一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510274608.8 (22)申请日 2015.05.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104922081 A (43)申请公布日 2015.09.23 (73)专利权人 广州康琪莱生物科技有限公司 地址 510520 广东省广州市天河区高科路 32、 34号B1栋南座4楼东 (72)发明人 王一飞 王治平 董栋 王巧利 (74)专利代理机构 北京精金石专利代理事务所 (普通合伙) 11470 代理人 刘晔 (51)Int.Cl. A61K 9/19(。

2、2006.01) A61K 31/4741(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 张志聪 (54)发明名称 一种盐酸千金藤碱冻干粉、 制备方法及其应 用 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸千金藤碱冻干粉， 包 括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂， 所述赋形剂包括 海藻糖、 乳糖和山梨醇。 本发明所述冻干粉中盐 酸千金藤碱 （素） 的含量达到标量各组分和配比 的选择， 使所述冻干粉的稳定性良好， 生物利用 度高， 减少患者用药次数和用药量临床效果好， 有效期与现有技术相比得到延长。 本发明所得的 产物的水含量均低于3%。 另外， 本发明优。

3、选的技 术方案所制备的冻干粉， 不会产生大量的细粉， 不会和容器壁之间发生粘连。 无论使用注射用 水、 氯化钠注射液还是葡萄糖注射液， 均可快速 溶解本发明的盐酸千金藤碱冻干粉， 溶解速度 快、 不溶性微粒少。 权利要求书1页 说明书7页 CN 104922081 B 2017.11.21 CN 104922081 B 1.一种盐酸千金藤碱冻干粉， 包括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂， 其特征在于： 所述赋形 剂包括海藻糖、 乳糖和山梨醇， 各原料的重量份如下盐酸千金藤碱520份， 海藻糖1525 份， 乳糖2030份， 山梨醇加至100份。 2.根据权利要求1所述的冻干粉， 其特征在于： 包括重量。

4、份如下的各原料： 盐酸千金藤 碱1015份， 海藻糖1822份， 乳糖2428份， 山梨醇加至100份。 3.根据权利要求2所述的冻干粉， 其特征在于： 包括重量份如下的各原料： 盐酸千金藤 碱13份， 海藻糖20份， 乳糖26份， 山梨醇加至100份。 4.一种权利要求1至3中任一项所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 其特征在于： 包括以下各步骤： (1)将盐酸千金藤碱溶于总配液量6070的6080注射用水中， 搅拌使其溶解； (2)加入山梨醇， 溶解后加入海藻糖和乳糖， 搅拌至完全溶解； (3)加入药用活性炭， 加热至90100， 1530分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液总 量， 所。

5、述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加58ml的注射用水； (4)调节pH为35； (5)用0.22 m微孔滤膜过滤； (6)灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为50200Pa， 快速冷至-35-20， 保 温2436小时， 逐步升温， 升华干燥， 至成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤 碱冻干粉。 5.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)为盐 酸千金藤碱溶于总配液量65的70注射用水中， 搅拌使其溶解。 6.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 其特征在于： 步骤(3)为加 入药用活性炭， 加热至100，。

6、 20分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液总量， 所述配液总量为 每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射用水。 7.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 其特征在于： 步骤(4)调节 pH为4。 8.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 其特征在于： 步骤(6)灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为150Pa， 快速冷至-30， 保温30小时， 逐步升温， 升 华干燥， 至成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104922081 B 2 一种盐酸千金藤碱冻干粉、 制备方法及其应用 技。

7、术领域 0001 本发明涉及一种盐酸千金藤碱冻干粉、 制备方法及其应用， 属于医药生物领域。 背景技术 0002 千金藤碱 （素） （cepharanthine） 系双苄基异喹啉类生物碱， 从防己科千金藤 Stephaniajaponiaca （Thunb 1） Miers中提取而得。 千金藤碱 （素） 的作用是能促进骨髓组织 增生， 从而升高白细胞。 临床上主要用于白细胞减少症。 另外有研究发现千金藤碱 （素） 能抑 制NF- 逆转多药物耐药性 （muti-drug resistance， MDR） ， 促进耐药细胞凋亡。 国外研究发 现该类生物碱中有许多具有较强的抗炎、 抗病毒、 抗溶血、。

8、 抗肿瘤作用， 能刺激网状内皮系 统， 活化造血组织， 促进骨髓增生。 目前， 千金藤碱药物的剂型有注射针剂、 片剂和散剂三种 剂型。 注射水针剂存在稳定性较差， 在30以上条件保存含量明显下降， 药物澄明度降低等 问题， 同时由于安瓿包装， 运输贮存不便。 而片剂和散剂中药物活性成分的含量较低， 服用 时服药量较大。 另外在制备冻干粉时， 还应当防止冻干粉和容器壁间发生粘连， 粘连情况的 发生会影响药品的外观。 发明内容 0003 本发明涉及一种盐酸千金藤碱冻干粉、 制备方法及其应用， 该制剂稳定性好、 活性 成分含量高。 0004 一种盐酸千金藤碱冻干粉， 包括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂， 。

9、所述赋形剂包括海 藻糖、 乳糖和山梨醇。 0005 在上述方案的基础上， 所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料： 盐酸 千金藤碱520份， 海藻糖1525份， 乳糖2030份， 山梨醇加至100份。 0006 在上述方案的基础上， 所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料： 盐酸 千金藤碱1015份， 海藻糖1822份， 乳糖2428份， 山梨醇加至100份。 0007 在上述方案的基础上， 所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料： 盐酸 千金藤碱13份， 海藻糖20份， 乳糖26份， 山梨醇加至100份。 0008 本发明还提供所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法， 包括以下。

10、各步骤： 0009 （1） 将盐酸千金藤碱溶于总配液量6070%的6080注射用水中， 搅拌使其溶 解； 0010 （2） 加入山梨醇， 溶解后加入海藻糖和乳糖， 搅拌至完全溶解； 0011 （3） 加入药用活性炭， 加热至90100， 1530分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配 液总量， 所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加58ml的注射用水； 0012 （4） 调节pH为35； 0013 （5） 用0.22 m微孔滤膜过滤； 0014 （6） 灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为50200Pa， 快速冷至-35-20 ， 保温2436小时， 逐步升温， 升华干燥， 至。

11、成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千 说 明 书 1/7 页 3 CN 104922081 B 3 金藤碱冻干粉。 0015 在上述方案的基础上， 步骤 （1） 为盐酸千金藤碱溶于总配液量65%的70注射用水 中， 搅拌使其溶解。 0016 在上述各方案的基础上， 步骤 （3） 为加入药用活性炭， 加热至100， 20分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液总量， 所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射 用水。 0017 在上述各方案的基础上， 步骤 （4） 调节pH为4。 0018 在上述各方案的基础上， 步骤 （6） 灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空。

12、度为 150Pa， 快速冷至-30， 保温30小时， 逐步升温， 升华干燥， 至成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。 0019 本发明还提供所述的盐酸千金藤碱冻干粉在制备治疗肿瘤放疗、 化疗引起的白细 胞减少的药物中的应用。 0020 本发明的有益效果： 本发明所述冻干粉中盐酸千金藤碱 （素） 的含量达到标示量 （所述标示量按拟生产成品质量标准注明的规格） 的99.5100%。 本发明通过对所述冻干粉 的各组分和配比的选择， 使所述冻干粉的稳定性良好， 生物利用度高， 减少患者用药次数和 用药量临床效果好， 有效期与现有技术相比得到延长。 本发明所得的产物的水含量均低。

13、于 3%。 另外， 本发明优选的技术方案所制备的冻干粉， 不会产生大量的细粉， 不会和容器壁之 间发生粘连。 无论使用注射用水、 氯化钠注射液还是葡萄糖注射液， 均可快速溶解本发明的 盐酸千金藤碱冻干粉， 溶解速度快、 不溶性微粒少。 具体实施方式 0021 以下对本发明的优选实施例进行说明， 应当理解， 此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明， 并不用于限定本发明。 0022 实施例1： 盐酸千金藤碱冻干粉 0023 1： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料： 盐酸千金藤碱13g， 海 藻糖20g， 乳糖26g， 山梨醇加至100g。 0024 2： 本实施例中盐酸千金。

14、藤碱冻干粉的制备方法， 包括以下各步骤： 0025 （1） 将盐酸千金藤碱溶于总配液量65%的70注射用水中， 搅拌使其溶解； 0026 （2） 加入山梨醇， 溶解后加入海藻糖和乳糖， 搅拌至完全溶解； 0027 （3） 加入药用活性炭， 加热至100， 20分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液总量， 所 述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射用水； 0028 （4） 调节pH为4； 0029 （5） 用0.22 m微孔滤膜过滤； 0030 （6） 灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为150Pa， 快速冷至-30， 保温30 小时， 逐步升温， 升华干燥， 至成品。

15、到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。 0031 实施例2： 盐酸千金藤碱冻干粉 0032 1： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料： 盐酸千金藤碱10g， 海 藻糖22g， 乳糖24g， 山梨醇加至100g。 0033 2： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法同实施例1。 说 明 书 2/7 页 4 CN 104922081 B 4 0034 实施例3： 盐酸千金藤碱冻干粉 0035 1： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料： 盐酸千金藤碱15g， 海 藻糖18g， 乳糖28， 山梨醇加至100g。 0036 2： 本实施例中盐酸千金藤碱冻。

16、干粉的制备方法同实施例1。 0037 实施例4： 盐酸千金藤碱冻干粉 0038 1： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料： 盐酸千金藤碱20g， 海 藻糖15g， 乳糖20， 山梨醇加至100g。 0039 2： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法与实施例1不同之处： 0040 步骤 （1） 为盐酸千金藤碱溶于总配液量70%的60注射用水中， 搅拌使其溶解； 0041 步骤 （3） 为加入药用活性炭， 加热至90， 30分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液总 量， 所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加8ml的注射用水； 0042 步骤 （4） 调节pH为5； 004。

17、3 步骤 （6） 灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为200Pa， 快速冷至-20， 保 温36小时， 逐步升温， 升华干燥， 至成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤碱冻 干粉。 0044 实施例5： 盐酸千金藤碱冻干粉 0045 1： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料： 盐酸千金藤碱5g， 海 藻糖25， 乳糖30， 山梨醇加至100g。 0046 2： 本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法与实施例1不同之处： 0047 步骤 （1） 为盐酸千金藤碱溶于总配液量60%的80注射用水中， 搅拌使其溶解； 0048 步骤 （3） 为加入药用活性炭， 。

18、加热至100， 15分钟， 过滤， 滤液加注射用水至配液 总量， 所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加5ml的注射用水； 0049 步骤 （4） 调节pH为3； 0050 步骤 （6） 灌装， 半压塞， 送入冷冻真空干燥机， 真空度为50Pa， 快速冷至-35， 保温 24小时， 逐步升温， 升华干燥， 至成品到室温时， 压塞， 取制品， 即得所述盐酸千金藤碱冻干 粉。 0051 对比例1： 盐酸千金藤碱冻干粉 0052 本实施例与实施例5的不同之处在于： 省略乳糖和山梨醇， 调整海藻糖为60g， 其余 组分和用量与实施例5相同。 制备方法与实施例5相同。 0053 对比例2： 盐酸。

19、千金藤碱冻干粉 0054 本实施例与实施例5的不同之处在于： 省略山梨醇和海藻糖， 调整乳糖为60g， 其余 组分和用量与实施例5相同。 制备方法与实施例5相同。 0055 对比例3： 盐酸千金藤碱冻干粉 0056 本实施例与实施例5的不同之处在于： 省略乳糖和海藻糖， 调整山梨醇为60g， 其余 组分和用量与实施例5相同。 制备方法与实施例5相同。 0057 对比例4： 盐酸千金藤碱冻干粉 0058 本实施例与实施例5的不同之处在于： 制备时， 不采用步骤 （3） 调节pH值， 其余均与 与实施例5相同。 0059 对比例5： 盐酸千金藤碱冻干粉 说 明 书 3/7 页 5 CN 10492。

20、2081 B 5 0060 按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例2提供的方法， 得到的盐酸千 金藤碱冻干粉针剂。 0061 对比例6： 盐酸千金藤碱冻干粉 0062 按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例3提供的方法， 得到的盐酸千 金藤碱冻干粉针剂。 0063 实验例1： 影响因素试验 0064 试验样品： 实施例1-5和对照例1-6。 0065 试验方法： 将试验样品置于高温502、 光照4000Lx下放置10天， 考察其性能、 酸度与溶液澄明度、 有关物质、 含量方面的变化。 0066 试验结果： 见表1。 0067 表1： 影响因素试验结果 说。

21、 明 书 4/7 页 6 CN 104922081 B 6 0068 说 明 书 5/7 页 7 CN 104922081 B 7 0069 0070 实验例2： 稳定性试验 0071 试验样品： 实施例1-5和对照例1-6。 0072 试验方法： 在25， 相对湿度为605%条件下放置24个月， 每4个月检测样品中盐 酸千金藤碱的含量。 0073 试验结果： 见表2。 0074 表2： 稳定性试验 （%） 0075 0076 根据表1和表2可知， 本发明实施例1-5制备的药品的性能优于对照例1-6的药品， 其实施例1-3的较优， 实施例1最优。 0077 实验例3： 溶解速度实验 0078 。

22、1、 样品： 实验样品同实验例1。 0079 2、 实验方法： 取样品分别用注射用水、 氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解， 其中每 支冻干粉所用的溶剂体积为8ml。 加入溶剂后立即盖上瓶塞， 轻轻振摇， 然后静置观察冻干 粉的溶解情况。 其中溶解时间从加入溶剂时开始计算， 至溶液呈均一的澄明状态时止。 并以 10支冻干粉为一组， 计算溶解时间的平均值。 实验结果见表3。 0080 表3： 溶解速度实验结果 说 明 书 6/7 页 8 CN 104922081 B 8 0081 0082 根据表3可知， 实施例1-5的盐酸千金藤碱冻干粉的溶解速度明显优于对比例1-6， 其中实施例1-3的促进溶解的效果明显优于实施例4和5， 实施例1的效果最好。 0083 最后应说明的是： 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明， 对于本领域的技术人员来说， 其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的 保护范围之内。 说 明 书 7/7 页 9 CN 104922081 B 9 。