一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102114185 A (43)申请公布日 2011.07.06 CN 102114185 A *CN102114185A* (21)申请号 201110048889.7 (22)申请日 2011.03.02 A61K 36/8969(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 5/50(2006.01) A61K 35/64(2006.01) (71)申请人 山西省中医药研究院 地址 030012 山西省太原市并州西街 46 号 (72)发明人 郭俊杰 (74)专利代理机构 太原华弈知识产权代理事务 所 14108 代理人 李毅 (54) 发明。

2、名称 一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物 (57) 摘要 一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物， 是 以黄芪3040份、 黄精1520份、 黄连1418 份、 鬼箭羽15 20 份、 蚕茧 10 15 份为原料药， 将 1/2 重量份数的黄芪粉碎成细粉， 其他原料药 及剩余黄芪加水煎煮三次， 煎液浓缩成6085 相对密度1.261.33的稠膏， 加入黄芪细粉混合 均匀得到药物活性组分。 本发明药物益气养阴、 活 血化浊， 经药效试验及临床试验证明， 既可以改善 胰岛素抵抗， 降低血糖， 纠正代谢紊乱， 又可以缓 解不适症状， 提高生活质量， 是治疗 2 型糖尿病胰 岛素抵抗的有效药物。 。

3、(51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 102114186 A1/1 页 2 1. 一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物， 是由以下重量份数的原料药制备获得的 ： 黄芪 30 40 份、 黄精 15 20 份、 黄连 14 18 份、 鬼箭羽 15 20 份、 蚕茧 10 15 份。 2. 一种制备权利要求 1 治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物的方法， 包括以下步骤 ： a) 将所述 1/2 重量份数的黄芪粉碎成细粉， 备用 ； b) 取其他原料药及剩余 1/2 重量份数的黄芪， 加水煎煮三次， 合并煎液。

4、， 滤过， 滤液浓 缩成 60 85相对密度为 1.26 1.33 的稠膏 ； c) 在稠膏中加入上述黄芪细粉， 混合均匀， 干燥， 粉碎， 得到药物活性组分。 3. 根据权利要求 2 所述的治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物的制备方法， 其特征是所 述步骤 b) 中， 每次加水量为药物总量的 8 10 倍重量， 煎煮 1 2h。 权 利 要 求 书 CN 102114185 A CN 102114186 A1/7 页 3 一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物， 特别是涉及一种以中药为原 料药制备的治疗 2 型糖尿病胰岛素。

5、抵抗的药物。 背景技术 0002 胰岛素抵抗是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足， 表现为外周组织尤其是 肌肉、 脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。早期胰岛 细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥 补其效应不足， 但久而久之， 胰岛 细胞的功能会逐步衰竭， 导致糖耐量异常和糖尿病发 生。胰岛素抵抗既是 2 型糖尿病的主要发病机制， 也是肥胖症、 高血压病、 冠心病和脑血管 病等多种疾病的共同危险因素， 为机体带来极为严重的损害。 因此， 预防及治疗胰岛素抵抗 状态对于延缓 2 型糖尿病的发生发展具有十分重要的意义。 0003 目前改善胰岛素抵抗的主要药物为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 （罗格列酮、 吡格 。

6、列酮） ， 通过激活过氧化物酶增殖体激活受体转录因子， 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄 取， 降低胰岛素抵抗 ； 刺激脂肪组织脂联素的释放， 增加肝脏的胰岛素敏感性 ； 使瘦素、 抵 抗素、 肿瘤坏死因子 降低， 改善胰岛素抵抗。临床应用噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵 抗时， 存在着治疗上的矛盾 ： 在增加胰岛素敏感性， 改善胰岛素抵抗的同时对肝功、 肾功有 一定损伤， 增加心衰几率。 0004 近年中医药改善胰岛素抵抗的研究日益增多， 具有许多明显的优点。中医治疗胰 岛素抵抗并不局限于某一脏或某一腑或某一经络， 而是从整体出发， 辨证施治。施治时不 单予补虚， 同时兼予驱邪， 达到攻补兼施， 兼。

7、顾标本缓急的目的。中药治疗胰岛素抵抗前景 广阔， 但目前仍存在相当不足 ： 中药复方研究缺乏大规模临床研究， 不符合临床循证医学要 求， 可信度有待加强 ； 缺少与胰岛素增敏剂进行对比研究， 说服力下降等。因此中医药改善 胰岛素抵抗机制的研究迫在眉睫。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的药物， 该药物益气养阴、 活血化浊， 用于 2 型糖尿病胰岛素抵抗效果显著。 0006 对 2 型糖尿病胰岛素抵抗的病因病机进行研究， 总结出 2 型糖尿病胰岛素抵抗多 为气阴两虚， 瘀浊互结证。 在消渴中， 浊的产生乃因 “饮食忧患失节” ， 致气机不调， 水谷代谢 失常。

8、， 水谷不化精微而反生壅滞之气， 壅滞之气内瘀血分而成浊。 早期阶段多单纯以瘀浊为 主， 并进而内蕴化热， 耗伤人体气血阴津。 随着疾病的发展， 不仅耗气伤阴， 还可内伤肺脾肾 而再生瘀浊。 其产生是一个循序渐进的过程， 随着病情的进展而逐渐产生和聚集， 两者互为 因果， 形成恶性循环。 0007 针对 2 型糖尿病胰岛素抵抗的上述证型特点， 本发明提供的治疗 2 型糖尿病胰岛 素抵抗的药物是由以下重量份数的原料药制备获得的 ： 黄芪 30 40 份、 黄精 15 20 份、 黄连 14 18 份、 鬼箭羽 15 20 份、 蚕茧 10 15 份。 说 明 书 CN 102114185 A C。

9、N 102114186 A2/7 页 4 0008 以上各种原料药的选择以及用量是发明人经过大量摸索总结得出的， 实践证明， 各种原料药在上述重量范围内都具有较好的疗效。 0009 可以采用中药制剂的常规方法， 将本发明上述原料药制备成任何一种药剂学上的 常规口服剂型， 但是这些剂型并不能用于限制本发明的保护范围。 需要强调的是， 在制备任 何一种剂型前， 都需要先制备得到本发明药物的活性组分。 0010 将上述各原料药制成本发明药物活性组分的具体制备方法包括以下步骤 ： a) 将所述 1/2 重量份数的黄芪粉碎成细粉， 备用 ； b) 取其他原料药及剩余 1/2 重量份数的黄芪， 加水煎煮三。

10、次， 合并煎液， 滤过， 滤液浓 缩成相对密度为 1.26 1.33（60 85） 的稠膏 ； c) 在稠膏中加入上述黄芪细粉， 混合均匀， 干燥， 粉碎， 得到本发明药物活性组分。 0011 其中， 步骤 b) 中加水煎煮药物时， 每次加水量为药物的 8 10 倍重量， 煎煮 1 2h。 0012 本发明药物的活性组分可以以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂 型， 如丸剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂等。 0013 本发明药物中， 黄芪甘微温， 归脾肺经， 善补肺、 脾之气， 肺气足能调节水液， 使津 液四布 ； 脾气旺可输布水谷精微， 且黄芪有补气提升运转之功， 可使脾胃健运， 使生。

11、浊无源。 黄精性味甘平， 益脾补中， 健脾益气。黄连苦寒， 燥湿化浊。鬼箭羽苦寒， 活血化浊。蚕茧性 味甘温， 止渴化浊。诸药合用， 益气养阴、 活血化浊， 攻补兼施， 使本虚复， 标实祛， 用于治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗效果显著。 0014 经药效试验及临床试验研究证明， 本发明药物制剂既可改善胰岛素抵抗， 降低血 糖， 纠正代谢紊乱， 又可缓解不适症状， 提高生活质量。 而且本发明药物制剂价格低廉， 不良 反应少， 服用方便， 是治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的有效药物， 具有开发、 推广价值。 具体实施方式 0015 实施例 1 将黄芪 210g 粉碎成细粉备用。取黄芪 210g、 黄精。

12、 210g、 蚕茧 140g、 鬼箭羽 210g、 黄连 168g， 加水 7.5Kg， 煎煮 1.5h。重复上述步骤三次， 合并煎液， 滤过， 将滤液浓缩成相对密度 1.28 （85） 的稠膏， 加入黄芪细粉， 混匀， 干燥， 粉碎， 装入胶囊， 制成胶囊剂益气化浊胶囊。 0016 实施例 2 将黄芪 150g 粉碎成细粉备用。取黄芪 150g、 黄精 200g、 蚕茧 150g、 鬼箭羽 150g、 黄 连 150g， 加水 6.4Kg， 煎煮 2h。重复上述步骤三次， 合并煎液， 滤过， 将滤液浓缩成相对密度 1.30（60） 的稠膏， 加入黄芪细粉， 混匀， 干燥， 粉碎， 加入适量辅。

13、料， 混匀， 制成颗粒， 压制 成片剂。 0017 实施例 3 将黄芪 210g 粉碎成细粉备用。取黄芪 210g、 黄精 200g、 蚕茧 150g、 鬼箭羽 200g、 黄 连 150g， 加水 9.1Kg， 煎煮 1h。重复上述步骤三次， 合并煎液， 滤过， 将滤液浓缩成相对密度 1.32（85） 的稠膏， 加入黄芪细粉， 混匀， 干燥， 粉碎， 加入适量辅料， 混匀， 制成浓缩丸， 干 燥， 打光。 0018 实施例 4 说 明 书 CN 102114185 A CN 102114186 A3/7 页 5 将黄芪 150g 粉碎成细粉备用。取黄芪 150g、 黄精 210g、 蚕茧 1。

14、00g、 鬼箭羽 200g、 黄连 140g， 加水 7.2Kg， 煎煮 1.5h。重复上述步骤三次， 合并煎液， 滤过， 将滤液浓缩成相对密度 1.30 （85） 的稠膏， 加入黄芪细粉， 混匀， 干燥， 粉碎， 加入适量辅料， 混匀， 制成颗粒， 干燥。 0019 实施例 5 ： 益气化浊胶囊对 kk-Ay 自发糖尿病小鼠的影响。 0020 选择合格的 kk-Ay 自发糖尿病小鼠 34 只， 雌性， 随机分为模型对照、 阳性对照、 益 气化浊胶囊高剂量、 益气化浊胶囊中剂量、 益气化浊胶囊低剂量共 5 组。各组小鼠灌胃 10% 葡萄糖溶液， 20ml/kgd ； 阳性对照组灌胃盐酸二甲双胍。

15、肠溶片 0.25g/kg.d， 相当于临床 用量 10 倍 ； 益气化浊胶囊高剂量组 3.0g/kgd、 中剂量组 1.5g/kgd、 低剂量组 0.75g/ kg d， 分别相当于临床用量的 30 倍、 15 倍、 7.5 倍。模型对照组给予等量生理盐水， 灌胃给 药， 20ml/kg， 每天 1 次， 连续 15 天。 0021 给药 15 天后， 禁食 6 小时， 眶后静脉丛取血， 颈椎脱臼处死小鼠， 2500rpm 离心， 取 血清， 葡萄糖氧化酶法测定空腹血清葡萄糖、 化学发光法测定空腹血清胰岛素 ； 取小鼠股四 头肌约 100mg， 加入适量生理盐水制成 10% 匀浆备用， 蒽酮法。

16、测定肌糖原含量 (mg/100g 组 织 ) 及免疫酶标法测定胰岛受体 。胰岛素敏感指数 (ISI)=LN1/FinFBG ； 稳态模型胰 岛素抵抗指数 (HOMA-IR)=LNFinFBG/22.5(Fin 为空腹胰岛素 , FBG 为空腹血糖 )。 0022 1、 益气化浊胶囊对 kk-Ay 自发糖尿病小鼠体重的影响。 0023 各组给药前体重与模型对照组均无显著性差别 ； 给药后模型对照组体重显著高于 给药前， 益气化浊胶囊中、 高剂量组给药后体重显著低于给药前 （P 0.05，P 0.01） ； 低、 中、 高剂量组给药前后体重差值均显著低于模型对照组 （P 0.05，P 0.05，P。

17、 0.01） ， 具体结果见表 1。 0024 2、 益气化浊胶囊对 kk-Ay 自发糖尿病小鼠血糖的影响。 0025 给药前模型各组小鼠空腹血糖显著高于模型对照组 ； 给药后与给药前空腹血糖差 值益气化浊胶囊低、 中、 高剂量组均显著高于模型对照组 （P 0.05，P 0.05，P 0.01） 。 说 明 书 CN 102114185 A CN 102114186 A4/7 页 6 0026 表明益气化浊胶囊低、 中、 高剂量组均显著降低 kk-Ay 自发糖尿病小鼠血糖。 0027 3、 益气化浊胶囊对 kk-Ay 自发糖尿病小鼠胰岛素敏感性的影响。 0028 益气化浊胶囊低、 中、 高剂量。

18、组空腹胰岛素水平显著低于模型对照组 （P 0.05，P 0.05，P 0.01） ； 胰岛素敏感指数显著高于模型对照组 （P 0.05，P 0.01，P 0.01） ； 胰岛素抵抗指数显著低于模型对照组 （P 0.05，P 0.01，P 0.01） 。详见表 3。 0029 表明益气化浊胶囊显著提高 kk-Ay 自发糖尿病小鼠胰岛素敏感指数， 降低胰岛素 抵抗指数， 对 kk-Ay 自发糖尿病小鼠具有增加胰岛素敏感作用。 0030 4、 益气化浊胶囊对 kk-Ay 自发糖尿病小胰岛 受体胰岛素受体数目的影响。 0031 益气化浊胶囊低、 中、 高剂量组胰岛 受体含量均显著高于模型对照组 （P 。

19、0.05，P 0.01，P 0.01） ， 表明益气化浊胶囊能显著提高 kk-Ay 自发糖尿病小鼠胰岛 受体含量， 其增敏作用通过增加胰岛素受体数目达到。 说 明 书 CN 102114185 A CN 102114186 A5/7 页 7 0032 实施例 6 ： 益气化浊胶囊对四氧嘧啶糖尿病小鼠的降血糖作用。 0033 取小鼠 60 只， 雌、 雄各半， 随机分为正常对照、 模型对照、 阳性对照、 益气化浊胶囊 高剂量、 益气化浊胶囊中剂量、 益气化浊胶囊低剂量共 6 组， 每组 10 只。除正常对照组外， 其余各组小鼠尾静脉注射四氧嘧啶制造四氧嘧啶糖尿病模型。各组小鼠灌胃 10% 葡萄糖。

20、溶 液， 20ml/kg d ； 阳性对照组灌胃盐酸二甲双胍肠溶片 0.25g/kg.d ； 益气化浊胶囊高剂量组 3.0g/kgd、 中剂量组 1.5g/kgd、 低剂量组 0.75g/kgd， 正常对照组、 模型对照组给予等 量生理盐水， 灌胃给药， 20ml/kg， 每天 1 次， 连续 15 天。观察益气化浊胶囊对四氧嘧啶糖尿 病小鼠的影响， 四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖显著高于正常对照组， 益气化浊胶囊低、 中、 高剂 量均显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖。 0034 实施例 7 选择山西省中医院内分泌科门诊和住院患者， 符合 2 型糖尿病胰岛素抵抗诊断标准， 同时又符合气阴两虚， 瘀浊互结。

21、证辨证标准者 60 例， 随机分为益气化浊胶囊治疗组和盐酸 吡格列酮对照组， 其中治疗组 30 例， 对照组 30 例， 治疗 12 周， 观察治疗前后中医证候、 血 糖、 血脂、 胰岛素敏感性指数、 安全性指标。 0035 确诊糖尿病 ： 按照1999年WHO糖尿病诊断标准， 具有糖尿病症状， 并符合下列条件 之一者， 即可诊断糖尿病 ： 空腹血糖 7.0mmol ； 餐后 2 小时血糖 11.1mmol ； 口服 75g 葡 萄糖后血糖 11.1mmol。 0036 2 型糖尿病胰岛素抗抵的诊断标准 : 参照 胰岛素抵抗综合征 中的有关内容而 制定， 即符合以上糖尿病诊断标准， 对胰岛素敏。

22、感性降低， 以及血清胰岛素浓度正常或增高 者。 0037 中医诊断标准 : 参照 中药新药临床研究指导原则 中的中药新药治疗消渴病 （糖 尿病） 临床研究指导原则及中国中医药学会内科学消渴专业委员会制定的 消渴病 (DM) 中 医分期辨证与疗效评定标准 的有关内容， 制订如下标准 ： 倦怠乏力， 气短懒言， 形体偏胖， 口中粘腻不爽或口干口渴不欲饮， 头晕， 腹胀纳呆， 肢体酸软， 心慌胸闷， 舌体胖， 脉沉或沉 涩， 即符合脾气虚弱、 痰浊内阻证者， 凡符合上述西医诊断标准诊断为糖尿病胰岛素抵抗， 又符合中医诊断标准， 已进行饮食控制、 运动疗法及西药治疗两周以上， 血糖控制仍不理想 者为入。

23、选病例。 0038 排除病例 ： (1) 有糖尿病急性并发症者 ； (2) 有急性或慢性感染性疾病者 ； (3) 有 说 明 书 CN 102114185 A CN 102114186 A6/7 页 8 慢性肾功能不全、 心功能不全及慢性肝病者 ； (4)1 型糖尿病者。 0039 全部入选病例在饮食控制、 运动治疗基础上给与药物治疗。治疗组 ： 益气化浊胶 囊， 每次 4 粒， 每日 3 次口服 ； 对照组 ： 盐酸吡格列酮片， 每次 15mg， 每日 1 次口服。两组均 以 12 周为一疗程。 0040 观察一般项目 （呼吸、 心率、 血压、 身高、 体重） 、 中医证候 （中医临床症状、。

24、 体征、 舌 象、 脉象的变化） 、 疗效性指标 （空腹血糖、 餐后2小时血糖、 空腹胰岛素、 糖化血红蛋白、 总胆 固醇、 甘油三酯、 低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、 胰岛素敏感性指数、 稳态模型胰岛素抵抗指 数） 、 安全性指标 （血、 尿常规、 肝功、 肾功、 不良反应） 。 0041 结果显示 ： 中医证候 ： 治疗后治疗组中医症候疗效的总有效率明显优于对照组， 组间比较有非常 显著性差异 (P 0.01)。治疗组与对照组治疗后各项中医证候均见不同程度改善。治疗 组倦怠乏力、 气短懒言、 腹胀纳呆、 肢体酸软、 心慌胸闷五项非常显著优于对照组。 口渴或粘 腻、 头晕两项显著优于对照组，。

25、 见表 6。 0042 疗效性指标 ： 两组经治疗后稳态模型胰岛素抵抗指数、 空腹胰岛素均明显下降， 胰岛素敏感性指数 明显升高， 治疗前后比较均具有非常显著性差异(P0.01)。 两组间治疗前后差值比较， 无 显著性差异 (P 0.05)。具体结果见表 7。 说 明 书 CN 102114185 A CN 102114186 A7/7 页 9 0043 两组经治疗后空腹血糖、 餐后 2 小时血糖、 糖化血红蛋白均明显下降， 治疗前后比 较均具有非常显著性差异(P0.01)。 两组间各项指标治疗前后差值比较， 经统计学处理， 无显著性差异 (P 0.05)。具体结果见表 8。 0044 两组经。

26、治疗后甘油三酯、 低密度脂蛋白均有下降， 治疗前后比较均具有显著性差 异 (P 0.05)。治疗组总胆固醇治疗后有显著下降 (P 0.05)， 与对照组相比， 有显著性 差异 (P 0.05)。具体结果见表 9。 0045 安全性指标 ： 治疗组在服药期间有 3 例患者出现腹部不适、 大便稀， 经减量后症状 消失， 治疗后肝、 肾功能， 血、 尿常规未见明显异常。 0046 结论 ： 益气化浊胶囊可以有效改善 2 型糖尿病胰岛素抵抗属气阴两虚， 瘀浊互结 证者各项中医症候。 治疗组经治疗后中医症状、 体征均明显改善。 治疗组总有效率为88.1%， 对照组总有效率为 52.9%， 治疗组疗效明显。

27、优于对照组， 组间比较有非常显著性差异 (P 0.01)。治疗组改善倦怠乏力、 气短懒言、 腹胀纳呆、 肢体酸软、 心慌胸闷五项非常显著优 于对照组， 口渴或粘腻、 头晕两项显著优于对照组。 提示在改善中医证候方面益气化浊胶囊 具有较强的优势。 0047 益气化浊胶囊与盐酸吡格列酮均可改善 2 型糖尿病胰岛素抵抗， 增加胰岛素敏感 性， 降低血糖， 两组疗效相当。两组患者经治疗后稳态模型胰岛素抵抗指数、 空腹胰岛素均 明显下降， 胰岛素敏感性指数明显升高， 空腹血糖、 餐后 2 小时血糖、 糖化血红蛋白均明显 下降， 治疗前后比较均具有非常显著性差异 (P 0.01)。两组间各项指标治疗前后差值比 较， 经统计学处理无显著性差异 (P 0.05)。 0048 益气化浊胶囊与盐酸吡格列酮均具有改善患者血脂代谢紊乱的作用， 在降低总胆 固醇方面， 益气化浊胶囊优于盐酸吡格列酮。 两组经治疗后甘油三酯、 低密度脂蛋白均有下 降， 治疗前后比较均具有显著性差异 (P 0.05)。治疗组总胆固醇治疗后有显著下降 (P 0.05)， 与对照组相比有显著性差异 (P 0.05)。 说 明 书 CN 102114185 A 。