苯磺酸氨氯地平片的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103356493 A (43)申请公布日 2013.10.23 CN 103356493 A *CN103356493A* (21)申请号 201210103354.X (22)申请日 2012.04.10 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 上海信谊百路达药业有限公司 地址 200023 上海市黄浦区打浦路1号1708 室 (72)发明人 胡林森 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54。

2、) 发明名称 苯磺酸氨氯地平片的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了苯磺酸氨氯地平片的制备方 法， 采用湿法制粒压片， 将配方中各成分分别过 80 目筛， 置 50烘干备用 ； 将苯磺酸氨氯地平、 微 晶纤维素、 交聚维酮混合均匀后用 5的淀粉浆 制软材， 过 18 目筛制粒， 于 50烘干， 然后于 18 目筛整粒， 得颗粒 I ； 另将淀粉、 糊精分别混合均 匀后用 5的淀粉浆制软材， 过 18 目筛制粒， 于 50烘干 ； 然后于 18 目筛整粒， 得颗粒 II。取颗 粒 I 与颗粒 II 混合， 加硬脂酸镁， 混合均匀 ； 压片 即得。 每片含氨氯地平5mg。 本发明主要成分苯磺 酸。

3、氨氯地平片性状为白色结晶粉末， 流动性较好， 制备的颗粒可压性和流动性均较好。片剂的崩解 时间适宜， 片剂含量、 含量均匀度和溶出度均符合 要求， 有较大的临床应用价值。本发明方法简单， 宜于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103356493 A CN 103356493 A *CN103356493A* 1/1 页 2 1. 苯磺酸氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述苯磺酸氨氯地平片配方为 ： 润湿剂 ： 淀粉浆 5淀粉 3.4。

4、 3.6 水 65 73 制成 1000 片 ； 制备方法包括下列步骤 ： (1) 先将各成分分别过 80 目筛， 置 50， 20 40 分钟， 烘干备用 ； (2) 将苯磺酸氨氯地平、 微晶纤维素、 交聚维酮混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软材， 过 18 目筛制粒， 于 50， 20 40 分钟， 烘干， 再于 18 目筛整粒， 得颗粒 I ； (3) 将淀粉、 糊精混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软材， 过 18 目筛制粒， 于 50烘干， 然 后于 18 目筛整粒， 得颗粒 II ； (4) 取颗粒 I 与颗粒 II 混合， 加硬脂酸镁， 混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原料 ； (5) 。

5、取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机压制成片即得。 2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5)压 片机为 8mm 浅凹冲模， 4 5kg 压力。 权 利 要 求 书 CN 103356493 A 2 1/12 页 3 苯磺酸氨氯地平片的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂， 具体涉及苯磺酸氨氯地平片的制备方法。 背景技术 0002 苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂 ( 钙离子拮抗或慢通道阻滞剂 )。心肌和 平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。 苯磺酸氨氯地平选择性 抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞， 对平滑肌的作用大。

6、于心肌。其与钙通道的相 互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率， 因此药理作用逐渐产生。它是外周 动脉扩张剂， 直接作用于血管平滑肌， 降低外周血管阻力， 从而降低血压。轻中度高血压患 者每日服药一次， 可以 24 小时降低卧位和立位血压， 长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺 显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关， 降低幅度与治疗前血压相关， 中度高血压 患者 ( 舒张压 105 114mmHg) 的疗效比轻度高血压者 ( 舒张压 90 104mmHg) 高， 血压正 常者服药后没有明显作用。苯磺酸氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明确， 但可能在运 动时， 通过降低外周阻力 ( 后。

7、负荷 ) 减少心脏做功和心率血压乘积， 减少心肌氧需， 治疗劳 力型心绞痛 ； 通过抑制钙离子、 肾上腺素、 5- 羟色胺和血栓素 A2 引起的冠状动脉和小动脉 收缩， 恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。临床主要用于 (1) 高血压 ( 单独或与其他药物 合并使用 ) ； (2) 心绞痛 ： 尤其自发性心绞痛 ( 单独或与其他药物合并使用 )。辉瑞公 司的 苯磺酸氨氯地平片 ( 商品名 ： 络活喜 )， 其于 1992 年 7 月 31 日获 FDA 批准上市。现有制备 方法是将处方中的所有原辅料一起制粒压片， 由于苯磺酸氨氯地平微溶于水， 由此制得的 片剂氨氯地平溶出不佳。同时由于一起混合制粒。

8、， 易导致产品质量不稳定。 发明内容 0003 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计提高苯磺酸氨氯地 平片溶出度， 增加稳定性的制备方法。 0004 本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平片的制备方法。 0005 配方 ： 0006 说 明 书 CN 103356493 A 3 2/12 页 4 0007 ( 其中， 5淀粉浆淀粉 3.4 3.6g 是指 5的淀粉浆中含淀粉 3.4 3.6 克 )。 0008 本发明人从崩解行为、 颗粒可压性和生产对片硬度的要求等因素 考虑， 对所用辅 料进行选择。淀粉是片剂常用的填充剂， 由于压性差， 与糊精混合使用作为可压性载体， 增 加药品的。

9、可压性。苯磺酸氨氯地平微溶于水， 微晶纤维素作为填充剂和崩解剂可以改善药 物的溶出， 交聚维酮(亦称为交联聚乙烯吡咯烷酮)是崩解剂， 三者混合制粒可增加药品的 释放， 达到崩解片释放标准。硬脂酸镁为润滑剂。而且淀粉和糊精经济实用， 可降低成本以 降低药价， 有利于广大患者的使用。经过严格、 科学的筛选得到上述配方。 0009 本发明的苯磺酸氨氯地平片的制备方法包括下列步骤 ： 0010 (1) 先将各成分分别过 80 目筛， 置 50， 20 40 分钟， 烘干备用 ； 0011 (2) 将苯磺酸氨氯地平、 微晶纤维素、 交聚维酮混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软 材， 过 18 目筛制粒， 于。

10、 50， 20 40 分钟， 烘干， 再于 18 目筛整粒， 得颗粒 I ； 0012 (3) 将淀粉、 糊精混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软材， 过 18 目筛制粒， 于 50烘 干， 然后于 18 目筛整粒， 得颗粒 II ； 0013 (4) 取颗粒 I 与颗粒 II 混合， 加硬脂酸镁， 混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原 料 ； 0014 (5) 取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机 (8mm 浅凹冲模， 4 5kg 压力 ) 压制 成片即得。 0015 本发明苯磺酸氨氯地平片的规格为每片含氨氯地平 5mg。 0016 由于填充剂淀粉和糊精有一定吸湿性， 崩解剂交聚维酮引湿性很强， 所以制。

11、剂过 程要求是在干燥的环境中进行。 过程控制的方法主要 是通过测定片剂硬度和崩解时间， 要 求片剂硬度应在 4 5KG 之间， 崩解时间应小于 3 分钟。 0017 本发明制剂制备采用淀粉浆湿法制粒压片， 主要成分苯磺酸氨氯地平片性状为白 说 明 书 CN 103356493 A 4 3/12 页 5 色结晶粉末， 流动性较好， 本发明制备的颗粒可压性和流动性均较好。 制得的片剂的崩解时 间适宜， 片剂含量、 含量均匀度和溶出度均符合要求， 有较大的临床应用价值。本发明方法 简单， 宜于工业化生产。 具体实施方式 0018 实施例所用的主要原料通过市售得到。 0019 (1) 苯 磺 酸 氨 。

12、氯 地 平，苏 州 东 瑞 制 药 有 限 公 司 生 产，质 量 标 准 ： WS-405(X-343)-2002 0020 (2) 淀粉， 浙江海盐六和淀粉化工有限公司生产， 质量标准符合中国药典 2005 版 二部 910 页 0021 (3) 糊精， 淮南山河药用辅料有限公司生产， 质量标准符合中国药典 2005 版二部 924 页 0022 (4) 微晶纤维素， 湖州展望药业有限公司生产， 符合中国药典 2005 版二部 924 页 0023 (5) 交聚维酮， 美国国际特品有限公司， 质量标准符合进口注册标准 JX19990242 0024 (6) 硬脂酸镁， 湖州展望药业有限公司。

13、生产， 符合中国药典 2005 版二部 912 页 0025 实施例 1 苯磺酸氨氯地平片制备 0026 配方 ： 0027 0028 方法 ： 0029 (1) 先将各成分分别过 80 目筛， 置 50， 20 40 分钟， 烘干备用 ； 0030 (2) 将苯磺酸氨氯地平、 微晶纤维素、 交聚维酮混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软 材， 过 18 目筛制粒， 于 50， 20 40 分钟， 烘干， 再于 18 目筛整粒， 得颗粒 I ； 说 明 书 CN 103356493 A 5 4/12 页 6 0031 (3) 将淀粉、 糊精混合均匀后， 用 5的淀粉浆制软材， 过 18 目筛制粒， 。

14、于 50烘 干， 然后于 18 目筛整粒， 得颗粒 II ； 0032 (4) 取颗粒 I 与颗粒 II 混合， 加硬脂酸镁， 混合均匀得到苯磺酸氨氯地平制剂原 料 ； 0033 (5) 取苯磺酸氨氯地平制剂原料于压片机 (8mm 浅凹冲模， 4 5kg 压力 ) 压制 成片即得。 0034 制得苯磺酸氨氯地平片的规格为每片含氨氯地平 5mg。 0035 实施例 2 0036 配方 ： 0037 0038 制备方法同实施例 1。 0039 实施例 3 0040 配方 ： 0041 0042 说 明 书 CN 103356493 A 6 5/12 页 7 0043 制备方法同实施例 1。 004。

15、4 实施例 4 苯磺酸氨氯地平片检测 0045 含量测定 0046 按照中国药典 2005 年版二部附录 VD( 高效液相色谱法 ) 项下规定进行试验。 0047 (1) 色谱条件 0048 Waters 高 效 液 相 色 谱 仪 ： 515HPLC 泵， Rheodyne7725i 定 量 进 样 器， 996photodiodearray 检测器， millennium32色谱数据工作站。反相高效液相色谱 C18 柱 (diamonsilTM 5m， 250mm4.6mm)， 流动相位甲醇 -0.03mol/L， 磷酸二氢钾溶液 (75 25)， 检测波长 237mm， 流速 1.0ml。

16、/min， 进样量 20uL， 柱温为室温 ( 约 25 )。理论塔 板数以氨氯地平的峰计算应不低于 500. 0049 (2) 测定方法 0050 对照品溶液制备 ： 精密称取常温减压干燥至恒重的苯磺酸氨氯地平对照品适量， 置于100ml量瓶中， 用水20ml使溶解， 加流动相约160ml， 超声处理30分钟， 取出， 放冷至室 温， 加流动相至刻度， 摇匀， 用 0.2m 有机相微孔滤膜过滤， 取续滤液备用。 0051 测定法 ： 分别精取供试品 ( 实施例 1、 2、 3 的产品 ) 和对照品 ( 大连辉瑞络活喜 ) 溶液各 20L， 注入高效液相色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积。

17、计算供试品中氨氯地 平含量， 结果见表 1。 0052 表 1 HPLC 含量测定结果 0053 0054 根据含量测定结果， 苯磺酸氨氯地平片中含氨氯地平应为标示量的 95.0 105.0， 符合规定。 说 明 书 CN 103356493 A 7 6/12 页 8 0055 (3) 含量均匀度测定 0056 按照中国药典2005年版二部附录XE(含量均匀度检查法)项下规定进行试验。 各 取 10 片 ( 实施例 1、 2、 3 的产品 )， 分别置于 200ml 量瓶中， 加水 20ml， 使片剂崩解， 按含量 测定项下方法测定并计算含量和标准差。 结果见表2， 其中A为表示标示量与均值X。

18、之差的 绝对值 (A |100-X|)， S 为标准差。 0057 表 2 含量均匀度测定结果 0058 0059 0060 根据含量均匀度测定结果， 苯磺酸氨氯地平片的 A+1.80S 15.0， 即含量均匀度 说 明 书 CN 103356493 A 8 7/12 页 9 符合规定。 0061 (4) 崩解度测定 0062 按照中国药典 2005 年二部附录 XA( 崩解时限检查法 ) 项下规定进行试验。将吊 篮置浸入 1000ml 烧杯中， 调节吊篮位置使其下降时筛网距离烧杯底部 25mm， 烧杯内盛有温 度为 37 1的蒸馏水， 调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下 15mm 处。启动。

19、崩解 仪， 各取本品 6 片 ( 实施例 1、 2、 3 的产品 )， 分别置于吊篮的玻璃管中， 待其崩解后， 记录崩 解时间。结果见表 3。 0063 表 3 崩解度测定结果 0064 0065 根据测定结果， 三批样品的崩解时间均 15 分钟， 符合规定。 0066 (5) 溶出曲线及溶出度测定 0067 溶出曲线测定方法， 按照溶出度测定法 （中国药典 2005 年版附录 XC 第二法） ， 采 用溶出度测定法的第二法的装置。 （实施例 1、 2、 3 的产品） 分别以盐酸溶液 （0.9 1000） 500ml 为溶剂， 转速为每分钟 75 转， 依法操作， 在 1、 3、 5、 10、。

20、 15、 30 分钟取样 5ml 为溶剂， 及 时补充盐酸溶液 （0.9 1000） 5ml， 用 0.45m 微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液， 照分光光度法 （中国药典 2005 年版二部附录 IV A） ， 在 237nm 波长处测定吸收度， 用标准曲 线公式计算出供试品溶液浓度和每片的累积溶出率。 另取大连辉瑞制药有限公司市售的苯 磺酸氨氯地平片 （商品名为络活喜， 规格以氨氯地平计为 5mg/ 片） 作为参照。结果见表 4、 5、 6、 7。 0068 表 4 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出率 ( 实施例 1) 0069 说 明 书 CN 103356493 A 9 8/12 页 。

21、10 0070 表 5 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出度 ( 实施例 2) 0071 0072 表 6 苯磺酸氨氯地平片的累积溶出度 ( 实施例 3) 0073 0074 表 7 大连辉瑞络活喜的累积溶出度 0075 说 明 书 CN 103356493 A 10 9/12 页 11 0076 结果 ： 3 批样品的累积溶出度释放曲线与络活喜的释放曲线基本一致。 0077 溶出度测定方法 ： 按照溶出度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XC 第 二法 )， 采用溶出度测定法的第二法的装置。( 实施例 1、 2、 3 的产品 ) 分别以盐酸溶液 (0.9 1000)500ml 溶剂， 转。

22、速为每分钟 75 转， 依法操作， 经 30 分钟时， 取溶液 20ml， 滤过， 取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸氨氯地平对照品 ( 大连辉瑞络活喜 )15mg， 精密称 定， 置 100ml 量瓶中， 加甲醇适量溶解后加盐酸溶液 (0.9 1000) 稀释至刻度， 摇匀 ； 精密 量取 5ml 置于 50ml 量瓶中， 加盐酸溶液 (0.9 1000) 稀释至刻度， 摇匀， 1ml 中约含 15g 苯磺酸氨氯地平， 作为对照品溶液。取上述两种溶液， 照分光光度法 ( 中国药典 2005 年版 二部附录IVA)， 在237nm波长处测定吸收度， 计算出每片的溶出量， 限度为标示量的80。 。

23、0078 表 8 三批样品溶出度结果 0079 说 明 书 CN 103356493 A 11 10/12 页 12 0080 根据测定结果， 三批样品的溶出度均大于标示量的 80， 符合规定。 0081 结论 0082 苯磺酸氨氯地平片的制剂制备采用淀粉浆湿法制粒压片， 主要成分苯磺酸氨氯地 平片性状为白色结晶粉末， 流动性较好。 制备的颗粒可压性和流动性均较好， 制得的片剂的 崩解时间适宜， 片剂含量、 含量均匀度和溶出度均符合要求。 0083 实施例 5 0084 稳定性试验 0085 根据10天影响因素试验、 6个月加速试验及室温6个月留样观察试验， 结果表明 ： 0086 (1)苯磺。

24、酸氨氯地平片(实施例1)经高温试验10天后， 样品颜色、 崩解时间、 溶出 度、 含量及降解产物与 0 天数据比较无明显变化， 90 5湿度条件和 75 5湿度条 件下， 样品有一定吸湿， 两者的颜色及降解产物与 0 天数据比较无明显变化。经光照后， 样 品受光面颜色稍有加深， 含量和溶出度有一定降低， 杂质含量增加， 崩解时间无变化。为保 证临床用药质量， 苯磺酸氨氯地平片宜遮光、 密封保存。 0087 (2) 三批样品 ( 实施例 1、 2、 3) 按市售包装 ( 遮光密闭保存 ) 在 40 2、 相对 湿度 75 5条件下进行 6 个月加速试验， 第 1、 2、 3、 6 个月末取样， 。

25、三批样品外观色泽、 崩解时限、 溶出度、 含量及有关物质与 0 个月数据比较无明显变化， 有关物质均小于 1.0， 表明本品在该条件下存放 6 个月其质量稳定。因此苯磺酸氨氯地平片稳定。 0088 (3) 三批样品 ( 实施例 1、 2、 3) 按市售包装 ( 遮光密闭保存 ) 在 25 2、 相对 湿度 60 10条件下留样考核 12 个月。现已放置 6 个月， 所取 6 个月样品外观色泽、 崩 解时间、 溶出度、 含量及有关物质与 0 个月数据比较均无明显变化， 有关物质均小于 1.0， 表明本品在该条件下存放 6 个月其质量稳定。 说 明 书 CN 103356493 A 12 11/1。

26、2 页 13 0089 实施例 6 0090 本发明苯磺酸氨氯地平片配方的选择试验 0091 淀粉是国内片剂常用的填充剂， 由于压性差， 常与糊精混合使用， 作为可压性载 体， 增加药品的可压性。苯磺酸氨氯地平微溶于水， 微 晶纤维素作为填充剂和崩解剂可以 改善药物的溶出， 交聚维酮(亦称为交联聚乙烯吡咯烷酮)是目前常用的崩解剂， 三者混合 制粒可增加药品的释放， 达到崩解片释放标准， 硬脂酸镁为润滑剂。 本发明配方制备的颗粒 可压性和流动性均较好。 0092 在配方成分确定后， 采用正交设计考察三个因素 ： 压片压力、 糊精的用量 ( 与淀粉 的比例 ) 和交聚维酮的用量。每个因素三个水平，。

27、 以崩解时间为考察指标， 对处方进行评价 和筛选。 崩解度的考察参照中国药典2005奶奶版二部附录XA， 测定各处方的崩解是将对处 方进行评价和筛选。为固定片重， 用淀粉调节每片重为 0.200g。 0093 苯磺酸氨氯地平片处方筛选因素表 0094 L9(34) 因素水平表 0095 0096 正交试验表 0097 0098 方差分析表 0099 说 明 书 CN 103356493 A 13 12/12 页 14 0100 备注 ： F0.05(2， 2) 19.00 0101 实验结果表明， 压片压力对崩解时间的影响最大 ( 有显著性差异 )， 根据试验的 实际情况， 选择压片压力为45。

28、kg ； 糊精含量(相当于糊精和淀粉的比例)， 同时考虑崩 解时间和颗粒可压性， 选择配方 5 为最佳配方 ( 试验号 5)， 即糊精的用量为 37， 与淀粉的 比例为 1 1 ； 交聚维酮的用量为 6。 0102 (2) 苯磺酸氨氯地平片的制剂制备选择 0103 本发明苯磺酸氨氯地平片的制剂采用湿法制粒压片。 主要成分苯磺酸氨氯地平为 白色结晶性粉末， 流动性较好。首先将配方中各成分分别过 80 目筛， 置 50烘干备用 ； 将 苯磺酸氨氯地平、 微晶纤维素、 交聚维酮三组分分别称取配方量， 混合均匀后用 5的淀粉 浆制软材， 过18目筛制粒， 于50烘干， 然后于18目筛整粒， 得颗粒I 。

29、； 将淀粉、 糊精分别称 取配方量， 混合均匀后用5的淀粉浆制软材， 过18目筛制粒， 于50烘干 ； 然后于18目筛 整粒， 得颗粒 II。按配方量取颗粒 I 与颗粒 II 混合， 加硬脂酸镁， 混合均匀 ； 取适量填充于 8mm 浅凹冲模内， 在 4 5kg 压力下压制成片， 理论片重为 0.200g( 含氨氯地平 5mg)。 0104 试验表明 ： 单用上述颗粒 I 的结果是片剂的可压性不好， ( 易出现松片、 裂片、 麻点 及片重差异过大等问题。 )， 如果将配方中除硬脂 酸镁外的所有原辅料一起制粒压片， 由于 苯磺酸氨氯地平微溶于水， 由此制得的片剂氨氯地平溶出不佳， (溶出度小于45(使用本 发明方法， 溶出度可超过 80 )。因此， 本发明按照上述制备， 颗粒 II 可有效保证片剂的可 压性， 又能很好保证片剂的崩解， 而颗粒 I 可以实现片剂崩解后氨氯地平的有效溶出。 0105 该制备方法是本发明人通过创造性研究科研成果， 很好的解决了生产的实际问 题， 该方法此前从未见任何报道。 说 明 书 CN 103356493 A 14 。