232×105的籽瓜多糖硫酸酯、1g硬脂酸镁、3g滑石粉，制成1000片。

制法：按处方量称取法罗培南钠、无水乳糖和预胶化淀粉，混合均匀。再加入药用微粉硅胶、籽瓜多糖硫酸酯、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。

实施例4

100g平均粒度在240μm-250μm的法罗培南钠（以法罗培南计）、50g微晶纤维素102、20g预胶化淀粉、15g硫酸钙、15g碳酸钙、2g羟丙甲纤维素、2g羟丙纤维素、1g山梨醇、1g卡波姆、1g药用微粉硅胶、1g滑石粉、1g十八烷基富马酸钠，制成1000片。

制法：按处方量称取法罗培南钠、微晶纤维素102、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、山梨醇、卡波姆，混合均匀。再加入药用微粉硅胶、滑石粉和十八烷基富马酸钠混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。

对照组

100g平均粒度在180μm-190μm的法罗培南钠（以法罗培南计）、50g微晶纤维素、30g预胶化淀粉、10g羧甲基淀粉钠、70ml的5%PVPk3050%乙醇溶液、1g药用微粉硅胶、1g硬脂酸镁，制成1000片。

制法：按处方量称取法罗培南钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和2/3羧甲基淀粉钠，混合均匀。加入5%PVPk3050%乙醇溶液制成软材，18目制粒。颗粒于50℃烘干，加入药用微粉硅胶和硬脂酸镁，16目制粒，混合均匀。压片，包薄膜衣，即得。

质量检测

选择片剂检测项目中比较重要的指标溶出度、含量、异构体和有关物质对本发明进行进一步详细描述。

1.溶出速率比较

测定方法：取本品，按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）检查，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过 精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取法罗培南对照品适量，精密称定，用水溶解并制成每1ml中含16μg的对照品溶液。取上述两种溶液，分别照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在306nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。取以上实施例样品进行溶出度测定，分别在5、10、15、20、30分钟取样分析，比较结果。如表1所示。

表1各种样品溶出度测定结果

5 10 15 20 30 实施例1 38.6% 80.4% 98.6% 99.2% 99.4% 实施例2 42.3% 85.2% 99.3% 99.6% 99.5% 实施例3 43.5% 86.6% 99.5% 99.3% 99.6% 实施例4 34.3% 82.1% 97.5% 99.2% 99.4% 对照组 20.7% 65.1% 88.1% 99.1% 99.4%

结果表明，采用直接压片，药物溶出较湿法制粒压片快，15分钟已基本溶出。

2.含量、异构体和有关物质比较

含量测定方法：采用高效液相色谱法对法罗培南钠的含量进行测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-缓冲液(取三氟醋酸和磷酸各1g，加0.01mol/L四丁基溴化胺溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH至6.0，混匀)(40:60)为流动相；检测波长为305nm。理论板数按法罗培南峰计算应不低于2000。异构体测定方法：采用高效液相色谱法测定，照含量测定项下的方法测定，计算异构体。有关物质测定方法：采用高效液相色谱法测定，照含量测定项下的方法测定，计算有关物质。取以上实施例样品进行含量、异构体和有关物质测定，结果如表2所示。

表2 各种样品含量、异构体和有关物质测定结果

含量（%） 异构体（%） 有关物质（%） 实施例1 99.6 0.11 0.38 实施例2 99.8 0.12 0.42 实施例3 100.2 0.11 0.39 实施例4 99.3 0.15 0.44 对照组 99.2 0.28 0.66

结果表明，采用直接压片，制备过程中稳定性明显优于湿法制粒压片。

3.稳定性试验

稳定性考察方法：加速条件下考察6个月，分别于1、3、6月时取样检测；室温长期24个月，分别于6、12、18、24个月时取样检测。结果如表3、表4、表5所示。

表3 不同考察条件下含量测定结果

（%） 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对照组 加速1个月 99.8 99.4 99.9 99.4 99.0 加速3个月 99.3 99.4 100.1 99.7 98.6 加速6个月 99.2 99.1 99.4 99.5 98.1 长期6个月 99.3 99.4 99.5 99.3 99.1 长期12个月 99.7 99.3 99.6 99.4 98.7 长期18个月 99.2 99.2 99.8 99.2 98.4 长期24个月 98.9 99.0 99.5 99.2 98.2

表4 不同考察条件下异构体测定结果

（%） 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对照组 加速1个月 0.22 0.20 0.19 0.24 0.37 加速3个月 0.30 0.29 0.27 0.32 0.46 加速6个月 0.44 0.42 0.41 0.42 0.71 长期6个月 0.19 0.22 0.20 0.21 0.35 长期12个月 0.27 0.28 0.27 0.26 0.48 长期18个月 0.37 0.35 0.33 0.39 0.66 长期24个月 0.43 0.42 0.39 0.45 0.78

表5不同考察条件下有关物质测定结果

（%） 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对照组 加速1个月 0.54 0.56 0.50 0.57 0.79 加速3个月 0.68 0.71 0.62 0.72 0.94 加速6个月 0.90 0.89 0.85 0.93 1.46 长期6个月 0.52 0.53 0.42 0.50 0.77 长期12个月 0.65 0.68 0.59 0.67 0.89 长期18个月 0.81 0.82 0.71 0.85 1.12 长期24个月 0.90 0.93 0.81 0.95 1.34

结果表明，采用直接压片制备的样品在存储过程中较湿法制粒制备的样品稳定性更好。