一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510511617.4 (22)申请日 2015.08.19 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/4015(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61L 2/07(2006.01) (71)申请人 重庆东泽医药科技发展有限公司 地址 400030 重庆市沙坪坝区渝碚路 50 号 附 13-15-6A 号 (72)发明人 叶雷 (74)专利代理机构 重庆弘旭专利代理有限责任 公司 50209 代理人 李靖 (54) 。

2、发明名称 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂及其制备 方法 (57) 摘要 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 其特征 在于 ： 它是以左旋奥拉西坦、 甘油、 甘氨酸、 维生 素 C、 乙二胺四乙酸为原辅料， 通过浓配、 稀配、 灌 封、 灭菌， 检验包装步骤制得 ； 依照本发明制得的 左旋奥拉西坦注射剂具有储存过程中不易被氧 化、 灭菌过程中杂质增加量仅为 0.03%， 稳定性 好， 有效期长达 18 个月以上， 有效期内产品杂质 少， 其总杂质低于 0.26%， 产品澄清度好， 澄清度 低于 0.5 号标准浊度液， 产品主药溶解性好， 不溶 性微粒均小于 25m， 制备工艺简单可行， 值得市 场。

3、推广。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 CN 106420598 A 2017.02.22 CN 106420598 A 1/1 页 2 1.一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 其特征在于 ： 它是以左旋奥拉西坦、 甘油、 甘 氨酸、 维生素 C、 乙二胺四乙酸为原辅料， 通过浓配、 稀配、 灌封、 灭菌， 检验包装步骤制得 ； 其中所述原辅料的用量为重量百分比的左旋奥拉西坦 55%75%， 甘油 10%30%， 甘氨酸 8%25%， 维生素 C 3%8%， 乙二胺四乙酸 2%5% ； 所述浓配步骤为将原辅料加入配料。

4、罐中， 随即加入灭菌注射用水， 搅拌， 溶解， 得浓配液 ； 所述稀配步骤为取浓配液， 加入 0.1mol/ L0.5mol/L 氢氧化钠溶液， 调节 pH 至 6.57.0， 向上述溶液中加入总体积 0.2%0.6%（g/ ml） 的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 3050min， 用 0.8m 的滤膜滤过， 加入总体积 0.1%0.3% （g/ml） 的活性炭， 吸附脱色， 用 0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方 量， 经中间品检验合格， 即可 ； 所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭 菌， 121灭菌15min， 灭菌程序 ： 10/min， 升至。

5、121， 在121保持15min ； 压缩空气鼓风 35/min降温， 812min冷却至7080， 冷却水23/min降温， 1518min冷却至30， 灭菌完成。 2.如权利要求 1 所述的左旋奥拉西坦注射剂， 其特征在于， 它是由下列重要百分比的 原辅料制得 ： 左旋奥拉西坦 60%66%， 甘油 15%20%， 甘氨酸 12%18%， 维生素 C 3%5%， 乙二 胺四乙酸 2%4%， 将上述原辅料加入配料罐中， 随即加入 1/3 处方量的灭菌注射用水， 搅拌， 溶解， 得浓配液 ； 取浓配液， 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液， 调节 pH 至 6.57.0， 向上述溶液 中加入。

6、总体积 0.2%0.6% （g/ml） 的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 3050min， 用 0.8m 的滤膜滤 过， 加入总体积 0.1%0.3%（g/ml） 的活性炭， 吸附脱色， 用 0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； 将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭 菌锅灭菌， 121灭菌15min， 灭菌程序 ： 10/min， 升至121， 在121保持15min ； 压缩空 气鼓风 35 /min 降温， 812min 冷却至 7080， 冷却水 23 /min 降温， 1518min 冷却 至 30， 灭菌完成。 3.如权利要求1或2。

7、所述的左旋奥拉西坦注射剂的制备方法， 其特征在于， 它是按如下 步骤制得的 ： A. 浓配 ： 将原辅料加入配料罐中， 随即加入 1/3 处方量的灭菌注射用水， 搅拌， 溶解， 得 浓配液 ； B.稀配 ： 取浓配液， 加入0.1mol/L氢氧化钠溶液， 调节pH至6.57.0， 向上述溶液中加 入总体积 0.2%0.6% 质量体积比的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 3050min， 用 0.8m 的滤膜滤 过， 加入总体积0.1%0.3%质量体积比的活性炭， 吸附脱色， 用0.45m的滤膜滤过， 收集滤 液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； C. 灌封 ： 中间体检。

8、验合格后用 0.22m 的过滤器过滤， 检查可见异物， 细菌内毒素合格 后， 上流水线进行灌装， 灌装过程需充入纯度 99.99% 的氮气使得罐内注射用水中的含氧量 不超过 0.01%， 经充氮气后封口 ； D. 灭菌 ： 将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌， 121灭菌 15min， 灭菌程序 ： 10 /min， 升至 121， 在 121保持 15min ； 压缩空气鼓风 35 /min 降温， 812min 冷却 至 7080， 冷却水 23 /min 降温， 1518min 冷却至 30， 灭菌完成， 按规定条件检漏 ； E. 检验 ： 将灭菌后样品检查可见异物， 将检验合格的样。

9、品进行包装， 全检， 入库。 权 利 要 求 书 CN 106420598 A 2 1/7 页 3 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明主要涉及制药技术领域， 具体涉及一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂及其 制备方法。 背景技术 0002 促智药又称大脑激活素是一种促进学习， 增强记忆力的新型中枢神经系统药物。 促智药物要求选择作用于大脑皮层， 具有选择激活、 保护和促进受损神经细胞功能恢复的 特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球， 而是直接 作用于皮层。 既不影响行为， 也无镇静兴奋作用， 因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴 趣。

10、， 对该类药物的需求量也与日俱增。 0003 奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物， 仅用 于中枢神经系统， 主要分布在大脑皮层、 海马， 有激活、 保护或促进神经细胞的功能恢复， 改 善智能障碍患者的记忆学习功能， 而药物本身没有直接的血管活性， 也没有中枢兴奋作用， 对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。 0004 现有左旋奥拉西坦注射剂其主要存在稳定性差、 灭菌过程易氧化使得产品杂质增 大、 产品主药溶解性不好、 澄清度不好等问题。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种稳定性好、 杂质少的左旋奥拉西坦注射剂。 0006 本发明的。

11、另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。 0007 本发明的目的是通过如下技术措施实现的 ： 0008 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 其特征在于， 它是以左旋奥拉西坦为原料， 再 加入一定量的附加剂制得 ； 其中所述附加剂为葡萄糖、 氯化钠、 甘露醇、 甘油、 L- 丝氨酸、 谷 氨酸钠、 丙氨酸、 甘氨酸、 卵磷脂、 丙二醇、 苯甲醇、 三氯叔丁醇、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚 硫酸钠中、 维生素 C、 乙二胺四乙酸的一种或多种。 0009 发明人在研究过程中发现， 选择一定比例的甘油、 甘氨酸、 维生素 C 和乙二胺四 乙酸组成的复合附加剂， 再配合特定的制备工艺， 可使。

12、得产品在灭菌过程中总杂质增加较 小， 产品稳定性好， 产品主药溶解性好， 澄清度显著提高 ； 上述左旋奥拉西坦注射剂， 其特 征在于 ： 它是以左旋奥拉西坦、 甘油、 甘氨酸、 维生素 C、 乙二胺四乙酸为原辅料， 通过浓配、 稀配、 灌封、 灭菌， 检验包装步骤制得 ； 其中所述原辅料的用量为重量百分比的左旋奥拉西 坦 55 75， 甘油 10 30， 甘氨酸 8 25， 维生素 C 3 8， 乙二胺四乙酸 2 5 ； 所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中， 随即加入灭菌注射用水， 搅拌， 溶解， 得浓配液 ； 所述稀配步骤为取浓配液， 加入 0.1mol/L 0.5mol/L 氢氧化钠溶液，。

13、 调节 pH 至 6.5 7.0， 向上述溶液中加入总体积 0.2 0.6 (g/ml) 的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 3050min， 用0.8m的滤膜滤过， 加入总体积0.10.3(g/ml)的活性炭， 吸附脱色， 用 0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； 说 明 书 CN 106420598 A 3 2/7 页 4 所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌， 121灭菌 15min， 灭菌程序 ： 10 /min， 升至 121， 在 121保持 15min ； 压缩空气鼓风 3 5 /min 降温， 8 12mi。

14、n 冷却至 70 80， 冷却水 2 3 /min 降温， 15 18min 冷却至 30， 灭菌完成。 0010 最优选地， 上述左旋奥拉西坦注射剂， 其特征在于， 它是由下列重要百分比的原辅 料制得 ： 左旋奥拉西坦6066， 甘油1520， 甘氨酸1218， 维生素C 3 5， 乙二胺四乙酸 2 4， 将上述原辅料加入配料罐中， 随即加入 1/3 处方量的灭菌注 射用水， 搅拌， 溶解， 得浓配液 ； 取浓配液， 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液， 调节 pH 至 6.5 7.0， 向上述溶液中加入总体积 0.2 0.6 (g/ml) 的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 30 50mi。

15、n， 用 0.8m 的滤膜滤过， 加入总体积 0.1 0.3 (g/ml) 的活性炭， 吸附脱色， 用 0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； 将 灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌， 121灭菌 15min， 灭菌程序 ： 10 /min， 升至 121， 在121保持15min ； 压缩空气鼓风35/min降温， 812min冷却至7080， 冷却水 2 3 /min 降温， 15 18min 冷却至 30， 灭菌完成。 0011 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂的制备方法， 其特征在于， 它是按如下步骤制 得的 ： 0012 1. 。

16、浓配 ： 将原辅料加入配料罐中， 随即加入 1/3 处方量的灭菌注射用水， 搅拌， 溶 解， 得浓配液 ； 0013 2. 稀配 ： 取浓配液， 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液， 调节 pH 至 6.5 7.0， 向上述 溶液中加入总体积 0.2 0.6质量体积比的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 30 50min， 用 0.8m的滤膜滤过， 加入总体积0.10.3质量体积比的活性炭， 吸附脱色， 用0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； 0014 3. 灌封 ： 中间体检验合格后用 0.22m 的过滤器过滤， 检查可见异物， 细菌内。

17、毒素 合格后， 上流水线进行灌装， 灌装过程需充入纯度 99.99的氮气使得罐内注射用水中的含 氧量不超过 0.01， 经充氮气后封口 ； 0015 4. 灭菌 ： 将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌， 121灭菌 15min， 灭菌程 序 ： 10/min， 升至121， 在121保持15min ； 压缩空气鼓风35/min降温， 812min 冷却至 70 80， 冷却水 2 3 /min 降温， 15 18min 冷却至 30， 灭菌完成， 按规定 条件检漏 ； 0016 5. 检验 ： 将灭菌后样品检查可见异物， 将检验合格的样品进行包装， 全检， 入库。 0017 本发明具有如下。

18、的有益效果 ： 0018 本发明左旋奥拉西坦注射剂具有储存过程中不易被氧化、 灭菌过程中杂质增加 量仅为 0.03， 稳定性好， 有效期长达 18 个月以上， 有效期内产品杂质少， 其总杂质低于 0.26， 产品澄清度好， 澄清度低于 0.5 号标准浊度液， 产品主药溶解性好， 不溶性微粒均 小于 25m， 制备工艺简单可行， 值得市场推广。 具体实施方式 0019 下面通过实施例对本发明进行具体的描述， 有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 在不背离本发明精神 和实质的情况下， 对本发明方法、 步骤或条件所作的修改或替换， 均属于本。

19、发明的范围。 说 明 书 CN 106420598 A 4 3/7 页 5 0020 实施例 1 0021 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 按以下步骤制得 ： 0022 0023 制剂工艺 ： 0024 1. 浓配 ： 将原辅料加入配料罐中， 随即加入 1/3 处方量的灭菌注射用水， 搅拌， 溶 解， 得浓配液 ； 0025 2. 稀配 ： 取浓配液， 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液， 调节 pH 至 6.5 7.0， 向上述 溶液中加入总体积 0.2 0.6质量体积比的壳聚糖， 搅拌， 混匀， 静置 30 50min， 用 0.8m的滤膜滤过， 加入总体积0.10.3质量体积比的活性。

20、炭， 吸附脱色， 用0.45m 的滤膜滤过， 收集滤液， 加入灭菌注射用水至处方量， 经中间品检验合格， 即可 ； 0026 3. 灌封 ： 中间体检验合格后用 0.22m 的过滤器过滤， 检查可见异物， 细菌内毒素 合格后， 上流水线进行灌装， 灌装过程需充入纯度 99.99的氮气使得罐内注射用水中的含 氧量不超过 0.01， 经充氮气后封口 ； 0027 4. 灭菌 ： 将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌， 121灭菌 15min， 灭菌程 序 ： 10/min， 升至121， 在121保持15min ； 压缩空气鼓风35/min降温， 812min 冷却至 70 80， 冷却水 2 。

21、3 /min 降温， 15 18min 冷却至 30， 灭菌完成， 按规定 条件检漏 ； 0028 5. 检验 ： 将灭菌后样品检查可见异物， 将检验合格的样品进行包装， 全检， 入库。 0029 为了更好的理解本发明， 以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有 益效果， 而非对本发明的限制。 0030 实验一 ： 本发明一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂稳定性实验 0031 实验材料 ： 0032 左旋奥拉西坦注射剂样品 ： 为实施例 1 制得 0033 加速实验方法 ： 将实施例 1 制得的左旋奥拉西坦注射剂按上市包装， 置加速实验 箱中， 一定时间取样， 对考察项目进行检验。 003。

22、4 加速实验温度 ： 402 0035 湿度 ： RH75 5 0036 考察时间 ： 0、 1、 2、 3、 6 月 说 明 书 CN 106420598 A 5 4/7 页 6 0037 考察指标 ： 性状、 可见异物、 澄清度、 不溶性微粒、 pH、 有关物质、 含量、 无菌检查 0038 加速试验稳定性记录 ： 0039 0040 加速实验结果表明 ： 加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当， 表明本品加 速实验 6 月， 质量保持稳定， 本品稳定性较好。 0041 长期实验方法 ： 将实施例 1 制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装， 置长期留样 箱中， 一定时间取样， 对考察项目。

23、进行检验。 0042 加速实验温度 ： 252 0043 湿度 ： RH60 10 0044 考察时间 ： 0、 3、 6、 9、 12、 18 月 0045 考察指标 ： 性状、 可见异物、 澄清度、 不溶性微粒、 pH、 有关物质、 含量、 无菌检查 0046 长期试验稳定性记录 ： 0047 说 明 书 CN 106420598 A 6 5/7 页 7 0048 长期试验表明 ： 本品长期试验 18 个月性状、 可见异物、 澄清度、 不溶性微粒、 pH、 有 关物质、 含量以及无菌检查各项指标均无显著变化， 均符合生产用质量标准草案的各项相 关规定。本品长期试验 18 个月质量稳定， 故。

24、本品有效期最少 18 个月， 长期试验仍在继续考 察过程中。 0049 实验二 ： 本发明一种杂质少的左旋奥拉西坦注射液灭菌工艺对杂质增加的影响 0050 1. 实验材料 ： 0051 左旋奥拉西坦注射剂样品 ： 按实施例 1 制备。 0052 左旋奥拉西坦注射剂对照样品 1 ： 为缺少维生素 C 和乙二胺四乙酸的样品， 其制备 工艺同实施例 1。 0053 左旋奥拉西坦注射剂对照样品2 ： 为实施例1的处方， 灭菌温度为115， 灭菌时间 为 32 分钟， 所制得的产品。 0054 2. 实验方法 ： 实施例 1 制备过程中， 分别在灭菌前后取样， 检测其有关物质， 考察 灭菌前后对有关物质。

25、的影响。同时， 取缺少维生素 C 和乙二胺四乙酸的处方作为对照处方， 按实施例 1 的制备方法制备， 同样在灭菌前后取样检测其有关物质， 考察灭菌过程对有关 物质的影响。同时， 取实施例 1 的处方， 按照灭菌温度改为 115， 灭菌时间为 32 分钟制备 样品， 分别在灭菌前后取样检测有关物质， 考察灭菌过程对有关物质的影响。 0055 3. 实验结果见下表 ： 0056 0057 4. 实验结论 ： 实施例 1 的处方， 配合特定灭菌工艺， 有关物质增加仅为 0.03， 明 显优于其它两个对照样品。 0058 实验三 ： 本发明一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂澄明度对比试验研究 0059 1。

26、. 实验材料 ： 0060 左旋奥拉西坦注射剂样品 ： 为实施例 1 制得 0061 左旋奥拉西坦注射剂对照样品 ： 分别单因素的改变 pH 调节剂、 pH 值和不加壳聚糖 等因素后， 按实施例 1 制得的注射用的左旋奥拉西坦样品作为对照样品。 0062 2. 实验方法 ： 照 2010 年版药典附录 IXB 澄清度检查法进行检验。 0063 3. 实验结果见下表 ： 0064 检验样品结果 实施例 1 样品 0.5 标准浊度液 对照样品 1 ： 以碳酸氢钠作为 pH 调节剂所制得样品0.5 标准浊度液澄清度 1.0 标准浊度液 说 明 书 CN 106420598 A 7 6/7 页 8 对。

27、照样品 2 ： pH 调节至 7.5 8.00.5 标准浊度液澄清度 1.0 标准浊度液 对照样品 3 ： pH 调节至 6.0 6.50.5 标准浊度液澄清度 1.0 标准浊度液 对照样品 4 ： 未加壳聚糖处理的样品 1.0 0065 4. 实验结论 ： 实施例 1 所制得的样品澄清度优于各对照样品。 0066 实施例 2 0067 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 按以下步骤制得 ： 0068 0069 制剂工艺 ： 照实施例 1 的制备工艺制得。 0070 按实施例 1 的试验方法， 分别进行稳定性试验考察、 灭菌工艺对杂质增加的影响 试验和澄清度对比试验， 稳定性试验结果表明加速 6。

28、 月样品质量稳定， 长期 18 个月质量稳 定， 故本品有效期最少18个月。 灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例2的处方， 配合特定的灭菌工艺， 有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试验结果表明实施 例 2 所生产的样品澄清度小于 0.5 号标准浊度液， 本品澄清度好。 0071 实施例 3 0072 一种杂质少的左旋奥拉西坦注射剂， 按以下步骤制得 ： 0073 0074 说 明 书 CN 106420598 A 8 7/7 页 9 0075 制剂工艺 ： 照实施例 1 的制备工艺制得。 0076 按实施例 1 的试验方法， 分别进行稳定性试验考察、 灭菌工艺对杂质增加的影响 。

29、试验和澄清度对比试验， 稳定性试验结果表明加速 6 月样品质量稳定， 长期 18 个月质量稳 定， 故本品有效期最少18个月。 灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例3的处方， 配合特定的灭菌工艺， 有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试验结果表明实施 例 3 所生产的样品澄清度小于 0.5 号标准浊度液， 本品澄清度好。 0077 实施例 4-6 ： 一种左旋奥拉西坦注射剂， 按以下重量的原辅料制备而得， 制备方法 同实施例 1 ： 0078 实施例左旋奥拉西坦甘油甘氨酸维生素 C乙二胺四乙酸灭菌注射用水 4100g26g24g6g5g加水至 1000ml 5100g27g25g5g6g加水至 1000ml 6100g28g26g7g5g加水至 1000ml 0079 按实施例 1 的试验方法， 分别进行稳定性试验考察、 灭菌工艺对杂质增加的影响 试验和澄清度对比试验， 实施例4、 5、 6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定， 长期18 个月质量稳定， 故本品有效期最少 18 个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施 例 4、 5、 6 的处方， 配合特定的灭菌工艺， 有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试 验结果表明实施例 4、 5、 6 所生产的样品澄清度小于 0.5 号标准浊度液， 本品澄清度好。 说 明 书 CN 106420598 A 9 。