琥乙红霉素片及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610697164.3 (22)申请日 2016.08.19 (71)申请人 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 地址 570311 海南省海口市海口国家高新 区药谷工业园二期药谷四路8号 (72)发明人 刘景萍 刘全国 陈克领 林文君 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/12。

2、(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 琥乙红霉素片及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种琥乙红霉素片， 以1000片 计， 由如下重量的原料制成： 琥乙红霉素100 150g、 淀粉100150g、 羧甲基淀粉钠1015g、 微 晶纤维素110g、 羟丙基纤维素110g、 硬脂酸 镁110g。 本发明还提供了所述琥乙红霉素片的 制备方法， 采用先制备空白颗粒， 再与琥乙红霉 素混合， 再通过辅料的包合， 避免了琥乙红霉素 在制备过程以及储存中出现有关物质升高的现 象。 在制粒过程中通过低温干燥， 避免药物。

3、出现 粘连及存储过程中主药被破坏， 提高了药物的稳 定性。 通过辅料的精心筛选， 所制成的颗粒粒度 均匀， 片子硬度， 释放度， 片子光洁度方面都有优 于传统工艺制成的颗粒。 权利要求书2页 说明书7页 CN 106214648 A 2016.12.14 CN 106214648 A 1.一种琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 琥乙红霉素100150g 淀粉100150g 羧甲基淀粉钠1015g 微晶纤维素110g 羟丙基纤维素110g 硬脂酸镁110g。 2.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙。

4、红霉素100g 淀粉100105g 羧甲基淀粉钠1011g 微晶纤维素13g 羟丙基纤维素14g 硬脂酸镁13g。 3.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙红霉素125g 淀粉100105g 羧甲基淀粉钠1213g 微晶纤维素46g 羟丙基纤维素56g 硬脂酸镁56g。 4.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙红霉素125g 淀粉100103g 羧甲基淀粉钠1112g 微晶纤维素67g 羟丙基纤维素67g 硬脂酸镁67g。 5.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在。

5、于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙红霉素125g 淀粉100103g 羧甲基淀粉钠1112g 微晶纤维素910g 羟丙基纤维素910g 硬脂酸镁910g。 6.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙红霉素150g 淀粉100110g 羧甲基淀粉钠1315g 微晶纤维素610g 羟丙基纤维素610g 硬脂酸镁610g。 7.根据权利要求1所述的琥乙红霉素片， 其特征在于， 以1000片计， 由如下重量的原料 制成： 琥乙红霉素150g 淀粉140150g 羧甲基淀粉钠1213g 微晶纤维素810g 羟丙基纤维素910。

6、g 硬脂酸镁910g。 8.根据权利要求17任一项所述的琥乙红霉素片的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为15的羟丙基纤维素 水溶液， 整粒， 制成3545目的颗粒， 卸出后于6075烘干13小时， 作为空颗粒； 取空颗 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 106214648 A 2 粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加 料斗内， 喷质量分数为15的羟丙基纤维素水溶液， 整粒， 于4050条件下干燥13h， 。

7、得到含药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于 造粒机的粉末加料斗内， 喷质量分数为15的羟丙基纤维素水溶液， 整粒， 于4050条 件下干燥13h， 得琥乙红霉素颗粒； (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 106214648 A 3 琥乙红霉素片及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及琥乙红霉素片及其制备方法。 背景技术 0002 琥乙红霉素， 英文名Erythromycin Ethylsuccinate， 中文别名： 红霉素琥乙酯、 红 霉素琥珀。

8、酸酯、 琥珀酸乙酯红霉素、 乙琥红霉素， 西医药物。 常用药物制剂有颗粒剂、 片剂、 胶囊制品等。 0003 琥乙红霉素是新一代光谱性抗菌消炎药， 用药面宽， 适用于各种炎症， 如溶血性链 球菌、 肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、 急性咽炎、 鼻窦炎， 军团菌病， 肺炎支原体肺炎， 肺炎衣原体肺炎， 衣原体属、 支原体属所致泌尿生殖系统感染， 沙眼衣原体结膜炎， 厌氧菌 所致的口腔感染， 空肠弯曲菌肠炎， 百日咳， 风湿热复发、 感染性心内膜炎。 0004 公开号为CN1419913A的中国专利文献公开了治疗感染的琥乙红霉素口腔崩解片 及其制备方法， 该方法把主药琥乙红霉素混悬于羟乙基纤维素水。

9、溶液中， 形成溶液A， 再把 明胶、 香料、 甘露醇和蔗糖混合溶解， 形成溶液B， 把A和B混合， 并加适量的水稀释， 并充分混 匀， 加入到模具中低温冻结， 放入冻干机中抽真空， 冰升华至物料完全干燥即得。 但该琥乙 红霉素咀嚼片辅料种类及数量较多， 越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、 辅料与主 药的配伍禁忌、 辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。 0005 公开号为CN 104434830 A的中国专利文献公开了一种琥乙红霉素咀嚼片及其制 备方法， 该咀嚼片包含琥乙红霉素、 淀粉、 蔗糖， 该方法先制备糊化玉米淀粉溶液， 再把蔗糖 溶于水中得B溶液， 把糊化玉米淀粉溶液与B溶液。

10、混合得到糊化玉米-蔗糖体系药液， 将主药 琥乙红霉素加入到糊化玉米-蔗糖体系药液中， 并充分混匀， 加入到模具中低温冻结， 采用 两降两升的工艺得到最终的咀嚼片。 该片剂克服了普通咀嚼片的缺点， 减少了琥乙红霉素 咀嚼片中辅料种类和用量， 该药物制剂性能优良， 生物利用度高， 但该片剂的制备工艺较复 杂， 产品溶出度较差。 发明内容 0006 本发明提供了一种琥乙红霉素片及其制备方法， 该琥乙红霉素片水分含量低， 崩 解时限短， 并且质量稳定。 0007 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0008 琥乙红霉素100150g 淀粉100150g 0009 羧甲基淀粉钠。

11、1015g 微晶纤维素110g 0010 羟丙基纤维素110g 硬脂酸镁110g。 0011 本发明通过大量的实验发现， 由于羟丙基纤维素有很大的表面积和孔隙度， 吸湿 性和吸水量较好， 在处方中加入特定的崩解剂羟丙基纤维素， 配合本发明的制备工艺不仅 可以有效降低乙红霉素片的崩解时限， 还可以大幅降低片剂中的水分。 0012 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 说 明 书 1/7 页 4 CN 106214648 A 4 0013 琥乙红霉素100g 淀粉100105g 0014 羧甲基淀粉钠1011g 微晶纤维素13g 0015 羟丙基纤维素14g 硬。

12、脂酸镁13g。 0016 或者， 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0017 琥乙红霉素125g 淀粉100105g 0018 羧甲基淀粉钠1213g 微晶纤维素46g 0019 羟丙基纤维素56g 硬脂酸镁56g。 0020 或者， 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0021 琥乙红霉素125g 淀粉100103g 0022 羧甲基淀粉钠1112g 微晶纤维素67g 0023 羟丙基纤维素67g 硬脂酸镁67g。 0024 或者， 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0025。

13、 琥乙红霉素125g 淀粉100103g 0026 羧甲基淀粉钠1112g 微晶纤维素910g 0027 羟丙基纤维素910g 硬脂酸镁910g。 0028 或者， 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0029 琥乙红霉素150g 淀粉100110g 0030 羧甲基淀粉钠1315g 微晶纤维素610g 0031 羟丙基纤维素610g 硬脂酸镁610g。 0032 或者， 作为优选， 一种琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成： 0033 琥乙红霉素150g 淀粉140150g 0034 羧甲基淀粉钠1213g 微晶纤维素810g 0035。

14、 羟丙基纤维素910g 硬脂酸镁910g。 0036 采用这些配比得到的琥乙红霉素片同时具有较低的水分、 较好的崩解时限和可压 性。 0037 所述的琥乙红霉素片的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 0038 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0039 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为15的羟丙基纤 维素水溶液， 整粒， 制成3545目的颗粒， 卸出后于6075烘干13小时， 作为空颗粒； 取 空颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉 末加料斗内， 喷质量分数为15的羟丙基纤维素水溶液。

15、， 整粒， 于4050条件下干燥1 3h， 得到含药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉 钠置于造粒机的粉末加料斗内， 喷质量分数为15的羟丙基纤维素水溶液， 整粒， 于40 50条件下干燥13h， 得琥乙红霉素颗粒； 0040 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0041 本发明在生产工艺上进行工艺优化， 由于制粒后烘干需要的温度较高， 主药琥乙 红霉素容易不稳定而分解， 因此采用先制备空白颗粒， 再与琥乙红霉素混合， 再通过辅料的 包合的工艺， 避免了琥乙红霉素在制备过程不稳定以及储存中出现有关物质升高的现象， 同时有。

16、利于片剂水分的降低。 通过辅料精心的筛选， 不仅得出口感好的组合药物， 还保证了 说 明 书 2/7 页 5 CN 106214648 A 5 质量的稳定性。 0042 本发明采用多次喷涂羟丙基纤维素水溶液的方式， 使崩解剂羟丙基纤维素均匀分 布在片剂内， 有利于使片剂全部崩解为细粉状， 且崩解速度较快。 0043 作为优选， 当所述琥乙红霉素片， 以1000片计， 由如下重量的原料制成时： 0044 琥乙红霉素125g 淀粉100103g 0045 羧甲基淀粉钠1112g 微晶纤维素67g 0046 羟丙基纤维素67g 硬脂酸镁67g， 0047 同时采用如下制备方法： 0048 (1)过筛。

17、： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0049 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素 水溶液， 整粒， 制成4045目的颗粒， 卸出后于75烘干23小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置 于转动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗 内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液， 整粒， 于4045条件下干燥12h， 得到含 药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机 的粉末加料斗内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液， 整粒， 于4045条件下干燥1 2h， 。

18、得琥乙红霉素颗粒； 0050 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0051 采用上述配方及特定的制备工艺时， 得到的琥乙红霉素片水分含量最低， 崩解时 限最好。 0052 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0053 (1)在制粒过程中通过低温干燥， 有效避免药物出现粘连及存储过程中主药被破 坏， 提高了药物的稳定性。 0054 (2)采用先制备空白颗粒， 再与琥乙红霉素混合， 再通过辅料的包合， 避免了琥乙 红霉素在制备过程以及储存中出现有关物质升高的现象。 0055 (3)通过辅料的精心筛选， 所制成的颗粒粒度均匀， 片子硬度、 释放度、 片子光。

19、洁度 方面都有优于传统工艺制成的颗粒。 具体实施方式： 0056 实施例1 0057 处方： 以1000片计 0058 琥乙红霉素125g 淀粉100g 0059 羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g 0060 羟丙基纤维素6g 硬脂酸镁6g 0061 制备方法： 0062 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0063 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素 水溶液50g， 整粒， 制成40目的颗粒， 卸出后于75烘干2小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置于转 动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉。

20、末加料斗内， 喷 质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于45条件下干燥2h， 得到含药颗粒； 取 说 明 书 3/7 页 6 CN 106214648 A 6 含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加 料斗内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于45条件下干燥2h， 得琥乙 红霉素颗粒； 0064 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0065 实施例2 0066 处方： 以1000片计 0067 琥乙红霉素125g 淀粉100g 0068 羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素10g 006。

21、9 羟丙基纤维素10g 硬脂酸镁10g 0070 制备方法： 0071 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0072 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为5的羟丙基纤维素 水溶液100g， 整粒， 制成41目的颗粒， 卸出后于60烘干3小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置于 转动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗内， 喷质量分数为5的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于40条件下干燥3h， 得到含药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末 加料斗内，。

22、 喷质量分数为5的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于40条件下干燥3h， 得琥 乙红霉素颗粒； 0073 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0074 实施例3 0075 处方： 以1000片计 0076 琥乙红霉素100g 淀粉105g 0077 羧甲基淀粉钠10g 微晶纤维素1g 0078 羟丙基纤维素2g 硬脂酸镁3g 0079 制备方法： 0080 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0081 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为2的羟丙基纤维素 水溶液50g， 整粒， 制成40目的颗粒， 。

23、卸出后于65烘干3小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置于转 动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗内， 喷 质量分数为1的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于40条件下干燥2h， 得到含药颗粒； 取 含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加 料斗内， 喷质量分数为1的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于40条件下干燥3h， 得琥乙 红霉素颗粒； 0082 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0083 实施例4 0084 处方： 以1000片计 0085 琥乙红霉素150g 淀粉。

24、150g 0086 羧甲基淀粉钠15g 微晶纤维素10g 0087 羟丙基纤维素10g 硬脂酸镁10g 说 明 书 4/7 页 7 CN 106214648 A 7 0088 制备方法： 0089 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0090 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为5的羟丙基纤维素 水溶液100g， 整粒， 制成41目的颗粒， 卸出后于70烘干3小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置于 转动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗内， 喷质量分数为5的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于45条。

25、件下干燥3h， 得到含药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末 加料斗内， 喷质量分数为5的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于40条件下干燥3h， 得琥 乙红霉素颗粒； 0091 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0092 对比例1 0093 处方： 以1000片计 0094 琥乙红霉素125g 淀粉100g 0095 羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g 0096 羟丙基纤维素4g 硬脂酸镁6g 0097 制备方法： 0098 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0099 。

26、(2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素、 琥乙红霉素药粉置转动造粒机内， 喷质量分数为 4的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 制成40目的颗粒， 卸出后于75烘干2小时， 另将硬脂 酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液 50g， 整粒， 于45条件下干燥2h， 得琥乙红霉素颗粒； 0100 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0101 对比例2 0102 处方： 以1000片计 0103 琥乙红霉素125g 淀粉100g 0104 羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g 0105 75乙醇溶液150g 硬脂酸镁6g 0。

27、106 制备方法： 0107 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0108 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷75乙醇溶液50g， 整粒， 制成40 目的颗粒， 卸出后于75烘干2小时， 作为空颗粒； 取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另 将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗内， 喷75乙醇溶液50g， 整粒， 于45条件下干燥2h， 得到含药颗粒； 取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸 镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内， 喷75乙醇溶液50g， 整粒， 于45条件下干 燥2h， 得琥乙红霉素颗粒； 01。

28、09 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0110 对比例3 0111 处方： 以1000片计 0112 琥乙红霉素125g 淀粉100g 说 明 书 5/7 页 8 CN 106214648 A 8 0113 羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g 0114 羟丙基纤维素6g 硬脂酸镁6g 0115 制备方法： 0116 (1)过筛： 将琥乙红霉素过80目筛， 其他辅料过100目筛； 0117 (2)制粒： 取淀粉、 微晶纤维素置转动造粒机内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素 水溶液50g， 整粒， 制成40目的颗粒， 卸出后于70烘干2小时， 作为空颗粒； 取。

29、空颗粒置于转 动造粒机的造粒室中， 另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉， 置于造粒机的粉末加料斗内， 喷 质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于70条件下干燥2h， 得到含药颗粒； 取 含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中， 另将硬脂酸镁、 羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加 料斗内， 喷质量分数为4的羟丙基纤维素水溶液50g， 整粒， 于70条件下干燥2h， 得琥乙 红霉素颗粒； 0118 (3)压片： 制得的颗粒物置于压片机中压片， 得到所述的琥乙红霉素片。 0119 将实施例14和对比例13进行检验(中国药典2005版二部附录)， 结果如表1。 0120 表1琥乙红霉素片的相关检验数据。

30、 0121 说 明 书 6/7 页 9 CN 106214648 A 9 0122 0123 由以上数据得知， 实施例14制备的琥乙红霉素片的溶出度、 水分和崩解时限均 优于对比例13。 可见， 本发明通过优化配方和制备工艺得到的琥乙红霉素片均优于现有 技术。 与对比例1相比表明， 不制备空颗粒， 所得琥乙红霉素片的水分会显著升高； 与对比例 2相比表明， 将崩解剂羟丙基纤维素水溶液换成乙醇之后， 即使采用相同的操作方法， 所得 琥乙红霉素片的水分和崩解时限都显著升高。 由此可见， 选择特定的崩解剂和工艺对片剂 的性能影响较大。 说 明 书 7/7 页 10 CN 106214648 A 10 。