一种皮肤屏障修复制剂及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410392062.1 (22)申请日 2014.08.11 (73)专利权人 上海贝泰妮生物科技有限公司 地址 200335 上海市长宁区金钟路999号2 幢709室 (72)发明人 马骁 周焱富 高绍阳 何黎 郭振宇 (74)专利代理机构 上海兆丰知识产权代理事务 所(有限合伙) 31241 代理人 倪继祖 (51)Int.Cl. A61K 8/891(2006.01) A61K 8/73(2006.01) A61K 8/42(2006.01) A61K 8/34(2006。

2、.01) A61K 8/37(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) (56)对比文件 CN 103315934 A,2013.09.25, CN 102626374 A,2012.08.08, CN 103690391 A,2014.04.02, CN 103142438 A,2013.06.12, 审查员 杨德山 (54)发明名称 一种皮肤屏障修复制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种皮肤屏障修复制剂， 包括 以下组分： 去离子水、 蔗糖硬脂酸酯、 植物甾醇异 硬脂酸酯、 维生素E、 甘油、 丁二醇、 1， 2-戊二醇、 辛基十二醇、 聚二甲基硅氧烷、 氢化聚异。

3、丁烯、 油 酸、 亚油酸、 神经酰胺2、 神经酰胺3、 神经酰胺 6II、 透明质酸钠、 黄原胶、 EDTA二钠、 丙烯酸(酯) 类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物、 尿囊素、 山 梨坦辛酸酯。 同时提供了上述皮肤屏障修复制剂 的制备方法。 本发明解决了复合神经酰胺的溶解 问题， 减少了低温条件下神经酰胺结晶析出对稳 定性的影响， 提高了制剂的稳定性能， 同时能添 加其他的皮肤修复成分与复合神经酰胺进行复 配。 本发明拥有良好的产品配方稳定性能， 同时 具有对皮肤屏障进行多重修复的作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 104173207 B 2016.08.31 CN 104。

4、173207 B 1.一种皮肤屏障修复制剂， 其特征在于， 按重量份计， 包括以下组分： 去离子水40-60份、 蔗糖硬脂酸酯1.2-3.6份、 植物甾醇异硬脂酸酯0.6-2.6份、 维生素E 0.3-1.0份、 甘油6.0-16.0份、 丁二醇3.0-7.0份、 1， 2-戊二醇1.2-4.2份、 辛基十二醇2.0- 7.0份、 聚二甲基硅氧烷0.6-3.6份、 氢化聚异丁烯0.2-1.2份、 油酸9.0-16.0份、 亚油酸2.2- 4.2份、 神经酰胺20.008-0.032份、 神经酰胺3 0.015-0.075份、 神经酰胺6II0.008-0.032 份、 透明质酸钠0.03-0.。

5、09份、 黄原胶0.08-0.17份、 EDTA二钠0.01-0.10份、 丙烯酸(酯)类/ C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物0.11-0.21份、 尿囊素0.15-0.25份、 山梨坦辛酸酯0.5-2.5 份， 所述维生素E为生育酚。 2.一种如权利要求1所述的皮肤屏障修复制剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： A、 按照以下组分及其重量份准备原料： 去离子水40-60份、 蔗糖硬脂酸酯1.2-3.6份、 植 物甾醇异硬脂酸酯0.6-2.6份、 维生素E 0.3-1.0份、 甘油6.0-16.0份、 丁二醇3.0-7.0份、 1， 2-戊二醇1.2-4.2份、 辛基十二醇2.0-。

6、7.0份、 聚二甲基硅氧烷0.6-3.6份、 氢化聚异丁烯 0.2-1.2份、 油酸9.0-16.0份、 亚油酸2.2-4.2份、 神经酰胺2 0.008-0.032份、 神经酰胺3 0.015-0.075份、 神经酰胺6II 0.008-0.032份、 透明质酸钠0.03-0.09份、 黄原胶0.08-0.17 份、 EDTA二钠0.01-0.10份、 丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物0.11-0.21份、 尿囊素0.15-0.25份、 山梨坦辛酸酯0.5-2.5份； B、 将丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物于聚二甲基硅氧烷中分散均匀 后， 加入丁二醇， 。

7、搅拌均匀后， 加入去离子水， 加热至85-90， 再加入EDTA二钠、 透明质酸 钠， 溶解完全后加入尿囊素以及预先用甘油分散好的黄原胶， 随后加入蔗糖硬脂酸酯， 搅拌 均匀后， 制得水相物料于85-90保温待用； C、 将辛基十二醇、 神经酰胺2、 神经酰胺3、 神经酰胺6II加入油锅中， 加热至85-90， 待 溶解完全后加入氢化聚异丁烯、 植物甾醇异硬脂酸酯、 维生素E、 山梨坦辛酸酯、 油酸、 亚油 酸， 溶解完全后制得油相物料于85-90待用； D、 将乳化锅温度升至85-90后抽真空， 利用负压先将2/3的水相物料抽入乳化锅中进 行搅拌， 然后再利用负压将油相物料抽入乳化锅中， 最。

8、后抽入剩余的水相物料， 在85-90 下保温均质10min， 随后降温； E、 降温至45后， 加入1， 2-戊二醇， 搅拌10min， 混合均匀后出料， 所述维生素E为生育酚。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104173207 B 2 一种皮肤屏障修复制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种复合制剂， 尤其涉及一种皮肤屏障修复制剂及其制备方法， 属于 药品、 化工以及个人护理品行业。 背景技术 0002 皮肤屏障功能是指表皮尤其是角质层的物理性屏障作用。 通常是由皮脂膜、 角质 层角蛋白、 脂质形成的砖墙结构以及真皮粘多糖类、 粘多糖类等共同组成,健康的皮肤屏障 能够。

9、抵御外界有害物、 刺激物和日光侵害皮肤,同时具有保湿及调节作用。 然而， 由于环境、 饮食和错误的皮肤护理等原因， 皮肤屏障容易受损， 使得皮肤自身防御能力不足， 导致皮肤 敏感、 老化、 干燥、 脱屑等皮肤问题。 0003 经研究证明皮肤的屏障功能与皮肤脂类有关。 皮肤屏障功能与其脂类有密切关 系,皮肤脂类可调节皮肤屏障功能。 皮肤脂质含量减少,会导致皮肤屏障功能的下降。 同时 经研究证明， 皮肤角质层中的神经酰胺在屏障功能的调控中起主导性的作用。 可与其他脂 质形成有序的复层板层结构， 在皮肤对水的通透屏障功能中起重要的作用。 同时神经酰胺 具有多样性， 在角质层结构及凝聚中具有独特的性能。

10、。 另外脂质间的游离脂肪酸和天然保 湿因子(如透明质酸)在皮肤屏障中也起到重要作用。 因此， 开发能够更好的修复皮肤屏障 的制剂， 同时制剂能兼容多种神经酰胺以及皮肤内源性物质， 已成为现今需要解决的问题。 0004 随着年龄的增加， 皮肤中神经酰胺的流失逐渐加大， 尤以神经酰胺3流失最快。 因 此， 神经酰胺在优秀的修复皮肤屏障的制剂中是不可或缺的成分， 但是其对制剂的稳定性 存在很大的威胁， 若加入不当将会出现针状或线状的重结晶现象。 同时， 其他内源性修复成 分的选择也能起到至关重要的作用。 发明内容 0005 本发明的目的， 就是为了解决上述问题而提供了一种皮肤屏障修复制剂， 。 00。

11、06 本发明的另一个目的还在于提供了一种上述皮肤屏障修复制剂的制备方法。 0007 本发明的目的是这样实现的： 0008 本发明的一种皮肤屏障修复制剂， 按重量份计， 包括以下组分： 0009 去离子水40-60份、 蔗糖硬脂酸酯1.2-3.6份、 植物甾醇异硬脂酸酯0.6-2.6份、 维 生素E 0.3-1.0份、 甘油6.0-16.0份、 丁二醇3.0-7.0份、 1， 2-戊二醇1.2-4.2份、 辛基十二醇 2.0-7.0份、 聚二甲基硅氧烷0.6-3.6份、 氢化聚异丁烯0.2-1.2份、 油酸9.0-16.0份、 亚油酸 2.2-4.2份、 神经酰胺20.008-0.032份、 神。

12、经酰胺30.015-0.075份、 神经酰胺6II 0.008- 0.032份、 透明质酸钠0.03-0.09份、 黄原胶0.08-0.17份、 EDTA二钠0.01-0.10份、 丙烯酸 (酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物0.11-0.21份、 尿囊素0.15-0.25份、 山梨坦辛酸酯 0.5-2.5份。 0010 上述组分均为市售产品。 0011 本发明还提供了一种如权利要求1所述的皮肤屏障修复制剂的制备方法， 其特征 说 明 书 1/5 页 3 CN 104173207 B 3 在于， 包括以下步骤： 0012 A、 按照以下组分及其重量份准备原料： 去离子水40-60份、 。

13、蔗糖硬脂酸酯1.2-3.6 份、 植物甾醇异硬脂酸酯0.6-2.6份、 维生素E 0.3-1.0份、 甘油6.0-16.0份、 丁二醇3.0-7.0 份、 1， 2-戊二醇1.2-4.2份、 辛基十二醇2.0-7.0份、 聚二甲基硅氧烷0.6-3.6份、 氢化聚异丁 烯0.2-1.2份、 油酸9.0-16.0份、 亚油酸2.2-4.2份、 神经酰胺20.008-0.032份、 神经酰胺 30.015-0.075份、 神经酰胺6II 0.008-0.032份、 透明质酸钠0.03-0.09份、 黄原胶0.08- 0.17份、 EDTA二钠0.01-0.10份、 丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙。

14、烯酸酯交联聚合物0.11-0.21 份、 尿囊素0.15-0.25份、 山梨坦辛酸酯0.5-2.5份； 0013 B、 将丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物于聚二甲基硅氧烷中分散均 匀后， 加入丁二醇， 搅拌均匀后， 加入去离子水， 加热至85-90。 再加入EDTA二钠、 透明质酸 钠， 溶解完全后加入尿囊素以及预先用甘油分散好的黄原胶， 随后加入蔗糖硬脂酸酯， 搅拌 均匀后， 制得水相物料于85-90保温待用； 0014 C、 将辛基十二醇、 神经酰胺2、 神经酰胺3、 神经酰胺6II加入油锅中， 搅拌加热至 85-90。 待溶解完全后加入、 氢化聚异丁烯、 植物甾醇异硬脂。

15、酸酯、 维生素E、 山梨坦辛酸 酯、 油酸、 亚油酸， 溶解完全后制得油相物料于85-90待用； 0015 D、 将乳化锅温度升至85-90后抽真空， 利用负压先将2/3的水相物料抽入乳化锅 中进行搅拌， 然后再利用负压将油相物料抽入乳化锅中， 最后抽入剩余的水相物料， 在85- 90下保温均质10min， 随后降温； 0016 E、 降温至45后， 加入1， 2-戊二醇， 搅拌10min， 混合均匀后出料。 0017 上述的一种皮肤屏障修复制剂的制备方法， 其中， 所述维生素E为生育酚。 0018 在皮肤屏障修复制剂中， 高含量神经酰胺的添加以及其与其他油脂的协同复配作 用与稳定性能是配方中。

16、存在的矛盾， 为了解决该技术问题， 本发明对神经酰胺进行了着重 溶解， 同时对油水混合的温度进行严格的要求， 解决了神经酰胺低温结晶析出对稳定性的 影响， 提高了制剂的稳定性。 同时添加与神经酰胺能达到更好协同作用的油脂进行复配， 达 到对皮肤屏障的多重修复。 本发明在提升稳定性能的同时加强配方的通用性能， 同时对皮 肤屏障具有多重的修复效果。 0019 本发明选用三种神经酰胺(神经酰胺2、 神经酰胺3和神经酰胺6II)复配， 同时采用 特定的油脂(辛基十二醇)及工艺对神经酰胺进行处理保证制剂的稳定性。 还添加了植物甾 醇类衍生物(植物甾醇异硬脂酸酯)、 不饱和脂肪酸(油酸、 亚油酸)以及天然。

17、保湿成分(透明 质酸钠)等皮肤内源性物质与神经酰胺进行协同， 对皮肤屏障进行多重修复。 附图说明 0020 图1是肤感测试结果的雷达图； 0021 图2是水分对比测试结果； 0022 图3是油分对比测试结果； 0023 图4是经皮水分流失对比测试结果。 具体实施方式 0024 下面将结合实施例， 对本发明作进一步说明。 说 明 书 2/5 页 4 CN 104173207 B 4 0025 实施例1-5 0026 0027 上述原料中， 去离子水(离子水制备仪器型号： DW 100， 和泰)； 蔗糖硬脂酸酯选用 日本三菱， 商品名PYOTO SUGAR ESTER S-1170； 植物甾醇异硬。

18、脂酸酯选用紫邦化工， 商品名 BINESTER PE； 维生素E选用DSM公司,商品名为： dl- -Tocopherol的生育酚； 甘油选用科宁 化工,商品名： Glycerine 99.5； 丁二醇选用美国OXEA,商品名： 1,3-丁二醇； 1， 2-戊二醇 选用德之馨公司,商品名：5； 辛基十二醇选用EVONIK公司， 商品名： TEGOSOFT G 20； 氢化聚异丁烯选用LIPO公司， 商品名：H-300E； 油酸、 亚油酸选自 Northstar Lipids公司， 商品名称： Olive Oil OP； 神经酰胺2选自仙婷(国际)公司， 商品 说 明 书 3/5 页 5 CN 。

19、104173207 B 5 名： CERAMIDECQ U/A； 神经酰胺3选自EVONIK公司， 商品名： CERAMIDE、 CERAMIDEB； 神 经酰胺6II选自EVONIK公司， 商品名： CERAMIDE； 透明质酸钠选用韩国Bioland公司,商品 名： Bio SodiumHyaluronate MMW； 黄原胶选用罗地亚公司,商品名： RHODICARE H； EDTA二钠 选用阿克苏诺贝尔， 商品名： Dissolvine NA2； 丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚 合物选自路博润特种化工,商品名：TR-1Polymer； 聚二甲基硅氧烷选自道康宁 公司， 。

20、商品名称： PMX200-350cst； 尿囊素选用科莱恩化工， 商品名： Allantoin 400； 山梨坦 辛酸酯选用克莱恩化工， 商品名： VELSON SC。 0028 实施例1-5通过以下步骤制备： 0029 (1)将丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物于聚二甲基硅氧烷中分散 均匀后， 加入丁二醇， 搅拌均匀后， 加入去离子水， 加热至85-90。 再加入EDTA二钠、 透明质 酸钠， 溶解完全后加入尿囊素以及预先用甘油分散好的黄原胶， 随后加入蔗糖硬脂酸酯， 搅 拌均匀后， 制得水相物料于85-90保温待用； 0030 (2)将辛基十二醇、 神经酰胺2、 神经酰胺3。

21、、 神经酰胺6II加入油锅中， 搅拌加热至 85-90。 待溶解完全后加入氢化聚异丁烯、 植物甾醇异硬脂酸酯、 维生素E、 山梨坦辛酸酯、 油酸、 亚油酸， 溶解完全后制得油相物料于85-90待用； 0031 (3)将乳化锅温度升至85-90后抽真空， 利用负压先将2/3的水相物料抽入乳化 锅中进行搅拌， 然后再利用负压将油相物料抽入乳化锅中， 最后抽入剩余的水相物料， 在 85-90下保温均质10min， 随后降温； 0032 (4)降温至45后， 加入1， 2-戊二醇， 搅拌10min， 混合均匀后出料。 0033 对实施例1至5进行高低温加速试验(在-15， 5， 40和49下， 分别测。

22、试30天， 60天及90天)， 试验结果如下： 0034 0035 结果显示： 本发明皮肤屏障修复制剂能很好的稳定神经酰胺， 复合神经酰胺不会 析出， 同时兼容高含量的不饱和脂肪酸以及其他协同复配物， 具有优良的稳定性能， 可以满 足上市的需求。 0036 对实施例1至5与目前市售皮肤屏障修复产品作对照， 进行肤感的评价测试， 测试 人数30人， 测试结果如下表和图1所示： 说 明 书 4/5 页 6 CN 104173207 B 6 0037 0038 结果发现： 本发明皮肤屏障修复制剂总体肤感得分优于市售产品， 尤其是在保湿 性能、 滋润效果方面。 0039 通过德国CK公司MC900皮肤。

23、评价中心仪器， 用不同测试探头， 在温度252， 湿度 5010的测试条件下， 以皮肤水分、 油份、 经皮水分流失三个指标为评价标准， 对实施例1 至5及市售产品进行测试， 其中， 皮肤水分对比测试结果如图2所示， 油分对比测试结果如图 3所示， 经皮水分流失对比测试结果如图4所示。 0040 结果显示： 本发明皮肤屏障修复制剂的皮肤经皮水分流失值大幅度降低， 明显优 于市售产品， 对皮肤屏障修复的显著效果， 同时涂抹实施例1至5的皮肤含水量明显高于市 售产品， 对于油分的测试结果亦表明实施例1至5对皮肤的滋润效果优于市售样品。 因此， 本 发明皮肤屏障修复制剂在皮肤屏障修复、 保湿及持续滋润能力测试结果均优于市售产品。 0041 以上实施例仅供说明本发明之用， 而非对本发明的限制， 有关技术领域的技术人 员， 在不脱离本发明的精神和范围的情况下， 还可以作出各种变换或变型， 因此所有等同的 技术方案也应该属于本发明的范畴， 应由各权利要求所限定。 说 明 书 5/5 页 7 CN 104173207 B 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 104173207 B 8 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 104173207 B 9 。