一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103768519 A (43)申请公布日 2014.05.07 CN 103768519 A (21)申请号 201310725266.8 (22)申请日 2013.12.25 A61K 36/9066(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 江苏省中医院 地址 210029 江苏省南京市汉中路 155 号 (72)发明人 周锦勇 王瑞平 吴坚 唐晓龙 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 32204 代理人 邱兴天 (54) 发明名称 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物及 其制备方法 (57) 摘要 本。

2、发明公开了一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效 的复方药物， 由如下重量份数的各组分组成 ： 党 参 10 30 份， 黄芪 15 30 份， 白术 15 30 份， 莪术 6 15 份， 丹参 10 30 份， 五味子 5 10 份， 地锦草 15 30 份， 半枝莲 15 30 份。该复 方药物经多年临床验证， 与环磷酰胺联用， 增强了 其抗肿瘤的效果， 同时对外周血的RBC和HGB指标 有所改善， 体现了在常规化疗时联合使用该中药 复方， 能产生 “减毒增效” 的效果。可见该复方药 物以宏观辨证与微观辨病相结合， 补虚扶正， 清热 解毒， 攻邪除结， 在提高环磷酰胺的抗肿瘤疗效方 面， 效果颇佳。。

3、 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103768519 A CN 103768519 A 1/1 页 2 1. 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 其特征在于， 由如下重量份数的各组分 组成 ： 党参 10 30 份， 黄芪 15 30 份， 白术 15 30 份， 莪术 6 15 份， 丹参 10 30 份， 五味子 5 10 份， 地锦草 15 30 份， 半枝莲 15 30 份。 2. 根据权利要求 1 所述的提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 。

4、其特征在于 ： 剂型包 括汤剂、 糖浆剂、 合剂、 颗粒剂、 片剂和胶囊剂。 3. 一种制备权利要求 1 所述的提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物的方法， 其特征在 于 ： 将配方量的 8 味中药， 加水煎煮提取 2 3 次， 每次 1 3 小时， 合并煎液浓缩即得 ； 其 中， 加入的水的重量为各味药总重量的 5 20 倍。 4. 一种制备权利要求 1 所述的提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物的方法， 其特征在 于 ： 向 8 味中药中加入各味药总重量的 5 20 倍重量的水， 煎煮提取 2 3 次， 每次 1 3 小时 ； 合并煎液， 浓缩至 60相对密度 1.05 1.15， 加乙醇至含醇量。

5、达 60 90%， 静置 12 小时以上， 滤取上清液， 回收乙醇至尽得到浓缩液 ； 向浓缩液中加入或不加入蔗糖， 灭菌即 分别制成糖浆剂或汤剂 ； 或， 向浓缩液中加入糊精、 甜菊素， 制成片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 权 利 要 求 书 CN 103768519 A 2 1/5 页 3 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及中药技术领域， 具体涉及一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物及 其制备方法。 背景技术 0002 恶性肿瘤是世界范围内常见的慢性非传染性疾病之一， 2009 年中国国家统计数据 显示其发病率为 285.91/10 万人， 其死亡率为。

6、 180.54/10 万， 高居各种疾病死亡率第 1 位， 极大地威胁着人类的生命和健康。作为肿瘤治疗的三大手段之一， 化疗目前用于多种肿瘤 的术前术后及姑息性的治疗， 然而化疗副反应的存在， 影响了抗肿瘤治疗的质量。因此， 改 善化疗副反应将会有利于提高化疗质量的提高， 增加肿瘤病人的生存期。 0003 环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物， 其与 DNA 发生交联， 抑制 DNA 合成， 具有减低或停止细胞生长的功能。 临床上多用于恶性淋巴瘤， 多发性骨髓瘤， 白血病、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 前列腺癌、 结肠癌、 肺癌等。 但许多的肿瘤患者在服用环磷酰胺后， 产生严重的副作。

7、用， 包括恶心、 呕吐、 骨髓抑制、 胃痛、 下泻、 脱发、 嗜睡等。 0004 肿瘤瘤体在短时间内迅速增大， 耗损人体的气血津液， 使得机体和脏腑功能日渐 虚衰， 表现为正衰邪盛， 此时治法若以补虚扶正为主， 提升患者自身的正气， 能减轻骨髓抑 制等副作用， 改善症状， 体现为 “减毒” ； 同时结合清热解毒， 破血逐瘀， 增强抗肿瘤效果， 体 现为 “增效” 。 0005 中西医结合治疗肿瘤是目前肿瘤治疗的一个发展方向， 运用中医中药的独特优 势， 可以弥补西药的不足， 加之中医中药历史悠久， 疗效确切， 同时价格低廉， 适于推广。 发明内容 0006 发明目的 ： 针对现有技术中存在的不。

8、足， 本发明的目的是提供一种提高环磷酰胺 抗肿瘤疗效的复方药物， 使其具备价格低廉， 制备和服用均方便， 同时疗效较好等特点。本 发明的另一目的是提供一种上述提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物的制备方法。 0007 技术方案 ： 为了实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下 ： 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由如下重量份数的各组分组成 ： 党参 10 30 份， 黄芪 15 30 份， 白术 15 30 份， 莪术 6 15 份， 丹参 10 30 份， 五味子 5 10 份， 地锦草 15 30 份， 半枝莲 15 30 份。 0008 所述复方药物的剂型包括汤剂、 糖浆剂、 合。

9、剂、 颗粒剂、 片剂和胶囊剂。 0009 一种制备所述的治疗肿瘤的复方药物的方法 ： 将配方量的 8 味中药， 加水煎煮提 取 2 3 次， 每次 1 3 小时， 合并煎液浓缩即得 ； 其中， 加入的水的重量为各味药总重量的 5 20 倍。 0010 一种制备所述的治疗肿瘤的复方药物的方法 ： 向 8 味中药中加入各味药总重量的 5 20 倍重量的水， 煎煮提取 2 3 次， 每次 1 3 小时 ； 合并煎液， 浓缩至 60相对密度 1.05 1.15， 加乙醇至含醇量达 60 90%（体积比） ， 静置 12 小时以上， 滤取上清液， 回收 说 明 书 CN 103768519 A 3 2/。

10、5 页 4 乙醇至尽得到浓缩液 ； 向浓缩液中加入或不加入蔗糖， 灭菌即制成糖浆剂或汤剂 ； 或， 向浓 缩液中加入糊精、 甜菊素， 制成片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 0011 传统中医理论认为肿瘤在病因方面与体虚、 情志、 外邪、 饮食等因素相关， 有 “正 气内存， 邪不可干” ，“邪之所凑， 其气必虚” 的特点， 其基本病机是湿热邪毒蕴结， 气滞血瘀 而成肿瘤， 在临床可有正虚、 痰凝、 血瘀等表象， 在治疗方面常采用扶正培本、 活血化瘀、 化 痰软坚、 清热解毒、 以毒攻毒等法。本发明所提供的增强环磷酰胺抗肿瘤效果的中药复方 制剂， 其组方由党参、 黄芪、 白术、 莪术、 丹参、 五味子、。

11、 地锦草、 半枝莲八味中药组成， 方中党 参、 黄芪、 白术具有扶正补气， 健脾化湿的功效， 药性平和， 兼能行气 ； 莪术味辛、 苦， 温， 具有 破血祛瘀， 行气止痛的功效。 丹参、 五味子具有强心保肝的功效 ； 地锦草、 半枝莲能发挥清热 凉血， 消肿解毒的作用 ； 故诸药合用， 取其扶正补气， 清热解毒之功效， 抑制肿瘤， 减轻副反 应。 0012 有益效果 ： 与现有技术相比， 本发明的治疗肿瘤的复方药物， 经多年临床验证， 以 宏观辨证与微观辨病相结合， 清热解毒， 攻邪除结， 同时扶正补虚， 能提高环磷酰胺抗肿瘤 疗效， 抑制肿瘤细胞的增生、 有效缓解临床症状。 同时该药的制作价。

12、格低廉， 易于推广应用。 具体实施方式 0013 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。 0014 实施例 1 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由以下重量份数的各组分组成 ： 党参 15 份， 黄芪 30 份， 白术 15 份， 莪术 10 份， 丹参 15 份， 五味子 5 份， 地锦草 15 份， 半枝莲 30 份， 共 8 味药。 0015 按处方比例， 称取以上 8 味中药饮片， 加原料药总重量 10 倍量的水， 煎煮提取 3 次， 每次 1 小时。合并煎液， 浓缩至相对密度 1.10（60测） ， 加乙醇至含醇量达 60%， 静置 12 小时以上。滤取上清液， 回收乙醇至。

13、尽， 并浓缩至相对密度约 1.10（60测） 。加入单糖 浆， 并加蒸馏水至每 mL 相当饮片 1g， 过滤、 分装、 灭菌， 即得复方药物糖浆剂。 0016 实施例 2 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由以下重量份数的各组分组成 ： 党参 30 份， 黄芪 15 份， 白术 30 份， 莪术 6 份， 丹参 10 份， 五味子 5 份， 地锦草 15 份， 半枝莲 15 份， 共 8 味药。 0017 按处方比例， 称取以上 8 味中药饮片， 加原料药总重量 20 倍量的水， 煎煮提取 3 次， 每次 1 小时。合并煎液， 浓缩至相对密度 1.08（60测） ， 加乙醇至含醇量达 6。

14、0%， 静置 24 小时以上， 滤取上清液， 回收乙醇至尽， 并浓缩至相对密度约 1.08（60测） 。加蒸馏水 至每 mL 相当饮片 1g， 混匀， 过滤， 分装， 灭菌， 即得复方药物合剂。 0018 实施例 3 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由以下重量份数的各组分组成 ： 党参 10 份， 黄芪 15 份， 白术 15 份， 莪术 15 份， 丹参 30 份， 五味子 10 份， 地锦草 30 份， 半枝莲 30 份， 共 8 味药。 0019 按处方比例， 称取以上 8 味中药饮片， 加原料药总重量 5 倍量的水， 煎煮提取 3 次， 每次 1 小时。合并煎液， 浓缩至相对密。

15、度 1.10 （60测） ， 加乙醇至含醇量达 60%， 静置 24 小 说 明 书 CN 103768519 A 4 3/5 页 5 时以上， 滤取上清液， 回收乙醇至尽， 并浓缩至相对密度约 1.33（60测） 。加入适量糊精、 甜菊苷， 制粒， 干燥， 整粒， 分装， 即得复方药物颗粒剂。 0020 实施例 4 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由以下重量份数的各组分组成 ： 党参 30 份， 黄芪 30 份， 白术 30 份， 莪术 10 份， 丹参 10 份， 五味子 5 份， 地锦草 15 份， 半枝莲 15 份， 共 8 味药。 0021 按处方比例， 称取以上 8 味中药。

16、饮片， 加原料药总重量 10 倍量的水， 煎煮提取 3 次， 每次 1 小时。合并煎液， 浓缩至相对密度 1.09（60测） ， 加乙醇至含醇量达 60%， 静置 24 小时以上， 滤取上清液， 回收乙醇至尽， 并浓缩至相对密度约 1.35（60测） 。加入适量 淀粉， 制粒， 干燥， 整粒， 压片， 包衣， 分装， 即得复方药物片剂。 0022 实施例 5 一种提高环磷酰胺抗肿瘤疗效的复方药物， 由以下重量份数的各组分组成 ： 党参 15 份， 黄芪 30 份， 白术 30 份， 莪术 10 份， 丹参 10 份， 五味子 5 份， 地锦草 15 份， 半枝莲 15 份， 共 8 味药。 0。

17、023 按处方比例， 称取以上 8 味中药饮片， 加原料药总重量 10 倍量的水， 煎煮提取 3 次， 每次 1 小时。合并煎液， 浓缩至相对密度 1.12（60测） ， 加乙醇至含醇量达 60%， 静置 24 小时以上， 滤取上清液， 回收乙醇至尽， 并浓缩至相对密度约 1.32（60测） 。加入适量 淀粉， 制粒， 干燥， 整粒， 装胶囊， 分装， 即得复方药物胶囊剂。 0024 实施例 6 中药复方协同环磷酰胺抗ICR小鼠H22皮下移植瘤的实验研究， 任选上述实施例1-5制 备的复方药物的处方， 进行中药复方药物的动物试验， 所不同的是， 制成汤剂 （将配方量的 8 味中药， 加水煮提取。

18、 2 3 次， 每次 1 3 小时， 合并煎液即得） 。以典型的实施例 1 处方为 例， 进行说明， 其他实施例效果相当， 具体如下 ： 实验动物 ： 普通级 ICR 小鼠 40 只， 雌雄各半， 体重 18 22g， 由浙江省医学科学院实验 动物中心提供， 合格证号 ： SCXK（浙） 2008-0033。 0025 实验药物 ： 制备实施例 1 处方的汤剂， 浓缩至相当于生药浓度 2.25 g/mL。 0026 环磷酰胺 ： 规格 0.2g， 购自江苏恒瑞医药股份有限公司， 批号 ： 20130122。将其用 生理盐水制成 20 mg/mL 的备用液。 0027 实验动物造模 ： 健康 I。

19、CR 小鼠无菌条件下， 取接种 10 12 天之腹水瘤 （小鼠肝癌 H22细胞） ， 按 1 ： 4 用生理盐水稀释计数， 接种于小鼠左腋皮下， 0.2 mL/ 只， 次日随机分组。 0028 实验动物分组和给药方法 ： 将 40 只小鼠随机分为阴性对照组 （生理盐水组） 、 阳性 对照组 （环磷酰胺组） 、 中药复方组 （相对于人剂量 20 倍） ， 环磷酰胺加中药复方组， 每组 10 只。给药方法见表 1， 阴性对照组每天灌服生理盐水 0.4 mL/20 g 体重， 中药复方组和环磷 酰胺加中药复方组每日灌服中药复方 0.4 mL/20 g 体重， 每日 1 次， 连续 10 天。灌胃第 。

20、3 天， 环磷酰胺组和环磷酰胺加中药复方组， 予腹腔注射环磷酰胺2 mg/10g体重1次， 阴性对 照组及复方组予腹腔注射等量生理盐水。末次给药后 2 小时， 脱颈椎处死动物、 称体重、 剖 瘤称重、 取外周血检测相关指标， 其中肿瘤抑制率按下列公式计算 ： 肿瘤抑制率 （阴性对照组平均瘤重 - 药物组平均瘤重） / 阴性对照组平均瘤重 100% 判断标准 ： 肿瘤抑制率 30%， 实验共重复 3 次， 经统计学处理有明显差异者为有抗肿 说 明 书 CN 103768519 A 5 4/5 页 6 瘤作用。 0029 表 1 药物组成及给药方式 实验结果 ： 1） 一般情况 ： 给药后每日观察。

21、小鼠精神、 活动、 饮食、 尿液、 粪便等情况， 均未发现异常， 眼、 耳、 鼻、 口均未见分泌物。 0030 2） 各组抑瘤率结果 ： 给药 10 天后取小鼠肿瘤组织发现， 各药物治疗组中的肿瘤均 缩小， 具体比较见表 2。 0031 表 2 各药物治疗组对 H22荷瘤小鼠的肿瘤抑制作用 给药后体重与阳性对照组相比， * ： P 0.01 ； * ： P 0.05， 瘤重与阴性对照组相比， ： P 0.05 ； ： P 0.01。 0032 实验结果表明， 荷瘤小鼠的体重在用环磷酰胺后减少最明显， 而中药复方组和环 磷酰胺加中药复方组这两组的小鼠体重均较阳性对照组 （环磷酰胺组） 有所增加，。

22、 且差异具 有统计学意义 （P 0.05 或 P 0.01） 。 0033 中药复方组瘤的质量低于阴性对照组， 抑瘤率为 12.3%， 但无统计学差异。而联合 运用环磷酰胺和中药复方组抑瘤率达到了 70.3%， 远远高于单用环磷酰胺的一组， 说明联合 说 明 书 CN 103768519 A 6 5/5 页 7 中药复方治疗加强了抑瘤的作用， 这两组与阴性对照组相比均具有统计学差异 （P 0.05 或 P 0.01） ， 三组的抑瘤率分别为 35.0%、 12.3%、 70.3%。 0034 3） 中药复方对环磷酰胺干预 H22皮下移植瘤小鼠造血功能的影响 ： 表 3 各药物治疗组对 H22荷。

23、瘤小鼠的外周血指标的影响 联合用药组与单用环磷酰胺组相比， * ： P 0.05， * ： P 0.05， * ： P 0.05。 0035 实验结果表明， 荷瘤小鼠的外周血白细胞 （WBC） 在用环磷酰胺后减少明显， 但单用 中药复方组对其的影响不大， 而中药复方和环磷酰胺联用组的 WBC 有所比单用环磷酰胺有 所增加， 但差异没有统计学意义 （P=0.51） 。 0036 与单用环磷酰胺组相比， 联合使用中药复方组的红细胞 （RBC） 和血红蛋白 （HGB） 明显升高， 其中 RBC 从 7.69*1012/L 升至 8.93*1012/L， 增加约 16%， HGB 从 111.44 g/L 升至 129.14 g/L， 增加 15.8%， 且均具有统计学差异 （P 0.05） 。 0037 从以上实验可以看出， 此中药复方与环磷酰胺联用， 增强了其抗肿瘤的效果， 同时 对外周血的 RBC 和 HGB 指标有所改善， 体现了在常规化疗时联合使用中药复方， 能产生 “减 毒增效” 的效果。 说 明 书 CN 103768519 A 7 。