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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510720585.9 (22)申请日 2015.10.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105193810 A (43)申请公布日 2015.12.30 (73)专利权人 浙江康佰裕生物科技有限公司 地址 310052 浙江省杭州市滨江区浦沿街 道六和路368号一幢 （南） 二楼E2005室 (72)发明人 杨文君 (74)专利代理机构 北京高航知识产权代理有限 公司 11530 代理人 赵永强 (51)Int.Cl. A61K 31/513(2006。
2、.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/343(2006.01) 审查员 贺伊博 (54)发明名称 5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射 剂中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种含5-氟尿嘧啶的药物组合 物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用， 所述的注 射剂包括注射液、 冻干粉针剂。 紫草酸可与5-氟 尿嘧啶产生明显的协同效应， 抑制肝细胞癌生 长， 减轻化疗副作用、 增强免疫力， 最终达到治疗 肿瘤的目的， 从而使本发明为晚期肝癌患者， 特 别是不能耐受5-氟尿嘧啶正常剂量的患者提供 一种简便有效的治疗手段。 权利要求书1页 说明书3页 CN 105193810 B 。
3、2017.11.24 CN 105193810 B 1.一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物中活性成分由5-氟尿嘧啶 与紫草酸组成， 5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1： 2-12。 2.根据权利要求1所述抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物中活性成分 5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1： 4-6。 3.根据权利要求1或2所述抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物为注 射剂， 所述的注射剂包括注射液、 冻干粉针剂。 4.由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤为肝癌。
4、。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105193810 B 2 5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 涉及一种抗肿瘤药物的临床新应用， 尤其涉 及一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用。 背景技术 0002 5-氟尿嘧啶 （5-Fu， 分子式： C4H3FN2O2） 属于广谱抗肿瘤药物， 可通过多种途径、 多 种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢， 主要的作用机制是： 氟尿嘧啶在体内经酶转变为5- 氟尿嘧啶脱氧核苷， 与胸腺嘧啶核 苷合成酶的活性中心形成共价结合， 使该酶的活性受到 抑制， 使胸腺。
5、嘧啶核苷生成减少， 导致DNA的生物合成受阻； 此外， 它还可转变为三磷酸氟尿 嘧啶核苷， 以伪代谢物形式掺入RNA中， 从而干扰RNA的正常生理功能， 影响蛋白质的生物合 成。 近年来研究发现， 氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及四氢叶酸可与胸腺嘧 啶核苷合成酶形成三联复合物， 阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥， 从而抑制DNA的合 成。 0003 5-氟尿嘧啶注射液是临床常用药物之一， 可治疗胃癌、 肝癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 卵巢 癌、 绒毛膜上皮癌、 恶心葡萄胎、 膀胱癌、 肺癌、 皮肤癌、 头颈部癌等。 然而该药副作用大， 主 要不良反应有： 1.恶心、 食欲减退或呕吐， 一。
6、般剂量多不严重， 偶见口腔黏膜炎或溃疡， 腹部 不适或腹泻。 周围血白细胞减少常见(大多在疗程开始后， 2至3周内达最低点， 约在3至4周 后恢复正常)， 血小板减少罕见。 2.极少见咳嗽、 气急或小脑共济失调等。 3.长期应用可导致 神经系统毒性。 偶见用药后心肌缺血， 可出现心绞痛和心电图的变化。 4.过敏反应。 另外， 5- 氟尿嘧啶是一种水中溶解度低的药物， 分子量小， 分子中有两个活泼的酰亚胺基， 存在烯醇 型互变异构， 因此药物稳定性较差。 发明内容 0004 为了解决5-氟尿嘧啶制剂稳定性不足的问题， 本发明人通过对制剂处方的附加剂 进行筛选时意外地发现， 紫草酸的加入可增强5-。
7、氟尿嘧啶的抗癌功效， 同时还可减少5-氟 尿嘧啶的毒副作用。 0005 基于上述研究成果， 本发明的目的在于提供一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其 在制备抗肿瘤注射剂中的应用。 具体地， 本发明的目的是这样实现的： 一种抗肿瘤的药物组 合物， 其中所述药物组合物中活性成分由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成。 0006 优选地， 如上所述抗肿瘤的药物组合物， 其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸 的质量比为1： 2-12。 进一步优选地， 如上所述抗肿瘤的药物组合物， 其中的活性成分中5-氟 尿嘧啶与紫草酸的质量比为1： 4-6。 再进一步优选地， 如上所述抗肿瘤的药物组合物， 其中 的活性成分中5-氟。
8、尿嘧啶与紫草酸的质量比为1： 4.5。 0007 本发明所述抗癌细胞转移的药物组合物通过注射给药后即可发挥药效， 因此将其 制备为注射剂， 所述的注射剂包括注射液、 冻干粉针剂。 0008 本发明在试验中构建了小鼠人肝癌细胞转移瘤模型， 发明人选择低剂量5-氟尿嘧 说 明 书 1/3 页 3 CN 105193810 B 3 啶、 紫草酸作为单药对照， 通过腹腔注射的方式给药， 通过观察小鼠皮毛、 食欲、 活动状况， 对刺激的反应及体重变化情况， 评价化疗毒副反应及生存质量。 连续给药18天后处死动物， 并解剖称瘤块重量， 计算肿瘤抑瘤率。 通过实验期间精神状态、 活动状况、 对刺激的反应、 。
9、体 重下降幅度、 食欲和脱毛等6项指标的观察， 结果显示， 紫草酸组和联合治疗组小鼠未见明 显的药物毒副反应， 生存质量好； 其次为模型对照组； 5-氟尿嘧啶组药物毒副反应明显， 生 存质量最差。 联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低于5-氟尿嘧啶组， 表明联合治疗可以降 低5-氟尿嘧啶的毒副反应。 其次， 接种后的所有小鼠成瘤率100%， 实验结束后联合治疗组的 平均瘤重为(0.530.29)g， 均明显低于紫草酸组(P0.01） 和5-氟尿嘧啶组(P0.05） ， 其 抑瘤率达72.25%， 明显高于紫草酸组和5-氟尿嘧啶组。 因此， 本发明还提供一种组合物的制 药新用途， 即由紫草酸和5-氟。
10、尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肿瘤的药物中的应 用。 优选由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肝癌的药物中的应用。 0009 5-氟尿嘧啶存在毒性大， 缺乏药理活性的专一性， 对正常组织， 特别对生长旺盛的 消化道黏膜上皮组织， 骨髓造血组织以及毛囊等同样有损害和抑制分裂等副作用， 因此临 床上常常不得不被迫停药， 贻误治疗时机。 为了提高抗癌药物的疗效、 降低毒副反应， 发明 人创造性地采用紫草酸联合5-氟尿嘧啶进行试验研究， 研究结果表明： 紫草酸可以与5-氟 尿嘧啶产生明显的协同效应， 抑制肝细胞癌生长， 减轻化疗副作用、 增强小鼠免疫力最终达 到治疗肿瘤的目的， 从而。
11、不仅为紫草酸联合5-氟尿嘧啶的临床应用提供了实验基础， 也为 晚期肝癌患者， 特别是不能耐受5-氟尿嘧啶正常剂量的患者提供一种简便有效的治疗手 段。 具体实施方式 0010 以下是本发明的具体实施例， 对本发明的技术方案做进一步作描述， 但是本发明 的保护范围并不限于该实施例。 凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明 的保护范围之内。 0011 实施例1： 药物对人肝癌细胞移瘤模型的影响试验 0012 清洁级健康纯系昆明小鼠40只， 雌雄各半， 体重(202)g， 68周。 随机分为对照 组10只、 紫草酸组10只、 5-氟尿嘧啶组10只和联合治疗组10只。 将预先接种 H22肝癌。
12、腹水瘤 的小鼠处死， 从腹腔中抽取腹水瘤 3.2mL， 用生理盐水稀释成5106个细胞/mL， 按每天 0.2mL注射于小鼠腋下， 待接种后7d， 可扪及肿瘤(直径23mm)， 进行分组并开始治疗如下： 模型对照组： 生理盐水腹腔内注射(0.3mL/只)； 5-氟尿嘧啶组： 给予5-氟尿嘧啶(0.3mL/只， 20mg/kg)腹腔内注射； 紫草酸组： 给予紫草酸 （0.3mL/只， 90mg/kg腹腔内注射） ； 联合治疗 组： 给予紫草酸与5-氟尿嘧啶 （0.3mL/只， 5-氟尿嘧啶10mg/kg及紫草酸45mg/kg腹腔内注 射） 。 各组小鼠给予相应受试物1次/d， 连续18d。 在治。
13、疗后第19d处死。 需要注意的是， 小鼠接 种肿瘤及给药后， 通过观察小鼠皮毛、 食欲、 活动状况， 对刺激的反应及体重变化情况， 评价 化疗毒副反应及生存质量。 停药后， 称小鼠体重， 并解剖称瘤块重量， 计算肿瘤抑瘤率。 抑瘤 率(%) =(生理盐水组平均瘤重 治疗组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重 100%。 0013 首先， 治疗方案结束时， 小鼠全部存活。 通过实验期间精神状态、 活动状况、 对刺激 的反应、 体重下降幅度、 食欲和脱毛等6项指标的观察， 评价小鼠毒副反应及生存质量。 结果 显示， 紫草酸组和联合治疗组小鼠未见明显的药物毒副反应， 生存质量好； 其次为模型对照 说 明 。
14、书 2/3 页 4 CN 105193810 B 4 组； 5-氟尿嘧啶组药物毒副反应明显， 生存质量最差。 联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低 于5-氟尿嘧啶组， 表明联合治疗可以降低5-氟尿嘧啶的毒副反应。 0014 其次， 接种后的所有小鼠成瘤率100%。 通过表1的实验统计结果可以看出， 实验结 束后联合治疗组的平均瘤重为(0.530.29)g， 均明显低于紫草酸组(P0.01） 和5-氟尿嘧 啶组(P0.05） ， 其抑瘤率达72.25%， 明显高于紫草酸组和5-氟尿嘧啶组， 获得了增效减毒 的协同作用。 0015 表 1 各组小鼠治疗后的瘤重和抑瘤率 0016 组别样本量瘤重 （g）。
15、抑瘤率 （%） 模型对照组101.910.32- 紫草酸组101.820.174.71 5-氟尿嘧啶组100.960.35 49.74 联合用药组100.530.29 72.25 0017 与模型对照组比较， P0.05， P0.01； 0018 与紫草酸组比较， P0.05， P0.01； 0019 与5-氟尿嘧啶组比较， P0.05， P0.01。 0020 实施例2： 5-氟尿嘧啶注射液的制备 0021 处方： 5-氟尿嘧啶 100g 0022 紫草酸 450g 0023 甘露醇 50g 0024 pH调节剂 适量 0025 制备工艺： 先在容器中加入8L的注射用水， 加入处方量的5-氟。
16、尿嘧啶， 搅拌溶解完 全， 用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.5， 然后加入处方量的紫草酸， 搅拌使溶解； 加入5g的 针剂用活性炭， 补加注射用水至10L， 定容， 搅拌吸附30分钟； 溶液粗滤脱炭， 经0.45 m筒式 过滤器粗滤， 再用0.22 m微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格； 灌装， 10ml/支， 封口， 灭菌， 得5-氟尿嘧啶注射液。 0026 实施例3： 注射用氟尿嘧啶的制备 0027 处方： 5-氟尿嘧啶 100g 0028 紫草酸 500g 0029 甘露醇 50g 0030 pH调节剂 适量 0031 制备工艺： 先在容器中加入4L的注射用水， 加入处方量的5-氟尿嘧啶， 搅拌溶解完 全， 用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.2； 然后加入处方量的紫草酸， 搅拌使溶解； 加入2.5g 的针剂用活性炭， 补加剩余注射用水至5L， 定容， 搅拌吸附30分钟； 溶液粗滤脱炭， 经0.45 m 筒式过滤器粗滤， 再用0.22 m微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格； 灌装， 5ml/瓶， 冷冻干燥， 得注射用氟尿嘧啶。 说 明 书 3/3 页 5 CN 105193810 B 5 。