技术领域
本发明涉及包含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物口服制剂，具体地说是涉 及增强厄贝沙坦和氢氯噻嗪有益效果的分散片剂型。
背景技术
厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensin II)受体抑制剂，能抑制Ang I 转化为Ang II，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的 拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合， 抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪(双氢克尿噻，HCTZ) 是一种传统的抗高血压药物，属于中效利尿药。作用于远端肾小管，激活 肾素-血管紧张素系统(RAS)。二者联合应用可以使血压得到更为有效的控 制；相对于单方制剂，每种药物的服用量减少，药物不良反应的发生率也 相应的减少，同时，厄贝沙坦可以抑制由于服用氢氯噻嗪而导致的患者血 钾降低；而且病人服用更方便，提高患者的依从性。所以厄贝沙坦和氢氯 噻嗪复方制剂，由于其作用时间长，疗效佳，副作用小等诸多优势，日益 成为高血压患者的首选用药。口服并经胃肠道吸收是其首选给药途径，目 前已有片剂、胶囊剂等口服剂型。
在申请号为02146334.4的中国专利申请中，申请人披露了一种制备复 方厄贝沙坦胶囊的技术，其中提及“人们正急需解决治疗高血压药物质量 和数量问题”而“提供的一种制造方便、效果好的复方厄贝沙坦胶囊”。另 外，专利02146334.4中也提到两种主药的性质都很粘，更为不幸的是，厄 贝沙坦和氢氯噻嗪均属于水难溶性药物。市售复方厄贝沙坦普通制剂的使 用说明书指出，口服复方厄贝沙坦后，2小时左右血药浓度达峰值，这主要 是由于上述两种主药成分自身固有的性质决定的。本领域技术人员熟知， 固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发 挥是十分不利的，所以普通胶囊制剂这难以满足高血压患者对尽快缓解症 状的迫切需求。而且，众所周知的事实是，部分高血压患者同时患有糖尿 病，专利02146334.4中的处方大量使用淀粉、乳糖之类的辅料，从而使这 一部分患者无法使用，因此，开发出能够快速发挥治疗作用、适合更广泛 人群使用的复方厄贝沙坦口服制剂成为本领域技术人员面临的一个技术问 题。
因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出厄贝沙坦与氢 氯噻嗪的复方速效制剂，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可 容易地、没有任何不适和任何顾虑地给药。采用流动性强大的辅料进行干 粉直接压片、或者采用干法制粒的技术，虽然可以直接实现制剂，但是一 方面会使生产成本升高，另一方面这种技术相对于湿法制粒技术并不普遍， 不利于在更广的范围内普遍使用。
分散片剂型似乎是一种解决上述问题技术方案。然而，迄今为止，没 有人对复方厄贝沙坦分散片剂型的研制提供科学的依据。
发明内容
本发明目的是提供了一种分散片，包括治疗有效量的厄贝沙坦和氢氯 噻嗪作为活性成分。
如上所述，厄贝沙坦和氢氯噻嗪均属于难溶性药物。因此，首先要提 供适于配制分散片的组合物，该组合物应是稳定的且不降低活性成分的生 物利用度，甚至显著的提高活性成分的生物利用度。
在先导试验中，本发明人按专利02146334.4中的处方制备普通片剂， 在研究中发现：①处方中的乳糖不利于提高制剂的稳定性，一方面，由于 乳糖中含有的结晶水而使主药成分处于一种不稳定状态，且容易在制剂放 置过程中吸潮进一步干扰制剂的稳定性；另一方面，吸潮会影响制剂的外 观、引起有效成分迁移，虽然可以通过强化包装加以改善，但是在环境异 常的情况下还是难以保证制剂质量，而且也会造成药品生产成本的增加。 ②专利02146334.4中使用的聚乙烯吡咯烷酮，会导致长期放置的试验样品 的溶出度下降，通过试验我们发现，按专利02146334.4中的处方制备普通 的片剂(100％投药量)，在0天时的溶出度为：厄贝沙坦92.7％、氢氯噻 嗪103％；而加速6个月(按照中国药典2000年版二部附录中的加速试验 要求进行)的溶出度为：厄贝沙坦81.1％、氢氯噻嗪88.6％；室温条件下 放置1.5年的溶出度为：厄贝沙坦84.5％、氢氯噻嗪93.9％。
我们对厄贝沙坦和氢氯噻嗪的理化性质进行了深入的研究，特别是通 过对辅料的筛选、组方和长期考察，有效地解决上述问题，在此基础上的 进一步研究，即完成了本发明。与现有的口服固体制剂相比，本发明制剂 质量稳定口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种 效果是本领域技术人员无法预测的。
厄贝沙坦和氢氯噻嗪在水中均不溶，采用一般性质的辅料其溶出度普遍 偏低，或者随着放置时间的延长出现溶出度下降。一方面应强调改善其疏 水性，另一方面需加入有利于提高厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶出的亲水性辅料。 所述辅料选自：甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素， 各种无水钙盐。优选：甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、无水磷酸氢钙。
针对普通片剂和胶囊所使用的辅料致使制剂崩解时间过长，一方面选择 复合崩解剂，另一方面采取内外加入的方法来加以改善。所述崩解剂包括 崩解剂和促崩解剂，其中崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素；促崩解剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温-80中的一种 或它们的混合。优选吐温-80、十二烷基硫酸钠。
针对厄贝沙坦和氢氯噻嗪都比较粘特性，本发明人加强了润湿剂的筛选 工作。试验结果显示：润湿剂的选择宜在大量乙醇存在的条件下加以改善， 以防止厄贝沙坦和氢氯噻嗪遇水粘度太强而无法制粒，或者延长崩解时间； 同时在乙醇中加入像纤维素类的物质，不但可以避免大量使用乙醇造成的 颗粒松软以至于难以压片，同时可以改善制剂在分散状态下的均匀性。
专利02146334.4中使用了二氧化硅和硬脂酸镁作为复合润滑剂，对于 普通胶囊剂效果不错。但是，对于要求3分钟就要实现完全崩解的分散片 来说，上述选择并不是最理想的。通过试验我们惊奇的发现：微粉硅胶和 滑石粉的组合物作为润滑剂效果理想。不但保证快速崩解，而且对提高溶 出度大有帮助。
下面将进一步对本发明作非限制性描述。
活性成分
按厄贝沙坦和氢氯噻嗪重量计，每片含厄贝沙坦50～500mg，优选 75-300mg；每片含氢氯噻嗪5～50mg，优选10～25mg。为更有效的达到提高 制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至100目 以上，优选120目以上，甚至微粉化。
填充剂
若活性成分(厄贝沙坦和氢氯噻嗪重量之和)按1份计算，则
填充剂为0.05～10份，优选：0.1～5份，更优选0.2～3份。选自：甘露 醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、各种无水钙盐。优选：甘露醇、微晶纤维 素、硫酸钙、无水磷酸氢钙。
崩解剂：包括崩解剂和促崩解剂
崩解剂为0.01～1份，优选：0.03～0.5份，更优选0.05～0.3份。选自： 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。
促崩解剂为0.001～0.5份，优选：0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。 选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80中的一种或它们的混合。 优选吐温-80、十二烷基硫酸钠。
润滑剂为0.001～0.5份，0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。选自：微 粉硅胶和滑石粉。
我们惊奇地发现，在制备本发明分散片时加入上述辅料，不仅使该分 散片稳定，而且还崩解迅速，起效快。稳定性试验结果表明，所述分散片 剂长期放置后没有出现崩解迟缓、溶出下降等不利现象，这对保持药物的 生物利用度极为有利。由此可以认为，本发明制剂除了具有分散片制剂本 身所具有的特点之外，还具有活性成分稳定、迅速达峰值和生物利用度显 著提高的优点。
其他辅料
有利地，为使分散片更稳定以及各方面感觉更好，本发明还可任选进 一步加入矫味剂，例如阿斯巴甜、甜菊素、蛋白糖等。
由此，本发明提供一种含有厄贝沙坦和氢氯噻嗪的分散片，其中包括：
a.按厄贝沙坦和氢氯噻嗪重量计，每片含厄贝沙坦50～500mg，优选 75-300mg；每片含氢氯噻嗪5～50mg，优选10～25mg。
b.若活性成分(厄贝沙坦和氢氯噻嗪重量之和)按1份计，则辅料含 量为0.05～15份。优选0.2～7份，更优0.3～4份。
上述辅料包括填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂、润湿剂。
本发明对分散片的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法， 例如湿法制粒。所述分散片外观形状不作特定限制，可以是现有任意形状。
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。 本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神 的改进和变化。
具体实施方案
实施例1：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 300mg
氢氯噻嗪 12.5mg
微晶纤维素 150mg
甘露醇 100mg
羧甲基淀粉钠 40mg
低取代羟丙基纤维素 10mg
微粉硅胶 10mg
滑石粉 5mg
甜菊素 5mg
3％羟丙甲纤维素的90％乙醇溶液 适量
片重总计 632.5mg
工艺：
取厄贝沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过200目筛后，备用。
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、微晶纤维素、甘露醇、甜菊素 和羧甲淀粉钠过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过40目筛制粒， 55℃干燥，40目整粒，加入经过100目筛的低取代羟丙基纤维素、微粉硅 胶、滑石粉，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例2：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 75mg
氢氯噻嗪 25mg
硫酸钙 50mg
微晶纤维素 100mg
低取代羟丙基纤维素 30mg
微粉硅胶 5mg
滑石粉 5mg
阿斯巴甜 5mg
2％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液 适量
片重总计 295mg
工艺：
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、硫酸钙、微晶纤维素、阿斯巴 甜和处方量3/4的低取代羟丙基纤维素，过100目筛混合均匀，倒入粘合 剂制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微 粉硅胶、滑石粉及剩余低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重， 压片，检验，包装，即得。
实施例3：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 300mg
氢氯噻嗪 25mg
甘露醇 75mg
硫酸钙 75mg
羧甲淀粉钠 50mg
低取代羟丙基纤维素 10mg
十二烷基硫酸钠 15mg
微粉硅胶 10mg
滑石粉 10mg
蛋白糖 20mg
5％羟丙甲纤维素的95％乙醇溶液 适量
片重总计 590mg
工艺：
取厄贝沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过180目筛后，备用。
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、甘露醇、硫酸钙、羧甲淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、蛋白糖，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过 18目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、滑石 粉及低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包 装，即得。
实施例4：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 75mg
氢氯噻嗪 12.5mg
无水磷酸氢钙 150mg
微晶纤维素 200mg
羧甲淀粉钠 50mg
微粉硅胶 5mg
滑石粉 5mg
甜菊素 3mg
1％羟丙甲纤维素的70％乙醇溶液 适量
片重总计 500.5mg
工艺：
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、 3/4羧甲淀粉钠、微粉硅胶、甜菊素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制 软材，过24目筛，55℃干燥，24目整粒，加入滑石粉和剩余的羧甲淀粉钠， 混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例5：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 150mg
氢氯噻嗪 12.5mg
无水磷酸氢钙 50mg
甘露醇 100mg
低取代羟丙基纤维素 20mg
吐温-80 3mg
微粉硅胶 5mg
滑石粉 2mg
阿斯巴甜 3mg
3％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液 适量
片重总计 345.5mg
工艺：
取厄贝沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过120筛后，备用。
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、无水磷酸氢钙、3/4的低取代羟 丙基纤维素、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜，过100目筛混合均匀，倒入 粘合剂和吐温-80制软材，过40目筛，55℃干燥，40目整粒，加入滑石粉 和剩余的低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验， 包装，即得。
实施例6：处方(以单片计算)
组分 含量(mg/片)
厄贝沙坦 150mg
氢氯噻嗪 25mg
微晶纤维素 120mg
甘露醇 100mg
羧甲淀粉钠 40mg
十二烷基硫酸钠 5mg
微粉硅胶 5mg
滑石粉 2mg
甜菊素 5mg
2％羟丙甲纤维素的90％乙醇溶液 适量
片重总计 452mg
工艺：
取厄贝沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过140目筛后，备用。
按处方量，称取厄贝沙坦和氢氯噻嗪、微晶纤维素、甘露醇、3/4羧甲 淀粉钠、十二烷基硫酸钠、甜菊素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制 软材，过40目筛，55℃干燥，40目整粒，加入微粉硅胶、滑石粉和剩余的 羧甲淀粉钠，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
比较试验1：体外溶出度实验
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 乙腈-水溶液(水50ml加三乙胺0.15ml，用冰醋酸调pH至3.3)(1∶1) 为流动相；检测波长272nm；理论板数按厄贝沙坦峰和氢氯噻嗪峰计算应均 不低于1000，厄贝沙坦峰和氢氯噻嗪峰的分离度应符合要求。
溶出度测定方法：取试验样品，照溶出度测定方法(中国药典2000年 版二部附录XC第二法)测定，以盐酸溶液(24→1000)900ml为溶剂，温 度37℃，转速50转/分钟，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取 续滤液5ml，加流动相稀释至50ml，摇匀，作为供试品溶液；另分别精密 称取厄贝沙坦、氢氯噻嗪对照品适量，加流动相制成每ml约含20μg厄贝 沙坦和1.5μg氢氯噻嗪对照品溶液。照上述色谱条件，取上述溶液各20μl， 注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算出每片溶出量。
检测结果如下表 样品 溶出度占标示量的％ 5分钟 15分钟 30分钟 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 实施例5 79.3％ 87.1％ 102.0％ 99.8％ 98.4％ 99.6％ 实施例6 81.4％ 88.1％ 99.5％ 100.3％ 97.2％ 99.1％ 市售复方厄贝 沙坦普通片 49.4％ 52.7％ 87.3％ 92.7％ 95.1％ 101.8％
不同处方的分散片试验样品，5分钟时溶出量已达标示量的80％以上， 15分钟时溶出量已接近标示量的100％以上；而杭州赛诺菲圣德拉堡民生制 药有限公司生产的厄贝沙坦和氢氯噻嗪普通片5分钟溶出才刚刚达到50％， 30分钟时溶出才接近完全，二者差别显著。
比较试验2生物利用度
用反相高效液相色谱测定厄贝沙坦和氢氯噻嗪血药浓度，用3P87药代 动力学程序计算有关药代动力学参数，其主要药代动力学参数经三因素方 差分析，随机交叉口服复方厄贝沙坦(厄贝沙坦150mg和氢氯噻嗪12.5mg)， 分别选择实例5样品与参比制剂(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司 生产的厄贝沙坦氢氯噻嗪普通片)进行试验，对二者的相对生物利用度进 行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利 用度，显著优于现有普通片剂。
表1：比较试验结果 项目 市售片剂 实施例5的处方 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 主药含量 150mg 12.5mg 150mg 12.5mg 体外崩解时间 17.5分钟 1分钟 5分钟体外溶出度 49.4％ 52.7％ 79.3％ 87.1％ 30分钟体外溶出度 95.1％ 101.8％ 98.4％ 99.6％ 体内生物利用度 试验的达峰时间 2.15± 0.76hr 1.95± 0.87hr 1.57± 0.62hr 1.42± 0.56hr 相对生物利用度 -- -- 112.1± 12.9％ 105.8± 9.70％