一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101843594 B (45)授权公告日 2011.05.25 CN 101843594 B *CN101843594B* (21)申请号 201010168597.2 (22)申请日 2010.05.11 A61K 47/40(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/5575(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (73)专利权人 重庆药友制药有限责任公司 地址 401121 重庆市渝北区人和镇星光大。

2、道 100 号 (72)发明人 熊迎新 张彦 喻義 唐晓欢 (74)专利代理机构 重庆市恒信知识产权代理有 限公司 50102 代理人 刘小红 CN 101496787 A,2009.08.05, CN 1562041 A,2005.01.12, CN 1478540 A,2004.03.03, CN 1903206 A,2007.01.31, CN 1903206 A,2007.01.31, CN 1287834 A,2001.03.21, US 4849451 B,1989.07.18, 肖明辉， 等 . 前列地尔的剂型及研究进 展. 中国药房 .2009,第20卷(第1期),69-71.。

3、 (54) 发明名称 一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种注射用前列地尔冻干乳剂及 其制备方法。该冻干乳剂采用环糊精类物质和多 糖类物质作为冻干保护剂， 制得一种稳定性较高 的注射用前列地尔冻干乳剂， 提高了前列地尔的 化学稳定性和生理活性， 降低了对生产、 运输、 贮 存条件的要求， 延长了有效期， 同时避免了注射过 程中局部红肿和疼痛的不良反应， 提高了临床使 用过程中患者的顺应性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张志聪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 页 CN 10184359。

4、4 B1/1 页 2 1. 一种注射用前列地尔冻干乳剂， 该冻干乳剂的成分包含活性成分前列地尔、 油性 溶剂、 乳化剂、 助乳化剂、 冻干保护剂、 等渗调节剂和 pH 调节剂， 按冷冻干燥前或复溶后， 每 1000ml 药液中以质量体积百分比计算， 各组分的含量分别为 ： 前列地尔 0.0001 0.01%， 油性溶剂 0.5 30%， 乳化剂 0.1 10%， 助乳化剂 0.0001 1%， 冻干保护剂 2.0001 60.3%， 等渗调节剂 0.1 10， pH 调节剂用量至药液 pH4 10 ； 所述冻干保护剂由糖类物质和环糊精类物质组成， 其中糖类物质选自葡萄糖、 乳糖、 半 乳糖、 。

5、甘露醇、 麦芽糖、 蔗糖、 右旋糖苷中的一种， 糖类物质在乳液中的用量以质量体积百分 比计算为 2%-60%， 环糊精类物质选自 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 羟丙基 - 环 糊精中的一种， 其用量以质量体积百分比计算为 0.0001-0.3% ； 所述油性溶剂选自大豆油、 橄榄油、 鱼油、 中链甘油三酸酯中的一种或一种以上按任意 比例的混合物 ； 所述乳化剂选自大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 氢化大豆磷脂、 氢化蛋黄磷脂、 胆固醇、 吐温中的 一种或一种以上按任意比例的混合物 ； 所述助乳化剂选自油酸、 油酸钠、 胆酸或脱氧胆酸及其钠盐中的一种 ； 等渗调节剂选自甘油、 葡萄糖、 氯化钠。

6、中的一种 ； 其中， 环糊精类物质与前列地尔的重量比为 1 30 ： 1。 2. 根据权利要求 1 所述的注射用前列地尔冻干乳剂， 其特征在于 ： 以冷冻干燥前或复 溶后， 每 1000ml 药液中按质量体积百分比计算， 所述油性溶剂用量为 1 -10。 3. 根据权利要求 1 所述的注射用前列地尔冻干乳剂， 其特征在于 ： 按冷冻干燥前或复 溶后， 每 1000ml 药液中按质量体积百分比计算， 乳化剂用量为 0.5 -5。 4. 根据权利要求 1 3 的任一项所述的注射用前列地尔冻干乳剂， 其特征在于复溶后 的平均粒径在 50nm-500nm 范围内。 5. 一种制备如权利要求 1 所述注。

7、射用前列地尔冻干乳剂的方法， 方法包括以下步骤 ： 1） 、 将前列地尔均匀分散于油性溶剂中作为油相 ； 2） 、 将等渗调节剂溶于水中作为水相 ； 3） 、 将乳化剂和助乳化剂分散于水相或溶于油相， 或将乳化剂和助乳化剂分成两部分 同时分散于水相和油相 ； 4） 、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 或水相在搅拌的条件下加入油相中， 在 0-90 的恒温水浴条件下初乳化， 并加入 pH 调节剂调节 pH 在 4 10 之间， 得到初乳 ； 5） 、 将初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与环糊精类物质搅拌混 合， 得到溶液 ； 6） 、 将糖类冻干保护剂用水溶解得到溶液 ； 。

8、7） 、 将溶液与溶液混合， 定容， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂。 6.根据权利要求5所述的注射用前列地尔冻干乳剂的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 4） 中调节 pH 在 6 8 之间。 权 利 要 求 书 CN 101843594 B1/10 页 3 一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 确切的说是一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方 法。 背景技术 0002 前列地尔 (Alprostadil) 又称前列腺素 E1(prostaglandin E1， PGE1)， 化学名 为 ： (1R， 2R， 3R)-3- 羟基 。

9、2-(E)-(3S)-3- 羟基 -1- 辛烯基 -5- 氧代环戊烷庚酸， 分子式 ： C20H34O5， 分子量 354.48。 0003 前列地尔是一种疗效确切的化合物， 经过静脉注射刺激血管壁内皮细胞作用， 激 活血小板的腺苷酸化酶， 促进血小板内皮 CAMP 含量增加， 抑制血小板血栓素 TAX2的生成。 临床上广泛用于治疗慢性动脉闭塞症 ( 血栓闭塞性脉管炎、 闭塞性动脉硬化症等 ) 引起的 四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛， 改善心脑血管微循环障碍 ； 脏器移植 术后抗栓治疗， 用以抑制移植后血管内的血栓形成 ； 动脉导管依赖性先天性心脏病， 用以缓 解低氧血症， 保持。

10、导管血流以等待时机手术治疗 ； 还可用于慢性肝炎的辅助治疗。但是该 化合物同时也存在几个显著缺点 ： 一是水溶性差， 增加了制剂的难度 ； 二是化学稳定性差， 影响了疗效的发挥 ； 三是临床应用于人体时具有强烈的疼痛感， 往往使病人难以忍受， 因此 限制了本品的临床推广。普通的注射用前列地尔冻干粉针剂， 具有极强的血管刺激性和较 差的化学稳定性， 患者不易耐受。而前列地尔乳剂是将前列地尔包封入直径为 0.2m 的 脂微球中， 可选择性地在创伤部位、 粗糙血管内壁、 肿瘤及炎症部位蓄积， 达到缓释及靶向 的作用， 从而减少了用量， 只需要前列地尔粉针剂 1/10 的用药量就可以达到非常好的疗 效。

11、， 在一定程度上降低了游离前列地尔对血管的刺激性， 增强了药物的稳定性， 目前国内已 有该类制剂上市销售。但是前列地尔乳剂由于采用了高温灭菌工艺， 致使前列地尔的含量 有所降低， 而降解产物 PGA1的含量则显著升高， 在前列地尔注射液 ( 乳剂， 规格 1ml:5g ； 2ml:10g)的国家药品标准WS1-(X-041)2002Z中， PGA1的含量规定为不得过3.0g/ml， 且 该产品的贮存条件 (0 5 ) 较为苛刻， 有效期仅为 1 年。为了避免高温灭菌对前列地尔 稳定性的负面影响， 同时降低产品对贮存和运输的苛刻要求， 本领域的技术人员进行了前 列地尔冻干乳剂的研究， 比如中国专。

12、利 CN1562041A、 CN1732954A、 CN1195990A， 采用葡萄糖、 麦芽糖等糖类物质作为冻干保护剂， 将前列地尔乳剂进行冷冻干燥， 可得到不易染菌的， 且 稳定性有一定程度提高的产品， 临床使用时病人的疼痛感也得到一定程度的缓解。另外， 中国专利 CN1903206A 也采用人血清白蛋白与糖类物质一起作为冻干保护剂来控制药物含 量， 提高药物稳定性， 但是由于人血清白蛋白为血液制品， 属于高风险药品， 始终无法完全 排除传染已知或未知致病因子或病毒的可能性， 因此， 使用人血清白蛋白作为辅料存在潜 在风险。 由于前列地尔自身特殊的理化性质， 在水相和油相中的溶解性均较差，。

13、 因此前列地 尔乳剂中可能存在少量未包封的、 游离的前列地尔， 加之前列地尔本身化学稳定性极差， 在 受热等条件下极易降解， 因此普通前列地尔乳剂稳定性差， 临床使用时疼痛的不良反应时 有发生， 这些都有待得到进一步的改善。 说 明 书 CN 101843594 B2/10 页 4 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种注射用前列地尔冻干乳剂， 它既能提高前列地尔的化 学稳定性， 降低对生产、 运输、 贮存条件的要求， 延长有效期， 又能大大降低其对病人血管产 生的刺激作用， 提高患者的顺应性。 0005 本发明人通过研究发现， 采用环糊精类物质和糖类物质一起用作冻干保护剂， 可 很好地。

14、解决以上问题。已知环糊精类物质可作为主分子与具有一定药理作用的客分子 ( 活 性成分 ) 按一定比例通过范德华力或氢键作用相结合形成包合物。因此， 本发明利用环糊 精的包合特性， 将PGE1乳剂中可能存在的少量未被包封的(游离的)PGE1包合起来， 进一步 降低了注射用前列地尔冻干乳剂中游离 PGE1的水平， 弥补了前列地尔乳剂因游离药物的存 在而导致产品稳定性差的缺点、 进一步减少了注射时引起血管刺激性的可能性， 大大提高 了前列地尔的化学稳定性和患者的顺应性。 0006 本发明所述注射用前列地尔冻干乳剂， 其组成包含活性成分前列地尔， 还包括油 性溶剂、 乳化剂、 助乳化剂、 冻干保护剂、。

15、 等渗调节剂、 pH 调节剂， 按冷冻干燥前或复溶后， 每 1000ml 药液中以质量体积百分比计算， 各组分的含量分别为 ： 0007 前列地尔 0.0001 0.01 0008 油性溶剂 0.5 30 0009 乳化剂 0.1 10 0010 助乳化剂 0.0001 1 0011 冻干保护剂 2.0001 60.3 0012 等渗调节剂 0.1 10 0013 pH 调节剂 用量至药液 pH4 10 0014 所述冻干保护剂由糖类物质和环糊精类物质两部分组成， 糖类物质选自葡萄糖、 乳糖、 半乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖、 木糖醇、 麦芽糖、 甘氨酸、 蔗糖、 海藻糖、 右旋糖苷、 聚。

16、 乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物， 其在体系中的用量为 2 60 (W/V ) ； 环糊精类物质选自 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精及其 衍生物中的一种或一种以上按任意比例的混合物， 其用量为0.00010.3(W/V)， 优选 环糊精类物质与前列地尔的重量比为1301。 以上所述糖类与环糊精类物质一起作为 冻干保护剂。 0015 所述油性溶剂选自植物油、 动物油、 中性类脂物 ( 甘油一、 二、 三脂 )、 合成油脂、 甾 醇衍生物等。植物油可以是大豆油、 茶油、 橄榄油、 蓖麻油、 橄榄油、 红花油、 棉籽油、 玉米油 等。动物油可以是鱼油、。

17、 海狗油、 海狸油等。实际应用时， 可以是任何种类油中的一种或一 种以上按任意比例的混合物， 其中优选大豆油、 橄榄油或中链甘油三酸酯中的一种或一种 以上按任意比例的混合物， 冷冻干燥前及复溶后的药液中油性溶剂的含量一般在 0.5 30范围内， 其中优选 1 10 (W/V )。 0016 上述乳化剂可以是大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 氢化大豆磷脂、 氢化蛋黄磷脂、 聚乙二 醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、 聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、 聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰 胆碱(PEG-DSPC)、 泊洛沙姆、 HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯， Polyethylene glycol 660。

18、 hydroxy stearate)、 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS)、 吐温类、 聚氧乙烯脂肪醇醚类、 胆 说 明 书 CN 101843594 B3/10 页 5 固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上按任意比例的混合物， 其中优选大豆卵 磷脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 吐温和泊洛沙姆中的一种或一种以 上按任意比例的混合物， 乳化剂在体系中的用量为 0.1 10 (W/V )， 其中优选 0.5 5。 0017 所述助乳化剂可以是胆固醇、 无水亚硫酸(氢)钠、 油酸、 油酸钠、 胆酸或脱氧胆酸 及其钠盐等中的一种或一种以上按任意比例的混合物， 优。

19、选油酸、 油酸钠、 胆酸或脱氧胆酸 及其钠盐中的一种或一种以上按任意比例的混合物， 用量为 0.0001 1 (W/V )。 0018 等渗调节剂可以是甘油、 葡萄糖、 氯化钠等中的一种或一种以上按任意比例的混 合物， 用量为 0.1 10 (W/V )。 0019 pH 调节剂可以是氢氧化钠、 磷酸钠、 枸橼酸钠、 盐酸、 醋酸、 磷酸、 枸橼酸中的一种 或一种以上按任意比例的混合物， pH 范围是 4 10， 其中优选 6 8。 0020 本发明还提供了前列地尔冻干乳剂的制备工艺， 工艺步骤如下 ： 1、 将主药前列地 尔溶解于油性溶剂中作为油相 ； 2、 将等渗调节剂溶于水中作为水相 ；。

20、 3、 乳化剂和助乳化剂 既可分散于水相也可分散于油相， 还可将乳化剂和助乳化剂分成两部分同时溶于水相和油 相 ； 4、 将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中， 在 0 90 的恒温水浴条件下初乳化， 并调节pH在410之间， 得到初乳 ； 5、 将初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与环糊精类物质搅拌混合， 得到溶液 I ； 6、 将糖类冻干保护 剂用水溶解得到溶液 II ； 7、 将溶液 I 与溶液 II 混合， 定容， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的 前列地尔冻干乳剂。所得冻干乳剂复溶之后的平均粒径在 50nm 500nm 之间。 0021 将制得。

21、的冻干乳剂按需要量加注射用水、 水、 NaCl 溶液、 葡萄糖溶液、 空白脂肪乳 或其它水溶液， 水合振荡后复原成乳剂， 供肌内注射或静脉输注。 0022 本发明实现了前列地尔冻干乳剂的以下优点 ： 1、 利用环糊精类物质和多糖类物质 联合作为冻干保护剂， 将前列地尔乳剂中可能存在的游离 PGE1包合， 所得到的产品是一种 含极低游离前列地尔水平或不含游离前列地尔的注射用冷冻干燥制剂。 2、 该制剂的特点是 在含极低游离前列地尔水平或不含有游离 PGE1的前提下， 提高了前列地尔的化学稳定性和 生理活性， 降低了对生产、 运输、 贮存条件的要求， 延长了有效期， 同时避免了注射过程中局 部红肿。

22、和疼痛的不良反应。 具体实施方案 0023 实施例 1 ： 0024 1、 将 6.7mg 主药前列地尔溶解于 5g 橄榄油中作为油相 ； 0025 2、 将 1.0g 大豆磷脂分散于水中， 并加入 5g 甘油作为水相 ； 0026 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相， 在 20高速搅拌使其初乳化， 并用 0.1mol/L 的 NaOH 溶液调节 pH 至 8.0， 得到初乳 ； 0027 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 67mg- 环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0028 5、 将 400g 蔗糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0029 6、 将溶液 I 与。

23、溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 说 明 书 CN 101843594 B4/10 页 6 完成。 0030 实施例 2 ： 0031 1、 将 100mg 主药前列地尔溶解于 100g 大豆油中作为油相 ； 0032 2、 将 20g 蛋黄磷脂分散于水中， 并加入 2g 甘油作为水相 ； 0033 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相， 在 40高速搅拌使其初乳化， 并用 0.1mol/L 的柠檬酸钠缓冲液调节 pH 至 7.5， 得到初乳 ； 0034 4。

24、、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 1g - 环糊精溶解得 并搅拌到溶液 I ； 0035 5、 将 100g 葡萄糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0036 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0037 实施例 3 ： 0038 1、 将 1mg 主药前列地尔和 25g 蛋黄磷脂溶解于 300g 注射用大豆油中作为油相 ； 0039 2、 将 25g 大豆磷脂分散于水中， 再加入 2.0g 氯化钠和 1g 。

25、油酸钠作为水相 ； 0040 3、 将水相在搅拌的条件下加入油相， 在 90高速搅拌使其初乳化， 并用 0.5mol/L 的柠檬酸缓冲液调节 pH 至 4.0， 得到初乳 ； 0041 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与1mg -环糊精溶解并 搅拌得到溶液 I ； 0042 5、 将 200g 麦芽糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0043 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0044 实施例 4 ： 00。

26、45 1、 将 50mg 主药前列地尔和 12g 大豆磷脂溶解于 50g 鱼油中作为油相 ； 0046 2、 将 2g 甘油溶于水中作为水相 ； 0047 3、 将水相在搅拌的条件下加入油相中， 在 70高速搅拌使其初乳化， 并用 0.5mol/L 的 NaOH 溶液调节 pH 至 10.0， 得到初乳 ； 0048 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 0.05g 羟丙基 - 环 糊精溶解并搅拌得到溶液 I ； 0049 5、 将 20g 甘露醇用适量水溶解得到溶液 II ； 0050 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 。

27、0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0051 实施例 5 ： 0052 1、 将 20mg 主药前列地尔与 18g 氢化蛋黄磷脂溶于 25g 大豆油与 25g 中链甘油三 酸酯的混合物中作为油相 ； 0053 2、 将 5g 大豆磷脂和 0.5g 吐温分散于水中， 并加入 3g 甘油和 0.1g 油酸钠作为水 相 ； 说 明 书 CN 101843594 B5/10 页 7 0054 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 在 50高速搅拌使其初乳化， 并用 0.1mol/L 的 NaOH 溶液调节 pH 至 8。

28、.5， 得到初乳 ； 0055 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与500mg -环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0056 5、 将 150g 乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0057 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0058 实施例 6 ： 0059 1、 将 100mg 主药前列地尔和 12g 氢化大豆磷脂以及油酸溶解于 100g 大豆油、 100g 橄榄油和 100g 中链甘油三酸酯三者的混。

29、合物中 ； 0060 2、 将 2.5g 甘油溶于水中作为水相 ； 0061 3、 将水相在搅拌的条件下加入油相中， 在 70高速搅拌使其初乳化， 并用 0.1mol/L HCl 调节 pH 至 5.0， 得到初乳 ； 0062 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与300mg -环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0063 5、 将 200g 麦芽糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0064 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮。

30、的条件下 完成。 0065 实施例 7 ： 0066 1、 将 40mg 主药前列地尔、 10g 蛋黄磷脂和 1g 胆固醇溶解于 200g 中链甘油三酸酯 中 ； 0067 2、 将 10g 大豆磷脂分散于水中， 并加入 3g 甘油 ； 0068 3、 将水相在搅拌的条件下加入油相中， 在 0条件下高速搅拌使其初乳化， 并 0.1mol/L 柠檬酸钠缓冲液调节 pH 至 7.5， 得到初乳 ； 0069 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 0.04g- 环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0070 5、 将 50g 乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0071 6、 。

31、将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0072 实施例 8 ： 0073 1、 将 10mg 主药前列地尔和 0.3g 油酸溶解于 30g 大豆油和 30g 中链甘油三酸酯的 混合物中 ； 0074 2、 将 12g 大豆磷脂分散于水中， 并加入 3g 甘油 ； 0075 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 在 50高速搅拌使其初乳化， 并 0.1mol/L HCl 调节 pH 至 6.5， 得到初乳 ； 0076 4、 初乳通过均质机。

32、均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 0.3g- 环糊精溶解 说 明 书 CN 101843594 B6/10 页 8 并搅拌得到溶液 I ； 0077 5、 将 100g 乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0078 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0079 实施例 9 ： 0080 1、 将 80mg 主药前列地尔与 50g 氢化大豆磷脂溶于 150g 大豆油和 150g 中链甘油 三酸酯的混合物中。 0081 2、 将。

33、 1g 甘油溶于水中作为水相 ； 0082 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 在 75高速搅拌使其初乳化， 并用 0.5mol/LNaOH 调节 pH 至 9.0， 得到初乳 ； 0083 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 240mg- 环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0084 5、 将 300g 半乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0085 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0086 实施。

34、例 10 ： 0087 1、 将 6.7mg 主药前列地尔和 50g 大豆磷脂溶解于 50g 橄榄油和 100g 中链甘油三 酸酯三者的混合物中 ； 0088 2、 将 3g 氯化钠、 1.0g 油酸钠溶于水中作为水相 ； 0089 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 在 70高速搅拌使其初乳化， 并调节 0.1mol/L 柠檬酸钠缓冲液调节 pH 至 7.5， 得到初乳 ； 0090 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 6.7mg- 环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0091 5、 将 100g 右旋糖酐用适量水溶解得到溶液 II ； 0092 6、 将溶液 。

35、I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0093 实施例 11 ： 0094 1、 将 6.7mg 主药前列地尔溶解于 30g 大豆油中 ； 0095 2、 将 25g 蛋黄卵磷脂分散于水中， 并加入 15g 甘油和 0.2g 油酸钠 ； 0096 3、 将2在搅拌的条件下加入1中， 在室温条件下高速搅拌使其初乳化， 并用枸橼酸 钠和盐酸适量调节 pH 至 7.5， 得到初乳 ； 0097 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与。

36、 33.5mg- 环糊精溶 解并搅拌得到溶液 I ； 0098 5、 将 125g 乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0099 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 说 明 书 CN 101843594 B7/10 页 9 完成。 0100 实施例 12 ： 0101 1、 将 6.7mg 主药前列地尔和 50g 大豆磷脂溶解于 25g 中链甘油三酸酯中 ； 0102 2、 将 50g 蛋黄磷脂、 2.5g 甘油溶于水中作为水相 ； 010。

37、3 3、 将油相在搅拌的条件下加入水相中， 在 0高速搅拌使其初乳化， 并调节 pH 至 8.8， 得到初乳 ； 0104 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 201mg- 环糊精溶解 并搅拌得到溶液 I ； 0105 5、 将 600g 麦芽糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0106 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0107 实施例 13 ： 0108 1、 将6.7mg主药前列地尔和15g蛋黄磷脂、。

38、 1g胆固醇以及0.3g油酸溶解于50g大 豆油与 50g 中链甘油三酸酯的混合物中 ； 0109 2、 将 100g 甘油溶于水中作为水相 ； 0110 3、 将2在搅拌的条件下加入1中， 在70高速搅拌使其初乳化， 并调节pH至10.0， 得到初乳 ； 0111 4、 初乳通过均质机均质， 得到均匀的乳状液， 将该乳状液与 6.7mg 羟丙基 - 环 糊精溶解并搅拌得到溶液 I ； 0112 5、 将 400g 乳糖用适量水溶解得到溶液 II ； 0113 6、 将溶液 I 与溶液 II 搅拌混合， 将溶液定容至 1000ml， 并经过 0.22m 滤器进行 无菌过滤， 经冷冻干燥去除水分。

39、， 得干燥的前列地尔冻干乳剂， 以上过程均在充氮的条件下 完成。 0114 试验结果 0115 A、 以上 13 个实施例制备出的样品测定粒径分布情况 0116 表 1 前列地尔冻干乳剂冻干前后粒径变化情况 0117 说 明 书 CN 101843594 B8/10 页 10 0118 以上试验结果采用 Malvern Zetasizer nano-ZS 型粒度测定仪测得。 0119 以上试验结果表明， 实施例 1 13 制得的冻干乳剂用注射用水复乳后， 粒径均符 合要求， 且样品冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变， 另外冻干品外观 性状、 复溶情况均较理想。 0120 B、 冻。

40、干乳剂 ( 实施例 11) 的稳定性数据 0121 表 2 注射用前列地尔冻干乳剂长期稳定性试验结果 ( 温度 ： 25， 湿度 ： 60 ) 0122 说 明 书 CN 101843594 B9/10 页 11 外观性状 平均粒径 (nm) PdI 前列地尔含量 有关物质 PGA1(g) 0 月 白色疏松块状物， 复溶良好 115 0.106 106.66 0.88 0 3 月 白色疏松块状物， 复溶良好 116 0.112 105.42 0.89 0.074 6 月 白色疏松块状物， 复溶良好 113 0.109 105.21 0.95 0.107 9 月 白色疏松块状物， 复溶良好 11。

41、4 0.110 102.48 1.36 0.247 12 月 白色疏松块状物， 复溶良好 117 0.103 102.01 1.63 0.262 18 月 白色疏松块状物， 复溶良好 118 0.119 100.48 1.86 0.300 24 月 白色疏松块状物， 复溶良好 117 0.105 100.01 1.98 0.368 0123 注 ： 1、 pdI ： polydispersion index 多分散指数 ( 是用于衡量粒度分布范围的指 标 ) 0124 2、 PGA1的含量为每瓶注射用前列地尔冻干乳剂(规格 ： 5g)中PGA1的含量。 0125 以上试验结果表明， 本发明制得的前列地尔冻干乳剂在 25储存两年， 产品质量 说 明 书 CN 101843594 B10/10 页 12 稳定， PGA1的水平远低于目前已上市的前列地尔注射液(乳剂)国家药品标准的限度要求， 产品质量好于已上市的前列地尔注射液 ( 乳剂 )， 有效期更长。 说 明 书 。