技术领域
本发明涉及一种含有至少两种粒子的口腔速崩片。具体地，本发明涉及一种制剂，其能够保持与普通片剂相同的硬度，从包装中取出后也可以维持适当的硬度以进行操作，并且在无水的情况下能够在口腔中迅速崩解。
背景技术
由于已步入老龄化社会，因此需要开发出一种对于难以吞咽片剂的患者、如老年人和儿童易于服用的口腔速崩片。此外，由于口腔速崩片的便利性（即，口腔速崩片在没有水的情况下可以服用），其开发不仅对老年人或儿童，而且对于其他患者也是有用的。
然而，由于从包装中取出后难以保持口腔速崩片的硬度，因此在将口腔速崩片与普通片剂采用相同方式使用时出现问题。在现有技术中，似乎并无有关硬度的公开，或者即使有，这种公开也仅描述了将片剂从包装中取出时其初始硬度需要有多硬。似乎并无教导从包装中取出后片剂的硬度将降低的公开。口腔速崩片被要求在口腔中具有短的崩解时间，且具有适当的硬度，以防止片剂在制造或运输过程中碎裂或变成粉末。然而，硬度和崩解时间是两个相互矛盾的因素，一般情况下，当崩解时间缩短后，硬度将降低，当硬度增加时，崩解时间将延长。为了解决这两种相矛盾的因素（即崩解时间和硬度）的问题，已知采用了湿压法和热压法等的方法。但是，存在的问题是所述方法不能采用用于压制/成形制剂的标准设备来实施，所述方法需要加热设备、加湿设备和干燥设备等的特殊设备。
此外，已知作为用于解决上述问题的不同方式，而在口腔速崩片中加入添加剂。作为这样的添加剂的例子，专利文献1中公开了一种药物组合物，其可以通过将无机化合物与糖类均匀分散制成悬浮液，然后再将该悬浮液喷雾干燥而得。专利文献2中公开了一种组合物，其可以通过将糖类（即甘露醇和木糖醇的组合）、无机赋形剂和崩解剂的悬浮液喷雾干燥而得；还公开了一种包含该组合物的口腔速崩片。专利文献3公开了一种口腔速崩片，其包含在制剂工艺的最后阶段使用崩解剂的步骤。
同时，有不少药物具有“令人不快的味道”，例如苦味、涩味和辣味。当口腔速崩片中含有这样的药物且在口腔中溶解时，该片剂通常难以服用。特别地，专利文献4中描述了一种具有这种“具有令人不快的味道的药物”的口腔速崩片的制剂技术，其通过将具有令人不快的味道的药物、甲基纤维素和甘露醇混合，然后再将该混合物形成粒子来改善药物的令人不快的味道。
[专利文献1] JP 2000-086537 A
[专利文献2] JP 2005-139168 A
[专利文献3] WO 2007/029376
[专利文献4] WO 2005/055989。
发明内容
一般而言，少量唾液就可以使口腔速崩片崩解。这样，潮湿的环境容易导致片剂的硬度降低，认为难以开发出能够稳定保持其硬度的口腔速崩片。
因此，临床上期望提供一种可充分缩短在口腔中的崩解时间，且能够保持初始硬度及从包装中取出后的硬度的口腔速崩片。
在这种情况下，本发明人设法制备出一种在口腔中具有优异的崩解性质和具有适当的初始硬度的制剂，其通过将（1）通过将药物、水溶性聚合物和糖或糖醇的混合物形成粒子而制备的含药粒子与（2）另外通过喷雾干燥特定成分而制备的喷雾干燥粒子进行混合，再将该混合物压制来制备。本发明对各种的条件进行了广泛的研究，成功阻止了从包装中取出后片剂硬度的降低。由此完成了本发明。
本发明提供了如下所述的多个实施方式。
第1项
一种口腔速崩片，其包含下述粒子（1）和（2）：
（1）含药粒子，包含下述成分（a）～（c）：
（a）药物
（b）水溶性聚合物，和
（c）糖或糖醇，
将该含药粒子中的所有成分造粒，然后形成粒子；和
（2）喷雾干燥粒子，包含下述成分（d）～（f）：
（d）甘露醇，或甘露醇和木糖醇
（e）羧甲基纤维素，和
（f）崩解剂，
将该喷雾干燥粒子中的所有成分分散在分散用溶剂中，然后再喷雾干燥。
第2项
第1项所述的口腔速崩片，其中水溶性聚合物（b）为选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种化合物。
第3项
第2项所述的口腔速崩片，其中，水溶性聚合物（b）为选自甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的至少一种化合物。
第4项
第1～3项中任一项所述的口腔速崩片，其中，糖或糖醇（c）为选自甘露醇、木糖醇、乳糖、赤藓糖醇、海藻糖、蔗糖、麦芽糖醇和乳糖醇中的至少一种化合物。
第5项
第4项所述的口腔速崩片，其中，糖或糖醇（c）为选自甘露醇、木糖醇、乳糖、赤藓糖醇和乳糖醇中的至少一种化合物。
第6项
第1～5项中任一项所述的口腔速崩片，其中，崩解剂（f）为选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和米淀粉中的至少一种化合物。
第7项
第6项所述的口腔速崩片，其中，崩解剂（f）包含低取代羟丙基纤维素。
第8项
第1～7项中任一项所述的口腔速崩片，其中，喷雾干燥粒子（2）进一步包含成分（g）：
（g）无机化合物，
且将（d）～（g）的所有成分分散在分散用溶剂中，然后再喷雾干燥。
第9项
第8项所述的口腔速崩片，其中无机化合物（g）为选自偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、硅酸酐、轻质硅酸酐、硅酸钙和磷酸氢钙中的至少一种化合物。
第10项
第1项所述的口腔速崩片，其中，相对于每100 wt%含药粒子（1）的总重，各成分的含量是：
（a）药物为1 wt%～30 wt%，
（b）水溶性聚合物为3 wt%～45 wt%，和
（c）糖或糖醇为40 wt%～90 wt%。
第11项
第1项所述的口腔速崩片，其中，相对于每100 wt%喷雾干燥粒子（2）的总重，各成分的含量是：
（d）甘露醇、或甘露醇和木糖醇为65 wt%～95 wt%，
（e）羧甲基纤维素为1 wt%～20 wt%，和
（f）崩解剂为1 wt%～20 wt%。
第12项
第11项所述的口腔速崩片，其中，喷雾干燥粒子（2）进一步包含（g）无机化合物，该（g）无机化合物的含量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子（2）的总重为0.01 wt%～15 wt%。
第13项
第1～12项中任一项所述的口腔速崩片，其中，药物（a）为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟苯甲基）-2-吗啉基]-甲基]苯甲酰胺。
第14项
第1～13项中任一项所述的口腔速崩片，其中，相对于每100 wt%口腔速崩片的总重，各成分的含量是：
含药粒子（1）为5 wt%～37 wt%，和
喷雾干燥粒子（2）为15 wt%～90 wt%。
第15项
第1～14项中任一项所述的口腔速崩片，其中，含药粒子（1）进一步包含：
（3）其他制剂添加剂，
且将该含药粒子（1）中的所有成分造粒，然后形成粒子。
第16项
第1～15项中任一项所述的口腔速崩片，其中喷雾干燥粒子（2）进一步包含：
（3）其他制剂添加剂，
且将该喷雾干燥粒子（2）中的所有成分分散在分散用溶剂中，然后再喷雾干燥。
发明效果
对于具有令人不快的味道的药物，本发明能够提供一种包含这种药物的片剂，该片剂具有以下性质：
适当的硬度，以致在从片剂的制剂至给药的期间可以没有任何困难地对片剂进行操作（特别地，当贮存在潮湿的环境下时片剂可以保持其硬度），
小的尺寸，
不具有任何令人不快的味道，
服用后口感舒适，和
在口腔中优异的崩解特性和在胃肠道中优异的溶解特性；以及
将其批量生产的工艺。
具体实施方式
本发明中的“口腔速崩片”是指服用时不需要水的制剂（例如，片剂），且在口腔或仪器中主要利用唾液进行测定的试验中在约60秒内（优选在40秒内）崩解。可以用口腔崩解片测试仪（由Toyama Sangyo制造，ODT-101）对本发明中的片剂进行检测。
权利要求书和说明书中的“平均粒度”值采用例如激光衍射传感器（由Sympatec，HELOS & RODOS制造）测定。
在权利要求书和说明书中，当仅使用“wt%”时，其指以最终制剂（每片）的总重量为100 wt%时的wt%。另一方面，当相对于每100 wt%含药粒子或喷雾干燥粒子的总重来使用各成分的“wt%”时，其指当将粒子进行制剂时加入的各成分的含量比。
本发明的口腔速崩片为包含下述粒子（1）和（2）的口腔速崩片：
（1） 含药粒子，包含下述成分（a）～（c）：
（a）药物、
（b）水溶性聚合物、和
（c）糖或糖醇，
将该含药粒子中的所有成分造粒，然后形成粒子；和
（2） 喷雾干燥粒子，包含下述成分（d）～（f）：
（d）甘露醇，或甘露醇和木糖醇、
（e）羧甲基纤维素、和
（f）崩解剂，
将该喷雾干燥粒子中的所有成分分散在分散用溶剂中，然后再喷雾干燥。在下文中，对各种粒子和成分进行说明。
（1）含药粒子
（a）药物
本发明中用作药物的活性成分应不限于特定的活性成分，只要其能够作为活性药物成分用于治疗或预防疾病且可供口服即可。活性成分包括例如兴奋剂、解热镇痛剂、抗精神病药物、安眠药、解痉剂、中枢神经系统药物、脑代谢刺激剂、脑循环改善剂、抗癫痫药、拟交感神经药、健胃助消化药、抗溃疡药、促胃肠动力药、抗酸剂、镇咳剂、抗蠕动剂、止吐剂、呼吸刺激剂、支气管扩张剂、抗过敏药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、血管收缩剂、冠血管扩张剂、血管扩张剂、末梢血管扩张剂、降血脂药、利胆剂、化疗剂、用于治疗糖尿病并发症的药物、抗骨质疏松药、抗风湿药、骨骼肌松弛剂、抗痛风药、抗凝血剂、以及抗肿瘤药。本发明中使用的活性成分可以是盐或游离形式，只要其是药学上可接受的即可。此外，本发明中使用的活性成分可以是溶剂化物（例如，醇化物）或水合物。上述活性成分可以单独使用，或将两种以上组合使用。另外，事先可以对用作原料的药物进行掩蔽，以减少其令人不快的味道（例如苦味）。
特别地，本发明中使用的药物可以是4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟苯甲基）-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。该化合物（或其酸加成盐或水合物）是一种选择性血清素4受体激动剂，其具有极好的促胃肠运动作用。该化合物已在US 4,870,074 A中公开。专利文献4中公开了一种将上述化合物与甘露醇和甲基纤维素组合而成的粒子，但是其中既没有给出采用喷雾干燥粒子的实施例，也没有公开其效果。本发明中使用的4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟苯甲基）-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺可以是外消旋混合物的形式或包含外消旋化合物之一的光学活性物质，但是优选外消旋混合物。另外，化合物可以是游离形式或药学上可接受的盐形式。优选的盐为酸加成盐。本发明中使用的有机酸加成盐包括，例如，甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐，但其不限于此。本发明中使用的无机酸加成盐包括，例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，但其不限于此。在上述盐中，特别优选柠檬酸盐。另外，化合物或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物、水合物或非水合物的形式。其中优选柠檬酸水合物，特别优选柠檬酸二水合物。
相对于每100 wt%含药粒子的总重，药物的含量一般为1 wt%～30 wt%，优选为4 wt%～25 wt%，更优选为5 wt%～20 wt%，进一步更优选为9 wt%～20 wt%。在本发明中，为了在压片步骤前通过将包括药物的几种成分和溶剂混合来简单地制备粒子，推荐将药物微粉化，使其平均粒度为1 μm～30 μm，优选为1 μm～15 μm，更优选为1 μm～10 μm，进一步更优选为5 μm～10 μm。另外，本发明中使用的“活性成分含量”一般是指基于用作药物的“药物活性成分”形式的量。即，当药物是盐的形式时，将成盐的酸或碱的量也计入“活性成分含量”。但是，当药物具有例如结晶水时，结晶水的量不包括在“活性成分含量”内。
（b）水溶性聚合物
本发明中使用的水溶性聚合物是选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基纤维素中的一种化合物或至少两种化合物的混合物，但其不限于此。水溶性聚合物优选甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇和/或羟丙基纤维素；以及更优选是甲基纤维素。当根据日本药局方第14版在0℃条件下对水溶性聚合物的2 wt%水溶液的粘度进行测定时，粘度一般为1 mm2/sec～100 mm2/sec，优选为5 mm2/sec～60 mm2/sec，更优选为10 mm2/sec～40 mm2/sec，进一步更优选为20 mm2/sec～30 mm2/sec。相对于每100 wt%含药粒子的总重，水溶性聚合物的含量一般为3 wt%～45 wt%，优选为3 wt%～40 wt%，更优选为5 wt%～30 wt%，进一步更优选为10 wt%～30 wt%。
（c）糖或糖醇
本发明中使用的糖或糖醇是选自例如甘露醇、木糖醇、乳糖、赤藓糖醇、海藻糖、蔗糖、麦芽糖醇、和乳糖醇中的一种化合物或至少两种化合物的混合物，但其不限于此。糖或糖醇优选甘露醇、木糖醇、乳糖、赤藓糖醇和/或乳糖醇；更优选甘露醇；进一步更优选D-甘露醇。适量使用糖或糖醇以使片剂能够迅速溶解，其用量相对于每100 wt%含药粒子的总重，一般地为40 wt%～90 wt%，优选为60 wt%～90 wt%，更优选为60 wt%～85 wt%，进一步更优选为60 wt%～75 wt%。
含药粒子包含上述成分（a）～（c），其中将所有成分造粒，然后形成粒子。特别地，将上述成分（a）～（c）混合、造粒、然后形成粒子。进一步特别地，例如，将上述成分（a）～（c）混合，在混合物中加入溶剂，将混合物造粒以获得粒子。所述方法包括包含将所有成分混合，在混合物中加入溶剂，和再将湿混合物造粒的工序；和包含将部分或所有成分溶解或悬浮于溶剂中，将溶液或悬浮液加入各成分的混合物中，然后再将得到的混合物造粒的工序。此外，可以通过进一步加入下文所述的制剂添加剂（例如粘合剂和矫味剂）来将含药粒子造粒，只要不导致本发明的效果下降即可。本发明中使用的造粒方法为常用的造粒方法，例如混合造粒法、挤压造粒法、流化床造粒法、和干式造粒法。本发明中使用的溶剂可以是任意溶剂，只要该溶剂不影响组合物的性质且从稳定性和安全性的角度考虑可允许用于药剂或食品即可；这样的溶剂包括选自例如水、乙醇和甲醇中的一种化合物或至少两种化合物的混合溶剂，但其不限于此。对于本发明中使用的“含药粒子”，药物并不是完全被水溶性聚合物所包覆，药物的一部分可以存在于粒子表面。
含药粒子的含量相对于每100 wt%口腔速崩片，一般为5 wt%～37 wt%，优选为10 wt%～30 wt%，更优选为10 wt%～25 wt%，进一步更优选为10 wt%～20 wt%，最优选为10 wt%～15 wt%。此外，在制成片剂前含药粒子的平均粒度一般为500 μm以下，例如50 μm～500 μm，优选为50 μm～400 μm，更优选为100 μm～300 μm，进一步更优选为100 μm～200 μm，最优选为100 μm～150 μm。
（2）喷雾干燥粒子
（d）甘露醇，或甘露醇和木糖醇
甘露醇，或甘露醇和木糖醇的含量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子的总重，一般为65 wt%～95 wt%。甘露醇单用的量或甘露醇与木糖醇的总量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子的总重，优选为70 wt%～90 wt%，更优选为70 wt%～85 wt%，进一步更优选为75 wt%～85 wt%。当在喷雾干燥粒子中使用木糖醇时，木糖醇的含量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子的总重，一般为0.01 wt%～5 wt%，优选为2 wt%～5 wt%，更优选为2 wt%～4 wt%，进一步更优选为2 wt%～3 wt%。
（e）羧甲基纤维素
本发明中使用的羧甲基纤维素（本说明书中有时也称为“羧甲基纤维素”）的含量一般为1 wt% ～20 wt%，优选为3 wt%～15 wt%，更优选为3 wt%～12 wt%，进一步更优选为5 wt%～12 wt%，最优选为5 wt%～10 wt%。
（f）崩解剂
本发明中使用的崩解剂为选自例如，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、米淀粉和羧甲基纤维素钠中的一种化合物或至少两种化合物的混合物，但其不限于此。崩解剂优选是低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和/或米淀粉；最优选是低取代羟丙基纤维素。本发明中使用的低取代羟丙基纤维素是指羟丙基含量为5 wt%～16 wt%的羟丙基纤维素。崩解剂的含量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子的总重，一般为1 wt%～20 wt%，优选为3 wt%～15 wt%，更优选为3 wt%～12 wt%，进一步更优选为5 wt%～12 wt%，最优选为5 wt%～10 wt%。
（g）无机化合物
本发明的喷雾干燥粒子可以进一步包含无机化合物。通过在喷雾干燥粒子中混入无机化合物，能够进一步缩短崩解时间。本发明中使用的无机化合物为选自例如，偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、硅酸酐、轻质硅酸酐、硅酸钙、和磷酸氢钙中的一种化合物或至少两种化合物的混合物，但其不限于此。优选的无机化合物为偏硅酸铝镁和/或硅酸钙。无机化合物的含量相对于每100 wt%喷雾干燥粒子的总重，一般为0.01 wt%～15 wt%，优选为3 wt%～ 12 wt%，更优选为3 wt%～ 10 wt%，进一步更优选为4 wt%～ 8 wt%，最优选为4 wt%～5 wt%。
喷雾干燥粒子包含上述成分（d）～（f）以及可选地包含上述成分（g），其中将所有成分分散在分散用溶剂中，然后再喷雾干燥。特别地，将上述成分（d）～（f）以及可选添加的成分（g）同时或分别加入到分散用溶剂中，混合，然后喷雾干燥。喷雾干燥粒子能够通过例如将各成分溶解或分散于某种溶剂中以获得水溶液或水分散液，然后再将溶液或分散液喷雾干燥来制备。
本发明中使用的分散用溶剂可以是任意溶剂，只要该溶剂不影响组合物的性质且从稳定性和安全性的角度考虑可允许用于药剂或食品即可；这样的溶剂为选自例如水、乙醇和甲醇中的一种化合物或至少两种化合物的混合溶剂，但其不限于此。喷雾干燥的条件不限于特定方式，但是在喷雾干燥工序中优选使用旋转式喷雾器或喷嘴式喷雾器。对于喷雾干燥的温度，入口温度优选约120℃～220℃，出口温度优选约80℃～130℃。可以采用公知的方法（例如，一般的搅拌、胶体磨、高压均质器、和超声波作用）或任意其他方法制备分散液，只要粒子能均匀地分散在水分散液中即可。喷雾干燥粒子在分散液中的含量并不限于特定值，只要使分散液具有可供喷雾干燥的适宜粘度即可，上述含量一般为5 wt%～50 wt%，优选为10 wt%～45 wt%。
喷雾干燥粒子的含量相对于每100 wt%口腔速崩片，一般为15 wt%～90 wt%，优选为30 wt%～85 wt%，更优选为40 wt%～85 wt%，进一步更优选为40 wt%～80 wt%，最优选为60 wt%～80 wt%。当含药粒子的含量高时，可以任选地降低喷雾干燥粒子的含量。在制成片剂前喷雾干燥粒子的平均粒度一般为400 μm以下，例如1 μm～ 400 μm，优选为5 μm～300 μm。
（3）其他制剂添加剂
上述（1）和（2）的粒子为本发明口腔速崩片的必要成分，但是一般制备片剂时还要加入其他制剂添加剂。制剂添加剂可以任选地：
（a）加入到（1）或（2）的粒子中;
（b）作为（1）和（2）的粒子之外的添加剂使用；或
（c）以（a）和（b）的方式加入。
本发明中使用的“其他制剂添加剂”可以包括任意添加剂，只要当混入添加剂时药物的稳定性或制剂没有问题即可。其他制剂添加剂为选自例如，润滑剂、矫味剂、粘合剂、赋形剂、稳定剂、表面活性剂、流化剂、着色剂和增味剂中的一种化合物或至少两种化合物，但其不限于此。“其他制剂添加剂”的含量为0.01 wt%～25 wt%，优选为0.1 wt%～25 wt%，更优选为0.1 wt%～10 wt%，进一步更优选为0.1 wt%～1 wt%。
润滑剂
本发明中使用的润滑剂可以混入到片剂中。润滑剂为选自例如，硬脂酸、金属硬脂酸盐、蔗糖脂肪酸酯、滑石、氢化油和聚乙二醇中的一种化合物或至少两种化合物，但其不限于此。金属硬脂酸盐包括例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙和单硬脂酸铝，但其不限于此。在上述润滑剂中，优选硬脂酸镁。在制成片剂前润滑剂的平均粒度为0.5 μm～50 μm，优选为1 μm～30 μm，更优选为1 μm～10 μm。制剂中硬脂酸或金属硬脂酸盐的含量一般为0.01 wt%～2.0 wt%，优选为0.1 wt%～1.0 wt%，更优选为0.1 wt%～0.8 wt%，进一步更优选为0.2 wt%～0.5 wt%。
矫味剂
在本发明中可以混入矫味剂。特别地，本发明中使用的矫味剂包括例如，纽甜、索马甜、阿斯巴特、甜菊、糖精钠和谷氨酸钠，但其不限于此。上述矫味剂可以单独使用，或可以将两种以上组合使用。
粘合剂
特别地，本发明中使用的粘合剂包括例如，阿拉伯树胶、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精和聚维酮，但其不限于此。粘合剂的含量并不限于特定值，只要片剂保持其硬度且可在口腔中没有任何困难地崩解即可。
赋形剂
特别地，本发明中使用的赋形剂包括例如，乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素（例如，Ceolus KG-802）、赤藓糖醇、海藻糖、无水磷酸氢钙和硫酸钙，但其不限于此。
稳定剂
特别地，本发明中使用的稳定剂包括例如，依地酸二钠和生育酚，但其不限于此。
表面活性剂
特别地，本发明中使用的表面活性剂包括例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯和氢化油，但其不限于此。
流化剂
特别地，本发明中使用的流化剂包括例如，轻质硅酸酐和偏硅酸铝镁，但其不限于此。
着色剂
特别地，本发明中使用的着色剂包括例如，食用色素、三氧化二铁和洋红，但其不限于此。
增味剂
特别地，本发明中使用的增味剂包括例如，多种果实香料（例如，草莓香料）、酸奶酪、薄荷和薄荷醇，但其不限于此。
口腔速崩片及其制造方法
本发明的口腔速崩片可以通过制剂领域中常规使用的方法来制备。本发明可以通过例如，将含药粒子、喷雾干燥粒子以及上述的制剂添加剂均匀混合，然后再利用公知步骤对混合物进行制剂的方法来制备。可以将混合物制成适于口服给药的多种固体制剂（例如，片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、和细粒剂）。例如，可以通过在标准压片机或在冲头和冲模上涂布有硬脂酸或金属硬脂酸盐的压片机上将含药粒子、喷雾干燥粒子和制剂添加剂的混合物进行压制而得到片剂。
通过上述制造方法得到的口腔速崩片在口腔中迅速崩解，且还具有适当的硬度。利用下述的口腔崩解片测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，ODT-101）测定本发明的口腔速崩片的崩解时间，其一般为约60秒以下，优选为约40秒以下。此外，利用下述的片剂硬度测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，TH-203MP）测定的硬度一般为30 N～70 N，优选为40 N～60 N。将片剂在25℃/75 % RH条件下贮存一天后，其硬度一般为30 N～60 N，优选为35 N～55 N，其中利用片剂硬度测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，TH-203MP）通过一般的方法对硬度进行测定。
实施例
以下，对本发明进行更为详细地说明，但其不限于此。
在本发明中使用的柠檬酸莫沙必利二水合物为（±）4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟苯甲基）-2-吗啉基]甲基]-苯甲酰胺柠檬酸盐二水合物，由Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd提供（平均粒度：约5 μm）。本发明中使用的甲基纤维素为Metolose SM-25，由Shin-Etsu Chemical Co., Ltd提供[粘度：25.3 mm2/S（根据日本药局方在20℃测定2 %水溶液的粘度）]。本发明中使用的甘露醇为甘露醇60，其为D-甘露醇，由Roquette Corporate提供（平均粒度：60 μm）。
本发明中使用的支链淀粉为支链淀粉PI-20，由Hayashibara Shoji, Inc.提供，以及本发明中使用的聚乙烯醇（PVA）为Shin-Etsu Poval，由Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.提供。本发明中使用的羟丙基纤维素（HPC）为HPC-L，由Nippon Soda Co., Ltd.提供；本发明中使用的羟丙基甲基纤维素（HPMC）为TC-5RW，由Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.提供；以及本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为聚维酮K-30，由ISP Corporation提供。本发明中使用的木糖醇为Xilite，由Towa Chemical Industry Co., Ltd.提供；以及本发明中使用的海藻糖为海藻糖-P，由Asahi Kasei Corporation提供。本发明中使用的赤藓糖醇为微粉化赤藓糖醇，由Nikken Chemical Laboratory Co., Ltd.提供；以及本发明中使用的麦芽糖醇为Amalty，由Towa Chemical Industry Co., Ltd.提供。本发明中使用的乳糖为200M乳糖，由DMV Corporation提供；本发明中使用的乳糖醇为Milhen，由Towa Chemical Industry Co., Ltd.提供；以及本发明中使用的蔗糖为高级糖粉，由Nissin Sugar Manufacturing Co., Ltd.提供。
本发明中使用的玉米淀粉为玉米淀粉（XX16）W，由Nihon Shokuhin Kako Co., LTD.提供；本发明中使用的米淀粉为Micropearl，由Shimada Chemical Co., Ltd.提供；本发明中使用的微晶纤维素PH-101为Ceolus PH-101，由Asahi Kasei提供；本发明中使用的微晶纤维素KG-802为Ceolus KG-802，由Asahi Kasei Corporation提供；本发明中使用的无水磷酸氢钙为Fujicalin，由 Fuji Chemical Industry Co., Ltd.提供。本发明中使用的低取代羟丙基纤维素为LH-21，由Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.提供；本发明中使用的羧甲基纤维素为羧甲基纤维素NS-300，由 Gotoku Chemical Co., Ltd.提供；本发明中使用的硅酸钙为Fluorite RE，由Eisai Food & Chemical Co., Ltd.提供；本发明中使用的偏硅酸铝镁为Neusilin URF2，由Fuji Chemical Industry Co., Ltd.提供；以及本发明中使用的交聚维酮为Kollidon CL，由BASF Takeda Vitamin提供。本发明中使用的硬脂酸镁为植物硬脂酸镁，由Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.提供。
参考例1
（含药粒子1的制造方法）
按照下表1中的配方制备含药粒子1，其中含有聚乙烯吡咯烷酮作为水溶性聚合物。特别地，使用高分配搅拌机（由Powrex Corporation制造，FM-VG-05）将含药粒子1中各成分的混合物造粒，同时喷雾130 g纯水，然后在托盘式干燥器中干燥混合物。将得到的粒子用32目的筛过筛（孔径：500 μm），以获得平均粒度约为150 μm 的含药粒子1。
[表1]
含药粒子1
成分 重量（g） 含量（wt%） 柠檬酸莫沙必利二水合物 264.5 21.2 （以柠檬酸莫沙必利计） （250） （20.0） D-甘露醇 735.5 58.8 聚乙烯吡咯烷酮 250 20.0 总计 1250 100
参考例2
（喷雾干燥粒子1的制造方法）
按照下表2中的配方制备喷雾干燥粒子1。特别地，将喷雾干燥粒子1中各成分的混合物均匀分散在186 g水中，使用喷雾干燥器（由Ohkawara Kakohki Co., Ltd.制造，L-8）在80℃的出口温度下将该混合物进行喷雾干燥，以获得具有良好流动性的白色球状的喷雾干燥粒子1。
[表2]
喷雾干燥粒子1
成分 重量（g） 含量（wt%） D-甘露醇 80 80.0 木糖醇 2 2.0 低取代羟丙基纤维素 9 9.0 羧甲基纤维素 5 5.0 硅酸钙 4 4.0 总计 100 100
实施例1
（口腔速崩片的制造方法）
将在参考例1中获得的含药粒子1、在参考例2中获得的喷雾干燥粒子1和硬脂酸镁混合，按照下表3中给出的配方确定其中各成分的重量/含量，然后在压片压力为2.0 MPa条件下将该混合物压片以获得片剂（每片重量：240 mg，直径：8.5 mm）。
[表3]
实施例2～6
按照下表4和表5所示的配方，采用与实施例1相同的方式将各成分混合，以制备口腔速崩片（每片重量：240 mg）。
[表4]
[表5]
实施例7～26
按照下表6～表15所示的配方，采用与参考例1相同的方式将含药粒子中的各成分混合，以制备平均粒度为150 μm～250 μm的含药粒子；然后采用与实施例1相同的方式将含药粒子、在参考例2中获得的喷雾干燥粒子1以及其他成分混合、压片，以制备各种口腔速崩片（每片重量：240 mg）。 表6～15的上半部分为含药粒子的配方，下半部分为口腔速崩片的配方。表中的配方（重量）表示各成分的重量，小计表示含药粒子的总重。对于标题为配方（含量）的表，上半部分表示每100 wt%含药粒子总量中各成分的含量（即，小计为100 wt%），下半部分表示每100 wt%口腔速崩片总量中各成分的含量。
[表 6]
参考例3
（含药粒子2的制造方法）
按照下表16中的配方制备含药粒子2，其中含有作为水溶性聚合物的甲基纤维素。特别地，按照与参考例1相同的方式将含药粒子2中的各成分混合以获得粒子，然后将粒子用32目的筛过筛（孔径：500 μm），以获得平均粒度约为150 μm～250 μm的含药粒子2。
[表16]
含药粒子2
成分 重量（g） 含量（wt%） 柠檬酸莫沙必利二水合物 264.5 20.9 （以柠檬酸莫沙必利计） （250） （19.8） D-甘露醇 750 59.3 甲基纤维素 250 19.8 总计 1264.5 100
实施例27和比较例 1
按照下表17和表18所示的配方，采用与参考例2相同的方式将喷雾干燥粒子中的各成分混合，以获得喷雾干燥粒子，然后采用与实施例1相同的方式将喷雾干燥粒子与其他成分混合，以制备各种口腔速崩片（每片重量：240 mg）。表17中表示了各成分的重量，小计表示喷雾干燥粒子的总重。对于喷雾干燥粒子，表18表示每100 wt%喷雾干燥粒子总量中各成分的含量（即，小计为100 wt%）。对于口腔速崩片，表18表示每100 wt%口腔速崩片总量中各成分的含量。
[表17]
[表18]
实施例28～43
按照下表19～表26所示的配方，采用与参考例2相同的方式将喷雾干燥粒子中的各成分混合，以制备喷雾干燥粒子，然后采用与实施例1相同的方式将喷雾干燥粒子与其他成分混合，以制备各种口腔速崩片（每片重量：240 mg）。
[表19]
试验例1
对实施例和比较例中制备的片剂的性质进行了评价，得到表27和表28的结果。
特别地，在市售的口腔崩解片测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造）的标准条件下测定崩解时间。另外，在片剂制备后立即对其硬度进行测定，还对片剂吸湿后的硬度进行测定。
结果见下表。各实施例中获得的口腔速崩片均具有适当的硬度（即，30 N以上），且在口腔中具有充分的崩解性质（即，崩解时间为40秒以下）。此外，在比较例（即，喷雾干燥粒子中不包含羧甲基纤维素的片剂）中，硬度维持率为49 %，而在实施例（即，本发明的口腔速崩片）中，硬度维持率至少为60 %以上，事实上，在很多情况下为70 %以上和80 %以上。因而，与比较例的片剂相比，实施例片剂的硬度维持率明显更高。
[表27]和[表28]
*1: 采用与压片机（由RIKEN制造，油压机）相连的压力计记录压片时冲头上的压力。
*2: 使用口腔崩解片测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，ODT-101）测定砝码（weight）（直径：15 mm，重量：15 g）到达筛网的时间。
*3: 使用片剂硬度测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，TH-203MP）测定硬度。
*4: 使用片剂硬度测试仪（由Toyama Sangyo Co., Ltd.制造，TH-203MP）测定片剂贮存一天（25℃/75 % RH）后的硬度。
*5: 硬度维持率如下述这样计算：
吸湿后的硬度/硬度 × 100 （%）。
工业实用性
对于具有令人不快的味道的药物，本发明能够提供一种包含这种药物的片剂，该片剂具有以下性质：
适当的硬度，以致在从片剂的制剂至给药的期间可以没有任何困难地对片剂进行操作（特别地，当贮存在潮湿的环境下时片剂可以保持其硬度），
小的尺寸，
不具有任何令人不快的味道，
服用后口感舒适，和
在口腔中优异的崩解特性和在胃肠道中优异的溶解特性；以及
将其批量生产的工艺。