技术领域
本发明涉及一种用于治疗妇科疾病中药组合物，具体涉及一种湿热下注、滴 虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、非特异性阴道炎、宫颈糜烂的中药组合物，本发明 也涉及该中药组合物的制备方法及其用途。
背景技术
湿热下注、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、非特异性阴道炎、宫颈糜烂是常 见妇科疾病。替硝唑是近年来新上市的硝基咪唑类衍生物，治疗阴道滴虫病具有 疗效高、服药简单，但具有口内有金属味，恶心，头晕，头痛，疲倦，尿色深等 不良反应；霉菌性阴道炎常用氟康唑，又名大氟康，一般口服1次，150mg即可 生效，但是治愈后容易复发。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、使用方便、生物利用度 高、疗效显著的用于治疗妇科疾病的中药组合物。
本发明的另一目的是提供上述中药组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供上述中药组合物在制备治疗湿热带下、霉菌性、滴 虫性及非特异性阴道炎药物中的应用。
为实现上述发明目的，发明人在现有技术的基础上经过大量的实验及创造性 的劳动设计出一种新的用于治疗妇科疾病的中药组合物，所述的中药组合物由如 下重量份的原料药经加工制备而成：
人参茎叶总皂苷1-10 紫草70-130 黄柏70-130 苦参70-130
枯矾 40-110 冰片10-80 儿茶70-130。
所述的中药组合物由如下重量份的原料药加工制备而成：
人参茎叶总皂苷2-4.9 紫草85-99 黄柏85-99 苦参80-99
枯矾 60-79 冰片20-39 儿茶80-99。
所述的中药组合物由如下重量份的原料药加工制备而成：
人参茎叶总皂苷5.1-8 紫草101-120 黄柏101-120 苦参101-120
枯矾 81-95 冰片41-60 儿茶101-120。
所述的中药组合物，为软胶囊、片剂、栓剂或胶囊中的一种制剂。
制备所述的中药组合物的方法，包括如下步骤：
将紫草、黄柏和苦参加水煎煮2～3次，每次1～2小时，合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩至80℃时相对密度为1.10～1.30的浸膏，加入乙醇，使含醇量达 50-95％，静置12-48小时，滤过，滤液回收乙醇之无醇味，浓缩至80℃时相对密 度为1.10～1.40的稠膏，减压干燥，粉碎得细粉A；其中加水量为紫草、黄柏和 苦参原料药总重量的6～10倍；
将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合均匀， 加入医学上可接受的量的药用辅料，制成制剂。
所述的药用辅料为分散剂，制备成软胶囊。
所述的分散剂为聚乙二醇、大豆油、芝麻油、花生油、菜籽油中的一种或其 中几种的混合物。
所述的软胶囊的囊皮为甘油、明胶、水的混合物。
所述的细粉与细粉A混合均匀后，加入崩解剂，烘干，制粒，加入崩解剂， 制成片剂。
所述的烘干的温度为35-45℃。
所述的制剂为栓剂或胶囊。
所述的中药组合物在制备治疗湿热下注、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、非 特异性阴道炎、宫颈糜烂的药物中的应用。
本发明提供的制剂具有吸湿性差、易长期贮存、成本低廉、使用方便、生物 利用度高、疗效显著的优点。
本发明提供的软胶囊制剂具有稳定性好，在体内崩解后，可在阴道直接快速 吸收，生物利用度高；本发明提供的软胶囊的囊皮的组合物是发明人经过大量的 试验从众多的物质中筛选出来的，具有气密性强，能够防止药物在空气中氧化吸 湿；软胶囊体积小，作为阴道用新剂型，使用方便，外观光泽好。
本发明提供的软胶囊剂稳定性是否良好，与分散剂的种类及加入量密切相关， 发明人经过大量的试验后选用的分散剂，可掩盖药物不良气味，出乎意料的是大 大提高药物稳定性和载药量的准确性，分散剂可以大豆油、花生油、芝麻油、菜 籽油的一种或几种的混合物。发明人对分散剂的加入量进行了大量的试验，试验 统计结果见表1：
表1分散剂不同用量对流动性的影响 细粉∶分散剂 药液状况 2∶1 无流动性 3∶2 药液稍稠，流动性差 4∶3 药液均匀，流动性符合要求 1∶1 药液均匀，流动性好 1∶1.5 药液较稀，流动性好，但易分层
可见，当细粉∶分散剂为4∶3-4时，药液均匀，流动性符合要求。
本发明提供的片剂将崩解剂采用内加和外加相结合的工艺，缩短了片剂的融 变时限。发明人将交联聚维酮、微晶纤维素、微粉硅胶、聚乙二醇4000、作为崩 解剂，采用内加和外加相结合的工艺对片剂融变时限的影响见表2，其中崩解剂 加入量为细粉和崩解剂总重量的10％。
所述的崩解剂内加是指将崩解剂于制粒前加入；
所述的崩解剂外加是指将崩解剂于制粒后、压片前加入。
由表2可知，崩解剂采用部分内加和部分外加对崩解时限产生了出乎意料的 效果。
表2崩解剂对片剂的融变时限的影响 崩解剂 细粉崩解剂 细粉∶崩解剂(内)∶崩解剂(外) 融变时限(min) 内加 内加+外加 交联聚维酮 9∶1 9∶0.7∶0.3 28 10 微晶纤维素 9∶1 9∶0.7∶0.3 62 25 微粉硅胶 9∶1 9∶0.7∶0.3 47 20 聚乙二醇4000 9∶1 9∶0.7∶0.3 68 26 羧甲基淀粉钠 9∶1 9∶0.7∶0.3 36 12
此外发明人还对颗粒的烘干温度进行了设计，并选择35-45℃作为烘干温度， 如果高于45℃，冰片蒸发，影响药效；低于35℃，则烘干时间较长，影响工作效 率。表3为颗粒烘干温度考察表。
表3颗粒烘干温度考察表 温度(℃) 65-85 55-65 45-55 35-45 薄层鉴别 无冰片斑点 冰片斑点较弱 冰片斑点较明显 冰片斑点明显
消糜阴道软胶囊的药效学研究结果表明，使用本发明提供的软胶囊后，小鼠 耳肿胀度明显降低，大鼠足趾肿胀度明显降低。
药效学研究
试验材料：
动物
Wistar大鼠，雌性，体质量220-250g；雄性，体质量170-210g
昆明种小鼠，雄性，体质量18-22g
豚鼠，雌雄兼用，体质量260-400g
由军事医学科学院试验动物中心提供。
药品与试剂
本品软胶囊，按照实施例1的方法制备；消糜栓(吉林修正药业)；二甲苯(沈阳化学试 剂厂)；阿拉伯树胶(沈阳市医药公司试剂分装厂)；角叉菜胶(沈阳动物研究所，使用前一天配 成生理盐水溶液，ω＝1％)；磷酸组胺(中科院上海生化所)
试验方法：
1.本品软胶囊对小鼠二甲苯致炎的影响
取健康雄性小鼠45只，随机分成空白对照组、试验组，动物用乙醚麻醉，试验组在右耳 耳廓上涂以本品的生理盐水药液(140、280mg/kg)，空白对照组涂以等容积的蒸馏水。1h后用 蒸馏水洗去药液，用干棉球擦净耳廓后，各组小鼠右耳涂以二甲苯(0.05ml/只)，左耳做对照。 60min后动物颈椎脱臼处死，沿耳廓基线剪下双耳，用直径9mm的打孔器将耳廓相同部位等面积 取下，用扭力天平称出其质量，右耳质量减去左耳质量之差(mg)即为肿胀度，计算各组肿胀抑 制率。
2.本品软胶囊对实验性大鼠足趾肿的影响
取健康雄性大鼠30只，随机分为空白对照组、试验组。致炎前分别用无弹性皮尺(刻度 0.2mm)测量大鼠左、右后两肢踝关节周长正常值。每只大鼠左、右后两肢踝关节处皮下注射角 叉菜胶(0.1ml/足)致炎。致炎后0h和4h各给药1次。试验组大鼠左、右后肢敷本品软胶囊浸 膏(100、200mg/kg)，纱布固定，空白组用浸生理盐水纱布固定。测量致炎后1、3、5和7h后 双后足踝关节下的周长，并计算抗炎作用(致炎后踝关节周长-用药后踝关节周长)。
3.本品对豚鼠组胺致痒反应的影响
取豚鼠30只，随机分为空白对照组、试验组(172、86mg/kg)。试验前1天，给各组豚鼠 右后足背剔毛，涂药2次，每次间隔6h。试验当日用粗砂纸擦伤剔毛处面积1cm2，再涂药两次， 每次间隔6h。对照组给予等量蒸馏水，给药后20min，开始在创面处滴磷酸组胺(ω＝0.01％) 0.05ml/只，此后每隔3min依0.01％、0.02％、0.03％…递增体积分数，每次均为0.05ml/只， 直至出现豚鼠回头舔右后足，以出现豚鼠舔右后足时所给予的磷酸组胺的总量为致痒阈，记录并 比较各组的致痒阈。
4.宫颈糜烂模型的建立
取健康雌性大鼠30只，随机分组为模型组、试验组、消糜栓对照组。取液体苯酚30ml、 阿拉伯树胶40g、蒸馏水50ml配成苯酚胶浆。用锥形经脉切开针进入阴道注入苯酚胶浆0.2ml， 3天1次，共4次。试验组与对照组在造模3d后开始给药。模型组给予基质治疗，试验组与对 照组药物通过阴道塞入。连续治疗12d，第13天处死动物，取其阴道、子宫肉眼观察。
试验结果：
1.本品软胶囊对小鼠二甲苯致炎的影响
试验组对小鼠耳肿胀度明显降低，与空白对照组比较，有显著性差异(p＜0.05，见表1)。
表4：本品软胶囊对小鼠二甲苯致炎的影响(x±s，n＝15) 组别 给药量(mg/kg) N 肿胀度/mg 肿胀抑制率 空白对照 试验组1 试验组2 - 280 140 15 15 15 4.75±1.76 2.80±1.12** 3.15±1.34* - 41.10 33.70
*p＜0.05，**p＜0.01
2.本品软胶囊对实验性大鼠足趾肿的影响
试验组对大鼠足趾肿胀度明显降低，与空白对照组比较，有显著性差异(p＜0.05，见表2)。
表5：本品软胶囊对实验性大鼠足趾肿的影响(x±s，n＝10) 组别 给要量 (mg/k g) N 初始周长 (mm) 肿胀度 1h 3h 5h 7h 对照 试验组1 试验组2 - 200 100 10 10 10 20.23±0.35 19.80±0.33 20.12±0.55 25.2±4.4 21.2±3.2* 21.7±3.0* 27.7±4.8 21.5±2.5** 22.1±4.2** 26.4±5.0 24.7±2.9 25.6±2.5 25.5±4.8 24.8±3.6 24.9±2.9
*p＜0.05，**p＜0.01
3.本品对豚鼠组胺致痒反应的影响
与空白对照组相比，试验组勉县提高豚鼠的磷酸组胺致痒阈(见表3)。
表6：本品对豚鼠组胺致痒反应的影响 组别 给药量(mg/kg) N 致痒阈(磷酸组胺总 量μg) 空白对照 试验组1 试验组2 - 172 86 10 10 10 32.56±25.51 214.69±53.70** 180.39±46.51**
*p＜0.05，**p＜0.01
4.本品对宫颈糜烂模型的影响
肉眼观察，模型组阴道、宫颈组织充血，水肿明显。试验组和对照组上述组织无明显异常。
具体实施方式：
另有说明除外，实施例中所述的人参茎叶总皂苷购自盘锦华城制药厂。
实施例一
处方：人参茎叶总皂苷1g、紫草85g、黄柏101g、苦参120g、枯矾110g、 冰片41g、儿茶99g；
制备方法：
将紫草、黄柏和苦参加水煎煮3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次 1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至80℃时相对密度为1.10的浸膏，加入 乙醇，使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇之无醇味，浓缩至80 ℃时相对密度为1.36的稠膏，减压干燥，粉碎得细粉A；其中加水量分别为紫草、 黄柏和苦参原料药总重量的8、6、6倍；
将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合均匀， 加入细粉重量的0.75倍的聚乙二醇-400作为分散剂，制成软胶囊。
实施例二
处方：人参茎叶总皂苷10g、紫草101g、黄柏130g、苦参70g、枯矾60g、 冰片10g、儿茶120g；
制备方法：
将紫草、黄柏和苦参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎 液，滤过，滤液减压浓缩至80℃时相对密度为1.30的浸膏，加入乙醇，使含醇 量达95％，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇之无醇味，浓缩至80℃时相对密度 为1.40的稠膏，减压干燥，粉碎得细粉A；其中加水量分别为紫草、黄柏和苦参 原料药总重量的6、10倍；
将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合均匀， 加入细粉重量的1倍的大豆油作为分散剂，制成软胶囊。
实施例三
处方：人参茎叶总皂苷5.1g、紫草130g、黄柏70g、苦参99g、枯矾81g、 冰片60g、儿茶80g；
制备方法：
将紫草、黄柏和苦参加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次2小时，合并 煎液，滤过，滤液减压浓缩至80℃时相对密度为1.15的浸膏，加入乙醇，使含 醇量达50％，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇之无醇味，浓缩至80℃时相对密 度为1.10的稠膏，减压干燥，粉碎得细粉A；其中加水量分别为紫草、黄柏和苦 参原料药总重量的8、7倍；
将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合均匀， 加入细粉重量的0.8倍的芝麻油作为分散剂，制成软胶囊。
实施例四
处方：人参茎叶总皂苷2g、紫草120g、黄柏99g、苦参130g、枯矾40g、冰 片39g、儿茶101g；
制备方法同实施例三；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.85倍的菜籽油作为分散剂，制成软胶囊。
实施例五
处方：人参茎叶总皂苷8g、紫草99g、黄柏120g、苦参80g、枯矾95g、冰 片80g、儿茶130g；
制备方法同实施例三；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.9倍的花生油作为分散剂，制成软胶囊。
实施例六
处方：人参茎叶总皂苷4.9g、紫草70g、黄柏85g、苦参101g、枯矾79g、 冰片20g、儿茶70g；
制备方法：
将紫草、黄柏和苦参加水煎煮3次，第一次1小时，第二次2小时，第三次 1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至80℃时相对密度为1.20的浸膏，加 入乙醇，使含醇量达85％，静置35小时，滤过，滤液回收乙醇之无醇味，浓缩至 80℃时相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎得细粉A；其中加水量分别为紫 草、黄柏和苦参原料药总重量的10、8、6倍；
将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合均匀， 加入细粉重量的0.07倍的交联聚维酮作为崩解剂，于35℃条件下烘干，制粒， 加入0.03倍的交联聚维酮，压制成片。
实施例七
处方：人参茎叶总皂苷3g、紫草80g、黄柏90g、苦参75g、枯矾50g、冰片 30g、儿茶90g；
制备方法同实施例六；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.04倍的交联聚维酮、0.03倍的微晶纤维素作为崩解剂， 于45℃条件下烘干，制粒，加入0.03倍的交联聚维酮和医学上可接受的量的硬 脂酸镁，压制成片。
实施例八
处方：人参茎叶总皂苷4g、紫草90g、黄柏80g、苦参85g、枯矾70g、冰片 15g、儿茶85g；
制备方法同实施例三；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.04倍的微粉硅胶、0.03倍的聚乙二醇4000作为崩解剂， 于40℃条件下烘干，制粒，加入0.03倍的交联聚维酮和医学上可接受的量的硬 脂酸镁，压制成片。
实施例九
处方：人参茎叶总皂苷6.5g、紫草110g、黄柏125g、苦参115g、枯矾100g、 冰片70g、儿茶110g；
制备方法同实施例三；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.07倍的聚乙二醇4000作为崩解剂，于40℃条件下烘干， 制粒，加入0.03倍的交联聚维酮，压制成片。
实施例十
处方：人参茎叶总皂苷9g、紫草125g、黄柏110g、苦参125g、枯矾90g、 冰片50g、儿茶115g；
制备方法同实施例三；
其中将人参茎叶总皂苷、枯矾、儿茶和冰片分别粉碎至细粉，与细粉A混合 均匀，加入细粉重量的0.1倍的交联聚维酮作为崩解剂，于42℃条件下烘干，制 粒，压制成片。