一种含有帕立骨化醇的药物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510550352.9 (22)申请日 2015.09.01 (71)申请人 成都国弘医药有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区九兴大 道6号C栋2楼201号 (72)发明人 蒋代财 郭礼新 郭晖 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61K 31/592(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 5/20(2006.01) (54)。

2、发明名称 一种含有帕立骨化醇的药物组合物 (57)摘要 本发明涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊 药物组合物， 该处方的特征在于内容物由帕立骨 化醇、 无水乙醇、 BHT和MCT组成， 胶皮由干明胶、 甘油、 二氧化钛和黄氧化铁组成， 内容物中帕立 骨化醇与无水乙醇， BHT， MCT的重量比分别为1: 600-800,1:8.5-15,1:71000-80000； 胶皮中各组 分重量比为干明胶： 甘油： 二氧化钛： 黄氧化铁= 1:0.3-0.8:0.005-0.04： 0.001-0.008， 并且所用 明胶是A型明胶， 且本发明还公开了该软胶囊的 制备方法。 本发明提供的帕立骨化醇软胶囊能快。

3、 速崩解和溶出， 长期贮存中崩解稳定性好， 崩解 均匀度高， 且制备方法简单， 适合大规模工业化 生产。 权利要求书1页 说明书14页 CN 106474086 A 2017.03.08 CN 106474086 A 1/1 页 2 1.一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物， 内容物由帕立骨化醇、 无水乙醇、 二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成， 胶皮由干明胶、 甘油、 二氧化钛和黄氧化铁组 成， 其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800， 帕立骨化醇 与二丁基羟基甲苯的重量比在 1 ： 8.5-15 范围， 帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量 比在 1:71000。

4、-80000 范围 ； 胶皮中各组分重量比为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.3-0.8 ： 0.005-0.04 ： 0.001-0.008， 优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.45-0.55 ： 0.01-0.02 ： 0.0045-0.0055， 最优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.5 ： 0.015 ： 0.005 ； 且所述明胶是 A 型明胶， 明胶胶囊壳含水量在 9 -19之间。 2.如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于内容物组成及含量为 ： 帕立骨化 醇 1g/ 粒， 二丁基羟基甲。

5、苯 8.52g/ 粒， 无水乙醇 710g/ 粒， 中链甘油三酸酯 71000g/ 粒或帕立骨化醇 2g/ 粒， 二丁基羟基甲苯 17.04g/ 粒， 无水乙醇 1420g/ 粒， 中链甘油三酸酯 142000g/ 粒。 3.如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于胶皮组成及用量为 ： 干明胶 32000g/粒， 甘油 16000g/粒， 二氧化铁 480g/粒， 和黄氧化铁 160g/粒或干明胶 54100g/ 粒， 甘油 27100g/ 粒， 二氧化铁 810g/ 粒， 和黄氧化铁 270g/ 粒。 4.如权利要求 1 所述药物组合物， 其特征在于内容物各组分的重量比为帕立骨化醇 ：。

6、 二丁基羟基甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油三酸酯 =1:10-13:690-720:64000-69000， 胶皮中各 组分重量比值为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1:0.3-0.4 ： 0.01-0.02:0.004-0.006， 软胶囊的胶囊壳含水量优选为 16 -18之间。 5.如权利要求 4 所述药物组合物， 其特征在于内容物各组分的重量比为帕立骨化醇 ： 二丁基羟基甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油三酸酯 =1:12.36:710:65000。 6.如权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于胶囊壳含水量为 17。 7.如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在。

7、于内容物组成及用量为 ： 帕立骨化 醇 1g/ 粒， 二丁基羟基甲苯 12.36g/ 粒， 无水乙醇 710g/ 粒， 中链甘油三酸酯 65000g/ 粒。 8.如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于胶皮组成及用量为 ： 干明胶 32000g/ 粒， 甘油 9600g/ 粒， 二氧化铁 480g/ 粒， 和黄氧化铁 160g/ 粒。 9.如权利要求 1-8 任意一项所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于步骤如下 ： （a） 将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链甘油三酸酯 并搅拌混合均匀， 先升温到 50-60 度， 搅拌 1h， 再降温到室温， 加入处方。

8、量的二丁基羟基甲 苯， 搅拌混合均匀 ； （b） 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 另取甘油和部分 水， 升温到 60-70 度， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 控制胶液温度在50-60度， 保温2h， 第二次升温到60-70度， 搅拌并抽真空除气泡， 测定胶液 粘度， 应为 8000-30000mPaS， 除气泡后的胶液在 50-60 保温待用 ； （c） 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度在 0.6-0.9mm， 进行软胶囊压制， 压制的软胶囊 经预干、 无水乙醇丸洗， 选丸得待包装成品。 权 利 要 求 书 CN 10。

9、6474086 A 2 1/14 页 3 一种含有帕立骨化醇的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂， 具体涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物及其制 备方法。 背景技术 0002 帕立骨化醇， 又名 19- 去甲 -1,25-(OH)2- 维生素 D2或 19- 去甲 -1,25- 二羟基维 生素D2， 是一种人工合成的、 选择性、 第三代生物活性维生素D2类似物， 用于预防和治疗V期 慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症 （SHPT） 。该药结构虽与骨化三醇相似， 但 与骨化三醇相比， 它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素， 对钙、 磷及钙磷乘积影响小， 因 此较少发生。

10、持续性高血钙， 并且该药在降低主动脉钙化、 改善骨质方面的疗效亦优于骨化 三醇， 能够减少患者病死率、 住院频率和住院时间。 0003 帕立骨化醇由美国雅培 （ABBOT） 公司研究开发， 1998 年 4 月在美国首次获准上市。 目前， 该产品上市的剂型有帕立骨化醇注射剂和帕立骨化醇软胶囊， 其中软胶囊商品名为 Zemplar， 于 2005 年 5 月 26 日在美国获准上市。 0004 帕立骨化醇溶解性差， 属于低溶解度 - 低渗透性的药物， 这类水溶性差的药物在 人体胃部的溶出速度是影响其口服后吸收速度的关键步骤之一， 由于人体在禁食情况下， T50% 胃内滞留 （排空） 时间为 15。

11、-20 分钟。如果要使药物起效最快、 吸收最完全， 需要药物 在胃排空保守时间 （15 分钟） 内尽可能溶出， 并且该 15 分钟内溶出度越高越好， 以利于药 物在小肠中的吸收。而众所周知， 固体制剂在人体胃部的崩解是药物溶出及被人体吸收的 前提， 尤其是对于软胶囊制剂， 长期贮存中极易出现崩解延迟是导致胶囊剂溶出速率下降 甚至不溶的重要原因之一。 导致软胶囊发生崩解迟缓的原因很多， 如胶皮中明胶老化， 胶囊 壳含水量增加， 胶皮与内容物接触， 各组分之间的物质迁移， 以及温度， 光照等等的影响。 因 此， 对于帕立骨化醇这类药物， 尽可能地缩短软胶囊的崩解时间， 避免长期贮存中发生崩解 延迟。

12、问题， 对提高药物起效速度是至关重要的。 0005 本发明申请人购买市售品帕立骨化醇软胶囊 Zemplar 软胶囊 （生产厂家 ： AbbVie Ltd.， 批号 ： 6042425）检测其崩解情况， 发现平均崩解时间为 22 分钟， 在 40 2、 RH755条件下加速试验 6 个月后平均崩解时间延迟到约 32 分钟， 同样发现其崩解均 匀度不佳， 且在 40 2、 RH755条件下加速试验 6 个月的 15 分钟的溶出度也只有 18.4。 0006 原研雅培公司申请的专利 US2006/0009425A1 公开了一种帕立骨化醇的口服剂 型， 实施例1具体公开了四种处方配比的帕立骨化醇软胶囊。

13、， 申请人按照处方2制备软胶囊 内容物， 并按照干明胶 （B 型明胶） ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1:0.5 ： 0.015:0.005 制作胶 皮， 制得的帕立骨化醇软胶囊 0 天平均崩解时间为 26 分钟， 在 40 2、 RH755条件 下加速试验6个月后出现崩解延迟现象， 平均崩解时间延迟到约37分钟， 崩解均与度较差， 且在 2.0%SDS 的 0.1mol/L 盐酸溶液 （模拟胃液） 中测定其在 40 2、 RH755条件 下加速试验 6 个月的 15 分钟的溶出度仅为 16.94。 说 明 书 CN 106474086 A 3 2/14 页 4 发明内容 0007 。

14、为了克服现有技术存在的帕立骨化醇软胶囊崩解时间较长， 尤其是长期贮存过程 中出现崩解延迟， 崩解均匀度较差且溶出度差的问题， 本发明提供如下技术方案 ： 本发明提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物， 内容物由帕立骨化醇、 无水 乙醇、 二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成， 胶皮由干明胶、 甘油、 二氧化钛和黄氧化 铁组成， 其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800， 帕立骨化 醇与二丁基羟基甲苯的重量比在 1 ： 8.5-15 范围， 帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量 比在 1:71000-80000 范围 ； 胶皮中各组分重量比为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化。

15、钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.3-0.8 ： 0.005-0.04 ： 0.001-0.008， 优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.45-0.55 ： 0.01-0.02 ： 0.0045-0.0055， 最优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.5 ： 0.015 ： 0.005 ； 且所述明胶是 A 型明胶， 明胶胶囊壳含水量在 9 -19之间。 0008 本发明进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物， 内容物组成及用量 为 ： 帕立骨化醇 1g/ 粒， 二丁基羟基甲苯 8.52g/ 粒， 无水乙醇 710g/ 粒， 中链。

16、甘油 三酸酯 71000g/ 粒或帕立骨化醇 2g/ 粒， 二丁基羟基甲苯 17.04g/ 粒， 无水乙醇 1420g/ 粒， 中链甘油三酸酯 142000g/ 粒。 0009 本发明进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物， 胶皮组成及用 量为 ： 干明胶 32000g/ 粒， 甘油 16000g/ 粒， 二氧化铁 480g/ 粒， 和黄氧化铁 160g/粒或干明胶 54100g/粒， 甘油 27100g/粒， 二氧化铁 810g/粒， 和黄氧化铁 270g/ 粒。 0010 本发明所述药物组合物中内容物各组分重量比值优选为帕立骨化醇 ： 二丁基羟基 甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油三。

17、酸酯 =1:10-13:690-720:64000-69000， 胶皮中各组分重量比 值为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1:0.3-0.4 ： 0.01-0.02:0.004-0.006， 软胶囊的胶 囊壳含水量优选为 16 -18之间。 0011 本发明所述药物组合物中内容物各组分重量比值更优选为帕立骨化醇 ： 二丁基羟 基甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油三酸酯 =1:12.36:710:65000。 0012 本发明所述胶囊壳含水量更优选为 17。 0013 本发明所述药物组合物中内容物组成及用量优选为 ： 帕立骨化醇 1g/ 粒， 二丁 基羟基甲苯 12.36g/ 粒，。

18、 无水乙醇 710g/ 粒， 中链甘油三酸酯 65000g/ 粒。 0014 本发明所述药物组合物中胶皮组成及用量为 ： 干明胶 32000g/ 粒， 甘油 9600g/ 粒， 二氧化铁 480g/ 粒， 和黄氧化铁 160g/ 粒。 0015 本发明还提供了一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物的制备方法 ： （a） 将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链甘油三酸酯 并搅拌混合均匀， 先升温到 50-60 度， 搅拌 1h， 再降温到室温， 加入处方量的二丁基羟基甲 苯， 搅拌混合均匀 ； （b） 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 另。

19、取甘油和部分 水， 升温到 60-70 度， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 控制胶液温度在50-60度， 保温2h， 第二次升温到60-70度， 搅拌并抽真空除气泡， 测定胶液 粘度， 应为 8000-30000mPaS， 除气泡后的胶液在 50-60 保温待用 ； 说 明 书 CN 106474086 A 4 3/14 页 5 （c） 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度在 0.6-0.9mm， 进行软胶囊压制， 压制的软胶囊 经预干、 无水乙醇丸洗， 选丸得待包装成品。 0016 本发明所述胶皮制备过程中纯化水的用量无特别限制， 只需保证化胶后胶液粘度 。

20、在 8000-30000mPas 之间， 例如 1g 帕立骨化醇加入纯化水 20mg-100mg， 30mg -80mg， 40mg， 最终绝大部分纯化水被除去， 仅保留少量以满足软胶囊成型。 0017 本发明所述软胶囊的规格无特别限制， 以帕立骨化醇的含量计可以为 0.5g-6g 中的任意规格， 如 0.5g、 1g、 2g 或 6g。 0018 本发明所述 A 型明胶是本领域公知的酸性明胶， A 型明胶的等电点为 7 9， 25 时10g/L溶液的pH为3.86.0,本发明A型明胶的制备方法亦是本领域公知的制备方法 ； 本发明软胶囊胶皮的厚度也无特别限制， 可依据本领域技术人员的技术常识进。

21、行胶皮厚度 的选择， 通常优选控制胶带厚度为 0.5 1.0mm。 0019 在开发帕立骨化醇软胶囊过程中， 本申请发明人首先对原研市售产品进行了深入 剖析， 发现当内容物各组分及含量与原研产品相同情况下， 胶皮中使用 B 型明胶比使用 A 型或者酶法明胶制得的软胶囊的崩解时间和溶出度与原研产品拟合度更高， 因此申请人使 用与原研拟合度更好的 B 型明胶作为软胶囊的胶皮成分。在研发过程中， 为了改善崩解和 溶出度较差的问题， 申请人还对软胶囊的胶皮厚度， 胶皮中甘油用量， 内容物中 BHT 用量， 二氧化钛用量等本领域认为对崩解可能有影响的关键因素进行考察。由于在产品崩解或 溶出过程中， 胶皮。

22、需预先溶解形成孔洞， 内容物方能继续溶出。在相同软胶囊模具下， 胶皮 厚度增加可能引起产品崩解时间延长、 溶出速率下降， 本发明申请人尝试对软胶囊的胶皮 厚度进行筛选研究 ： 以原研专利 US2006/0009425A1 实施例 1 处方 4 制备内容物 ； 以确定的 胶皮物料比 （干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.5 ： 0.015 ： 0.005） 制备胶液， 明胶使 用碱法 B 型明胶， 分别控制胶带厚度为 0.50.6mm 、 0.60.7mm、 0.70.8mm 、 0.80.9mm 、 0.91.0mm， 经预干、 洗丸、 干燥、 选丸制备得样品。实验结果。

23、发现随着胶带厚度和囊壳重 量增加， 溶出略有降低但不明显， 且崩解时间和溶出曲线与原研相似。另外， 考虑到本品胶 皮中使用甘油作为增塑剂， 胶皮主要由明胶和甘油组成， 甘油可迅速溶于水， 而明胶需经 历溶胀再溶解， 因两辅料具有不同的溶解特征， 其用量比可能影响崩解或溶出， 因此本申 请发明人又尝试改变胶皮中甘油的用量比以期改善软胶囊的崩解和溶出情况 ： 以原研专 利 US2006/0009425A1 实施例 1 处方 4 制备内容物。以不同的干明胶和甘油比 （分别为 ： 1 ： 0.40、 1:0.45、 1:0.50、 1:0.55） 、 和相同其他胶皮物料比 （干明胶 - 二氧化钛 - 。

24、黄氧化铁 =1 ： 0.015 ： 0.005） 分别制备胶液， 明胶使用碱法 B 型明胶， 制成软胶囊， 经预干、 洗丸、 干燥、 选 丸制备得样品。成品的崩解和溶出曲线检测发现以上不同甘油用量比制备软胶囊， 当甘油 使用比例较低 （干明胶 ： 甘油=1:0.40） 时， 软胶囊崩解变慢、 溶出速率降低。 当干明胶 ： 甘油 为 1:0.450.55 时， 自制样品间崩解时间无差异且与原研上市品相比无明显改善。 0020 申请人发现上述方法均无法显著改善软胶囊的崩解和溶出问题。 申请人考虑到胶 皮中明胶是一类由动物皮、 骨经水解而制得的蛋白类物质， 明胶胶皮容易失水变硬、 吸水变 软、 遇醛。

25、类物质还会发生交联反应， 且内容物中亲水性物质还会向明胶胶壳迁移， 从而可能 最终影响胶囊崩解和溶出， 因此本发明申请人尝试用植物胶如阿拉伯胶、 黄原胶或海藻多 糖胶代替 B 型明胶制备囊壳 ： 以原研专利 US2006/0009425A1 实施例 1 处方 4 制备内容物 ； 以确定的胶皮物料比 （阿拉伯胶/黄原胶/海藻多糖胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁=1 ： 0.5 ： 说 明 书 CN 106474086 A 5 4/14 页 6 0.015 ： 0.005） 制备胶液， 制成软胶囊， 经预干、 洗丸、 干燥、 选丸制备得样品。实验发现这些 植物性胶囊壳对帕立骨化醇软胶囊的崩。

26、解和溶出也无显著影响。 0021 在经过大量的实验尝试过后， 申请人在一次偶然的机会中意外地发现当胶皮使用 A 型明胶， 并同时控制软胶囊内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800， 帕 立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在 1 ： 8.5-15 范围， 帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的 重量比在 1:71000-80000 范围 ； 胶皮中各组分重量比为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1 ： 0.3-0.8 ： 0.005-0.04 ： 0.001-0.008， 明胶胶囊壳含水量在 9 -19之间。上述的具体 处方能够较大幅度地缩短帕立骨化醇软胶囊的崩解时间。本领。

27、域公知， A 型明胶和 B 型明 胶中明胶分子的化学结构几乎相同， 本领域技术人员通常不会想到使用 A 型明胶会更有利 于本发明特定处方组成软胶囊的崩解和溶出， 可见本发明的发现是惊人和意外的。 0022 对比例 对比例 1 市售帕立骨化醇软胶囊 Zemplar（生产厂家 ： AbbVie Ltd.， 批号 ： 6042425） 。 0023 对比例 2 按照专利 US2006/0009425A1 实施例 1 处方 4 的内容物处方和制备方法 ： 2B 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 160SH 型明胶。 0024 制备工艺 ： 0.6g 帕立骨化醇和 4.8g 二丁基羟基甲苯溶。

28、解于 426g 无水乙醇中， 溶 解完全后， 加入 42.168kg 辛酸 / 癸酸甘油三酯中， 然后搅拌混合均匀。将内容物封装制备 软明胶胶囊， 每粒软胶囊中内容物重量为 71mg。 0025 对比例 3 说 明 书 CN 106474086 A 6 5/14 页 7 2B 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 160SH 型明胶。 0026 制备工艺 ： 将 BHT 和帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链 甘油三酸酯并搅拌混合均匀。 0027 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 升温至 60-70 后， 依次加入明胶和色素混悬液，。

29、 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 保持胶液温度 60-70， 搅拌并抽真空除气泡 ； 测定胶液粘度， 应为 8000- 30000mPas， 除气泡后的胶液 50-60保温待用。 0028 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度控制在 0.6-0.9mm 范围， 进行软胶囊压制 ； 压 制的软胶囊经预干、 无水乙醇洗丸、 终干至目标胶皮水分为 13， 选丸得待包装成品。 0029 对比例 4 按照以下处方 ： 2B 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 160SH 型明胶。 0030 制备工艺 ： 将 BHT 和帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链 甘油三酸酯。

30、并搅拌混合均匀。 0031 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 升温至 60-70 后， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 保持胶液温度 60-70， 搅拌并抽真空除气泡 ； 测定胶液粘度， 应为 8000- 30000mPas， 除气泡后的胶液 50-60保温待用。 0032 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度控制在 0.6-0.9mm 范围， 进行软胶囊压制 ； 压 制的软胶囊经预干、 无水乙醇洗丸、 终干至目标胶皮水分为 13， 选丸得待包装成品。 0033 对比例 5 按照以下处方 ： 说 明 书 CN 106474086。

31、 A 7 6/14 页 8 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0034 制备工艺 ： 将 BHT 和帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链 甘油三酸酯并搅拌混合均匀。 0035 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 升温至 60-70 后， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 保持胶液温度 60-70， 搅拌并抽真空除气泡 ； 测定胶液粘度， 应为 8000- 30000mPas， 除气泡后的胶液 50-60保温待用。 0036 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度控制在 0.。

32、6-0.9mm 范围， 进行软胶囊压制 ； 压 制的软胶囊经预干、 无水乙醇洗丸、 终干至目标胶皮水分为 13， 选丸得待包装成品。 0037 对比例 6 按照下述处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0038 制备方法同对比例 5。终干至目标胶皮水分为 17。 0039 对比例 7 按照以下处方 ： 说 明 书 CN 106474086 A 8 7/14 页 9 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0040 制备工艺 ： （a） 将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链甘油三酸酯 并。

33、搅拌混合均匀， 先升温到 50-60 度， 搅拌 1h， 再降温到室温， 加入处方量的二丁基羟基甲 苯， 搅拌混合均匀 ； （b） 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 另取甘油和部分 水， 升温到 60-70 度， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 控制胶液温度在50-60度， 保温2h， 第二次升温到60-70度， 搅拌并抽真空除气泡， 测定胶液 粘度， 应为 8000-30000mPaS， 除气泡后的胶液在 50-60 保温待用 ； （c） 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度在 0.6-0.9mm， 进行软胶囊压制， 压制的软。

34、胶囊 经预干、 无水乙醇丸洗， 终干至目标胶皮水分为 17， 选丸得待包装成品。 0041 对比例 8 按照以下处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0042 制备工艺 ： 将 BHT 和帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链 甘油三酸酯并搅拌混合均匀。 0043 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 升温至 60-70 后， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 保持胶液温度 60-70， 搅拌并抽真空除气泡 ； 测定胶液粘度， 应为 8000- 30000mPas， 除。

35、气泡后的胶液 说 明 书 CN 106474086 A 9 8/14 页 10 50-60保温待用。 0044 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度控制在 0.6-0.9mm 范围， 进行软胶囊压制 ； 压 制的软胶囊经预干、 无水乙醇洗丸、 终干至目标胶皮水分为 17， 选丸得待包装成品。 0045 对对比例 1-8 制备的帕立骨化醇软胶囊进行崩解行为考察。 0046 按照中国药典2010 版一部附录崩解时限检查法检查.介质 ： 人工胃液。 按照对比 例 2 8 的处方和制备工艺制备帕立骨化醇软胶囊， 并按市售包装和对照药物 Zemplar 帕 立骨化醇软胶囊进行崩解情况的比较试验 ： 每个。

36、对比例制备六批 （500 粒 / 批） ， 于 0 天随机 抽取6个样品， 检测崩解时间并计算其平均值， 然后在402、 RH755条件下加速试 验 6 个月 （Zemplar 在出厂 3 个月后进行加速试验） ， 检测崩解时间并计算平均值， 结果见下 表 1。 0047 表 1 对比例 1-8 帕立骨化醇软胶囊的崩解数据 3 原研产品 Zemplar0 天数据是出厂 3 个月时测定。 0048 上述对比例 1-8 制备的帕立骨化醇软胶囊在 0 天、 加速 6 个月时的有关物质总量 2， 含量等指标符合药典规定。 0049 在对比例 1-5 中， 采用现有技术处方制得的帕立骨化醇软胶囊 （对比。

37、例 2） 和市售 产品 （对比例 1） 平均崩解时间都较长， 且加速试验 6 月后出现了崩解延迟的问题。对比例 4 软胶囊内容物和胶皮处方虽然与本发明相同， 但胶囊壳使用 B 型明胶， 制得的帕立骨化醇 软胶囊崩解时间与现有技术相比并无改善 ； 并且申请人将 B 型明胶替换成酶法明胶 （嘉利 达RXL明胶） ， 其他处方成分和含量及制备方法都不变， 也无法明显缩短软胶囊的崩解时间 ； 本发明 （对比例 5） 软胶囊胶皮中使用 A 型明胶， 同时内容物和胶皮各组分的含量都在本发 明范围内， 意外地降低了软胶囊的崩解时间。 此外， 申请人在实验中还发现如果仅使用对比 例5的A型明胶， 但内容物和胶。

38、皮各组分的含量不在本发明范围内， 降低软胶囊崩解时间的 幅度也不如对比例 5。 0050 在进一步的研究中， 申请人发现软胶囊胶囊壳的含水量对其崩解稳定性有影 响。当优选本发明的内容物处方为帕立骨化醇 ： 二丁基羟基甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油 三酸酯 =1:10-13:690-720:64000-69000， 同时胶皮处方优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 说 明 书 CN 106474086 A 10 9/14 页 11 黄 氧 化 铁 =1:0.3-0.4 ： 0.01-0.02:0.004-0.006 时， 控 制 胶 囊 壳 含 水 量 在 16%-18% 范 围意外地能使。

39、制备的软胶囊在加速试验 6 个月后崩解时间基本保持不变， 解决了现有 技术帕立骨化醇软胶囊长期贮存中崩解延迟的问题 （对比例 6） 。尤其令人意外的是， 当优选本发明的内容物处方为帕立骨化醇 ： 二丁基羟基甲苯 ： 无水乙醇 ： 中链甘油三酸 酯 =1:10-13:690-720:64000-69000， 胶皮处方优选为干明胶 ： 甘油 ： 二氧化钛 ： 黄氧化铁 =1:0.3-0.4 ： 0.01-0.02:0.004-0.006 时， 同时控制胶囊壳水分在 16%-18% 之间竟然比相同 条件下胶囊壳含水量为 13%（对比例 5） 具有更好的崩解稳定性 ； 此外不用将软胶囊囊壳水 分控制在。

40、更低的水平， 还可以使胶囊韧性更好， 不易脆裂， 且制备过程中对胶囊进行终干处 理所需时间大幅度缩短， 节约生产成本， 更适合大规模的工业化生产。 0051 下表 2 列出了按照对比例 2、 5、 6、 7 和 8 的处方和制备工艺， 每个对比例制备六批 （500 粒 / 批） 样品， 在 40 2、 RH755条件下加速试验 6 个月 （Zemplar 在出厂 3 个 月后进行加速试验） ， 每个对比例随机抽取的 6 个样品测得的崩解时间。 0052 由上表 2 可以看出， 改变软胶囊制备工艺可以进一步提高软胶囊长期贮存后的崩 解均与度， 对比例7采用本发明提供的制备方法， 即在溶解内容物操。

41、作时，“先将处方量的帕 立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀， 先 升温到 50-60 度， 搅拌 1h， 降温到室温， 加入处方量的二丁基羟基甲苯， 搅拌混合均匀” ， 并 且在胶皮的制备过程中，“将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 另取甘油和部分水， 升温到 60-70 度， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料 洗涤并入溶液 ； 控制胶液温度在 50-60 度， 保温 2h， 第二次升温到 60-70 度， 搅拌并抽真空 除气泡， 测定胶液粘度， 应为 8000-30000mPaS， 除气泡后的胶液在 。

42、50-60 保温待用” ， 采用上 述特定的制备方法， 能够使得到的帕立骨化醇软胶囊的崩解均与度大幅度提高。而相比而 言， 对比例 8 采用本领域常规的内容物溶解方式和胶皮制作工艺， 制得的软胶囊虽然平均 崩解时间短， 但是崩解均匀度有待提高， 而本发明提供的制备工艺克服了上述技术问题， 具 备有益的技术效果。 0053 申请人对对比例 1、 2、 5 和 6 制备的帕立骨化醇软胶囊进行了溶出度考察。 0054 选择篮法 （中国药典 2010 年版二部附录 X C 第一法） 、 转速设定为 100 转 / 分 钟， 在 500ml 2.0%SDS 的 0.1mol/L 盐酸溶液 （模拟胃液）中。

43、， 测定样品在 40 2、 RH755条件下加速试验 6 个月的 15 分钟的溶出度， 其检测结果见表 3。 0055 从表 3 可以看出， 由于本发明技术方案克服了现有技术 （对比例 1 和 2） 帕立骨化 醇软胶囊崩解时间延迟的问题， 本发明提供的软胶囊 15 分钟的溶出度大幅度提高。 具体实施方式 0056 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。 说 明 书 CN 106474086 A 11 10/14 页 12 0057 实施例 1 按照以下处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 200 AH。

44、 型明胶。 0058 制备工艺 ： 将 BHT 和帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链 甘油三酸酯并搅拌混合均匀。 0059 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 升温至 60-70 后， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 保持胶液温度 60-70， 搅拌并抽真空除气泡 ； 测定胶液粘度， 应为 8000- 30000mPas， 除气泡后的胶液 50-60保温待用。 0060 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度控制在 0.6-0.9mm 范围， 进行软胶囊压制 ； 压 制的软胶囊经预干、 无水乙醇洗丸、 终干至。

45、目标胶皮水分为 9， 选丸得待包装成品。 0061 实施例 2 按照以下处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 200FG 型明胶。 0062 制备方法同实施例 1。终干至目标胶皮水分为 19。 0063 实施例 3 按照以下处方 ： 说 明 书 CN 106474086 A 12 11/14 页 13 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0064 制备方法同实施例 1。终干至目标胶皮水分为 9。 0065 实施例 4 按照以下处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0066 制备方法同实施。

46、例 1。终干至目标胶皮水分为 19。 0067 实施例 5 按照下述处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0068 制备方法同实施例 1。终干至目标胶皮水分为 16。 说 明 书 CN 106474086 A 13 12/14 页 14 0069 实施例 6 按照下述处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 200FG 型明胶。 0070 制备方法同实施例 1。终干至目标胶皮水分为 18。 0071 实施例 7 按照下述处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0072 制备方法同实施例。

47、 1。终干至目标胶皮水分为 17。 0073 实施例 8 按照下述处方 ： 说 明 书 CN 106474086 A 14 13/14 页 15 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 200 AH 型明胶。 0074 制备方法同实施例 1。终干至目标胶皮水分为 17。 0075 实施例 9 按照以下处方 ： 1A 型明胶购买自罗赛洛公司的 Rousselot 180PS 型明胶。 0076 制备工艺 ： （a） 将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中， 搅拌使溶解， 等量递加入中链甘油三酸酯 并搅拌混合均匀， 先升温到 50-60 度， 搅拌 1h， 再降温到室温， 加入处方量的二丁。

48、基羟基甲 苯， 搅拌混合均匀 ； （b） 将二氧化钛、 黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀， 得色素混悬液 ； 另取甘油和部分 水， 升温到 60-70 度， 依次加入明胶和色素混悬液， 用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液 ； 控制胶液温度在50-60度， 保温2h， 第二次升温到60-70度， 搅拌并抽真空除气泡， 测定胶液 粘度， 应为 8000-30000mPaS， 除气泡后的胶液在 50-60 保温待用 ； （c） 调节胶盒温度、 喷体温度、 胶皮厚度在 0.6-0.9mm， 进行软胶囊压制， 压制的软胶囊 经预干、 无水乙醇丸洗， 终干至目标胶皮水分为 17， 选丸得待包装成品。 0077 对实施例 1-9 制备的 9 批帕立骨化醇软胶囊样品进行溶出度考察。 0078 溶出介质 ： 2氯化钠 +0.1mol/L 盐酸溶液 （美国药典方法配制） ； 溶出介质体积 ： 500ml ； 溶出方法 ： 篮法 （中国药典 2010 年版二部附录 X C 第一法） ； 转速 ： 100 转 / 分钟。 0079 按原研 Zemplar 软胶囊市售包装， 检测样品在 25 2， 相对湿度 60 10 条件下长期放置 0 天、 12 个月和 24 个月的 15 分钟的溶出度， 同时。