一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法.pdf

本发明涉及一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

1.一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。 2.根据权利要求1所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。 3.根据权利要求1、2所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。 4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。 5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。 6.一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二：取60％的川芎、白芷、桔梗微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三：取60％的檀香、炙甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。 7.根据权利要求6所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。 8.根据权利要求7所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。 9.根据权利要求8所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。 10.根据权利要求9所述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

技术领域

本发明涉及一种檀香汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种檀香 汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘 面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味 最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃 之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化 学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应， 从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒 或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药 效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国 际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途 径和新来源。

我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平 的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞 争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相 当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。

新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。 我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制 剂是当前急需要做的工作。

檀香汤来源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由川芎(不见火)、白芷(不 见火)，各二两；桔梗(焙)三十两，檀香(不见火)三两，甘草(炒)六两 组成。功能主治：调中顺气，安神定志，清爽头目。治精神不爽，头目昏眩， 心忪烦躁，志意不定。制法：上为细末。用途用量：每服一钱，入盐少许， 沸汤点服。

川芎的药理作用：

川芎有明显的镇静作用。川芎的镇静作用是由于其所含的阿魏酸所致。 川芎水提取液对醋酸所致小鼠扭体反应有明显的抑制作用。川芎能显著减轻 兔脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍。显著增加兔脑血流量，其作用优 于罂粟碱和低分子右旋糖酐。川芎嗪可使麻醉犬脑血流量显著增加，血管阻 力下降。有报告认为，川芎能通过血脑屏障，在脑干分布较多，有扩张血管、 改善微循环及抑制血小板聚集的作用，因此，在临床上用于缺血性脑血管疾 病的治疗，有一定的实验依据。川芎嗪是一种新的“钙拮抗剂”。有实验证 明：川芎嗪可加重心肌缺血、扩大梗死范围。川芎嗪亦可使麻醉犬及清醒犬 心率加快。而心率加快和动脉压降低，均可加重心肌缺血缺氧。川芎及其提 取物均能扩张冠状动脉、增加冠脉流量、改善心肌的血氧供应和降低心肌的 耗氧量。川芎乙醇提取物、川芎生物碱或酚性部分、川芎嗪均能使麻醉犬冠 状血管扩张，冠脉流量增加。川芎嗪能扩张肺血管，抑制急慢性缺氧引起的 大鼠肺血管收缩和肺动脉升压反应，抑制缺氧时肺小动脉中膜增厚和右心室 肥大。实验证明：川芎嗪能增加微血管的开放数目和微循环的血流速度。川 芎具肾髓质前列腺素样扩血管作用，能使甘油所致肾功能衰竭家兔的肾血流 量增加，其有效成分存在于挥发油中。

川芎嗪能显著提高血浆内cAMP的含量。川芎嗪能对抗凝血酶诱导的单 核细胞与血小板之间的聚集，也可预防静脉注射凝血酶引起的小鼠周围血白 细胞计数下降。故推测在体内也有抑制白细胞聚集的作用。川芎嗪有提高红 细胞和血小板表面电荷、降低血液黏度、改善血液流变性作用；静脉给药能 明显降低家兔全血黏度；显著增加红血栓的溶解率，且在一定程度上减弱白 血栓增长趋势，对血栓形成有抑制作用。脑血栓患者使用川芎嗪之后，血 液流变性明显改变，红细胞和血小板电泳加快，血液黏度和纤维蛋白原降低。 有报告指出，川芎嗪有尿激酶作用，可直接激活纤溶酶原，但无纤溶酶活性。 川芎嗪静脉注射给药能促进纤溶酶原激活物从血管壁释放，但作用较弱。阿 魏酸钠亦可抑制血小板聚集及体外血栓的形成，有轻度抗凝作用。

实验表明：川芎浸膏能使孕兔离体子宫收缩加强，甚至挛缩；大剂量则 转为抑制，使子宫麻痹，收缩停止。川芎浸膏给妊娠兔或大鼠连续注射，可 使胎仔坏死在子宫内，但不堕下，推测胎仔的坏死可能是子宫受川芎的作用 引起挛缩而影响胎仔营养有关。川芎中所含阿魏酸与中性成分对平滑肌有解 痉作用。

体外实验证明：川芎对宋内痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆 菌、变形杆菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌等有不同程度的抑制作用。在试管内， 川芎水浸剂(1∶3)对某些致病性皮肤真菌亦有抑制作用。川芎尚有一定的 抗病毒作用。川芎嗪可使兔实验性肾小球肾炎的每日尿蛋白下降，对减轻肾 小球病变，抑制新月体形成及肾小球纤维化有一定作用。川芎煎剂对动物放 射病实验治疗有一定疗效。川芎水溶性粗制剂对大鼠、小鼠及犬的放射线照 射与氮芥损伤均有保护作用，而对氮芥治疗艾氏腹水癌的疗效无明显影响。 川芎对大鼠的抗放射效果较小鼠好、腹腔注射较肌注好，肌注又较口服好。 提示本品可作为肿瘤患者放射治疗的辅助疗法，以减轻其毒副作用。川芎可 治疗维生素E缺乏症，对于因维生素E缺乏引起的雏鸡营养性脑病有保护作 用。川芎口服可促进骨折大鼠及家兔的骨折愈合和血肿的吸收。阿魏酸钠对 免疫系统有一定调整作用，可使γ-球蛋白升高，对T淋巴细胞低下者有一 定提高作用。川芎还有一定的抗癌作用，对白血病细胞有一定的抑制作用。

白芷的药理作用：

1.抗菌作用体外初步试验，川白芷水煎剂对大肠杆菌、宋氏痢疾杆 菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌及变形杆菌、霍乱弧菌等有一定抑制 作用，且对人型结核杆菌有显著的抑制作用。白芷在试管内对絮状表皮癣菌、 石膏样小芽胞癣菌及羊毛状小芽胞癣菌等真菌有抑制作用，水浸剂(1∶3) 对奥杜盎小芽胞癣菌也有一定抑制作用。

2.对脂肪细胞的作用白芷呋喃香豆精单独应用不具促进脂肪作用， 但与肾上腺素、ACTH共存则对这些激素有活化作用，对胰岛素从糖合成脂 肪起抑制作用，因此可知白芷香豆精能够活化交感系激素，是拮抗副交感 系激素的药物。

3.光敏作用白芷中线型呋喃香豆素具光敏作用。白芷制剂加黑光照 射治疗银屑病的疗效与8-甲氧基补骨脂素相当。对局部外用50％白芷酊 剂加长波紫外线(PUVA)照射对豚鼠二硝基氯苯(DNCB)接触过敏及(或) 激发是否影响以及与表皮郎格罕细胞(LC为表皮的免疫细胞)有无关联的实 验提示：50％的白芷酊剂可提高皮肤对PUVA的敏感性，加强紫外线的作 用；50％白芷酊剂外用加小剂量PUVA照射能影响LC及体内的细胞免疫反 应；处理侧皮肤反应强度及组织学炎症变化显著弱于对照侧，表明50％ 白芷酊剂加PUVA对豚鼠DNCB接触过敏传出支的抑制作用是对受处理皮肤的 本身的局部效应。这种抑制作用可能与表皮LC的数量减少及功能改变、效应 淋巴细胞的活性及功能改变以及真皮微血管或其他皮肤成分对炎症介质的反 应能力改变等有关。

4.其他作用小量白芷毒对动物延髓血管运动中枢、呼吸中枢、迷走 神经及脊髓都有兴奋作用，能使血压上升，脉搏变慢，呼吸加深，并能引起 流涎呕吐，大量使用能引起强直性间歇性痉挛，继以全身麻痹。川白芷的醚 提液、醇提液、水提液和煎液有镇痛、抗炎和解热作用，抗炎镇痛的有效部 位是脂溶性部位。滇白芷有平喘作用，随剂量增加作用加强。对大鼠实验性 蛋清性关节炎及甲醛性关节炎有抗炎作用。滇白芷还有镇痛作用；对抗乙酰 胆碱对家兔离体及原位小肠的兴奋作用；对豚鼠离体子宫正常收缩有松弛作 用，并能对抗垂体后叶素或麦角新碱对豚鼠离体子宫的兴奋作用；对原位子 宫的正常收缩有松弛作用，出现张力下降，收缩振幅变小，并能对抗垂体后 叶素或麦角新碱对家兔原位子宫的兴奋作用。

桔梗的药理作用：

桔梗味苦、辛，性微温。入肺经。能祛痰止咳，并有宣肺、排脓作用。 桔梗煎剂给麻醉犬口服1g/kg后，能使呼吸道黏液分泌量显著增加，作 用强度与氯化铵相似。对麻醉猫亦有促进呼吸道黏液分泌的作用。其机制是 由于桔梗中所含皂甙，能刺激胃黏膜，引起轻度恶心，反射性引起支气管腺 体分泌增多，稀释痰液，而发挥祛痰作用。用豚鼠气管刺激法，桔梗皂甙 15mg/kg有镇咳作用。桔梗皂甙对急性及慢性炎症有较强的抗炎作用。桔梗 皂甙对大鼠角叉菜胶性足肿胀、醋酸性足肿胀有抑制作用；对大鼠棉球肉芽 肿的形成也有显著抑制作用；对大鼠佐剂性关节炎亦有效。

檀香的药理作用：

檀香性温，味辛。功能主治行气温中，开胃止痛。用于寒凝气滞，胸痛， 腹痛，胃痛食少；冠心病，心绞痛。檀香所含的檀香醇有较强的抗菌和利尿 作用；檀香液给离体蛙心灌流，呈负性肌力作用；对于四逆汤、五加皮中毒 所致的心律不齐有拮抗作用。近年来，临床上用于治疗胸痹、心绞痛有效。 甘草的药理作用：

甘草性平，味甘，归十二经。有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌 等药理作用。在中医上，甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百 药。甘草的药理作用：除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性 溃疡有明显保护作用。甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有 促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只100ug)能使大鼠胸腺萎 缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用.大剂量时则糖皮质激 素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。甘草浸膏及甘草甜素对某些药 物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的 有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素 水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作 用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。甘草次酸有明显的中 枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草 次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒作用。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出檀香汤现代中药新 剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米 载体联用技术”和以中西医结合理论研发“檀香汤整合型新剂型”领域的空 白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达 到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性 进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、 分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创 新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部 位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米 球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳 米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然 后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根 据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中 西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释 性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定 的新颖性和创新性。科技查新编号：200921c0704948。

进一步来看：本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点， 以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战 术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理 论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中 药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注 重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用 中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米 载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种檀 香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新 剂型有效成分的原料及重量配比——

川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。 上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与 载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质 微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种 或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅 是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他 不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。 进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中： 本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明 胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及 其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维 素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘 油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、 胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一 种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在 其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、 药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、 有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药 物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、 颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶 液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目， 然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的川芎、白芷、桔梗微米粉用6-12倍量的30％--90％ 醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯 溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的檀香、炙甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散 萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率： 28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球 磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水 煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需 要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子 筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部 位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中 国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、 微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技 术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、 聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂 质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、 脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料 药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步 骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自 动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药 典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴 标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点 进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述 步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围 不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用 其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和 技术。

进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。 该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也 包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环 保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联 用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律 分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分 别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出檀香汤中西医理 论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术” 和以中西医结合理论研发“檀香汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有 靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新 报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数 据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论： “联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微 量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚 合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬 剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别 装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方 法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结 合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能 强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的 新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、 西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及 辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、 毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾 病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的 辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到 现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配 伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药 浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉 体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳 米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微 胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之 间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、 崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收 系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物 单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性 更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使 用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一 个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明 进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同 替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种檀香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成 有效成分的原料组成按重量配比为——

川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。

进一步来看，本发明的檀香汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎 立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强檀香汤 疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物 并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部 位等，以此来证实和加强檀香汤的化学物质的药理、药效性；3、用中 药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强檀香汤中药复方独 特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和 加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根 据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效 果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著 高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：

首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然 后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的 川芎、白芷、桔梗微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精，得提取物以备用。取60％的檀香、炙甘草微米粉，采用自主研 发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、 超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。 将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得 粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混 合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓 缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根 据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有 效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅 料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年 版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要 求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤 压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术 制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳 米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳 米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳 米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室 里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软 胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成 的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶 囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药 典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动 胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘 贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂 质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版 《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采 用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装 瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间 灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

川芎2份、白芷2份、桔梗30份、檀香3份、炙甘草6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳 按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜 剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标 贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌 报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴 药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性 进展是已找出檀香汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药 的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动 力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相 合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄 帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新 剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。 这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳 米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎 浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水 火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇 正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。 有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通 过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、 中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、 透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别 在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部 位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的 颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯 质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10 微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君 臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根 据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向 系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相 比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用 及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了 中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的 革新和典范，为檀香汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效 的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。