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1、(10)申请公布号 CN 102106804 A (43)申请公布日 2011.06.29 CN 102106804 A *CN102106804A* (21)申请号 200910247328.2 (22)申请日 2009.12.29 A61K 9/00(2006.01) A61K 47/02(2006.01) (71)申请人 中国人民解放军第二军医大学 地址 200433 上海市杨浦区翔殷路 800 号 (72)发明人 苏永华 凌昌全 (74)专利代理机构 上海德昭知识产权代理有限 公司 31204 代理人 丁振英 (54) 发明名称 以含有孔结构的纳米线构成一种新型经皮给 药制剂 (57)。
2、 摘要 本发明涉及医药技术领域， 是以含有孔结构 的纳米线构成一种新型经皮给药制剂。其为 1 维纳米核 - 壳结构， 由生物相容性很好， 无毒性 的无定型氧化硅和钛酸盐组成， 平均直径只有 34.2nm， 平均长度有约 500nm， 长径比大， 适合形 成膜， 可用于表皮上的药物储存和缓释 ； 且具有 大的比表面积、 合适的孔径和丰富的内表面羟基 官能团， 所以可以有效地吸附和缓释药物。 由于纳 米材料表面羟基的存在， 所以可以根据不同药物 单体特性进行表面化学改性以促进药物的吸附和 释放， 以完成单体药物或复方外用药物的剂型制 备。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权。
3、局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 CN 102106807 A1/1 页 2 1. 以含有孔结构的纳米线构成的一种新型经皮给药制剂， 制备方法如下 ： 1)将TiF4的盐酸溶液和一定量的KOH加入不锈钢高压反应釜的特富龙内胆中， 在一定 的温度下反应一定时间， 得到浅蓝色的产品， 离心分离 ； 2) 将 H2Ti3O7 纳米带加入到含有十八烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 和 NaOH 的水溶液中， 上述混合物在一定的温度下反应一定的时间， 然后在剧烈搅拌的条件下， 加入正硅酸乙酯 (TEOS)， 进行反应 ； 3) 根据不同药物性质， 进行介孔表面化学。
4、改性以增进药物的吸附和释放 ； 4) 增加适当的介质和辅料， 形成可供使用的纳米皮肤给药制剂。 权 利 要 求 书 CN 102106804 A CN 102106807 A1/2 页 3 以含有孔结构的纳米线构成一种新型经皮给药制剂 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 是以含有孔结构的纳米线构成一种新型经皮给药制 剂。 背景技术 0002 由于孔材料在药物转运、 分离、 催化， 传感器， 光电子学， 能量贮存及纳米设备等方 面有着巨大的潜在应用前景， 在过去的 17 年中， 如何合成孔材料， 如何控制其内部的孔结 构、 形貌、 大小、 成分及功能一直倍受关注。迄今为止， 人们已经对。
5、各种孔材料的制备方法 进行了系统的研究。此外， 世界上已成功制备出含有孔结构的纤维 / 带， 螺旋形颗粒， 周期 性的中空球状或纳米管， 球形纳米颗粒等孔材料。利用模板的表面基团与阳离子表面活性 剂的静电引力， 其尾部有机官能团与阳离子表面活性剂强烈的疏水相互作用， 可以使十六 烷基三甲基铵溴化物 (C16TAB) 等阳离子表面活性剂首先在模板表面自组装。( 黄妙良， 杨媛媛， 申玥等 . 多孔材料负载 TiO2 光催化材料的研究进展 . 材料导报， 2009， 23(17) ： 110-113 ； 徐幸民， 李健和 . 多孔材料的特性及其在药剂学中的应用 . 中国当代医药， 2009， 16。
6、(12) ： 21-23 ； 张海东， 王毓丹有序介孔氧化硅材料中的药物分子组装及缓释研究进 展 . 重庆工商大学学报 ： 自然科学版， 2009， 26(1) ： 14-18， 39) 0003 尽管目前关于多孔材料的化学合成研究较多， 然而还没有合成具有高长径比、 均 匀孔结构且平均直径小于 50nm 的一维孔材料的报道， 而直径小于 50nm 的一维的介孔材料 则更容易加工成自支撑膜。这些自支撑膜有 3 维的孔结构组成， 相当于药物的贮备器， 可作 为许多药物的药物载体制成新型经皮给药系统 (TDDS)。因其良好的控释特点， 尤其是对毒 性较大的抗肿瘤药物或阿片类止痛药物的经皮给药制剂的。
7、制备具有重要意义。 发明内容 0004 本发明采用质子化的钛酸盐纳米带来制备复杂纳米物质的二级及三级结构。 具有 单斜晶结构 (a 1.602nm， b 0.375nm， c 0.919nm and 101.5 ) 的层状钛酸 (H2Ti3O7) 纳米带含有多层的共边 TiO6的八面体， 并且在层与层之间镶嵌有质子 (H+)， 从而 使得其略有弱酸性， 等电点为 5.5。在碱性溶液中， 由于界面中和反应， H2Ti3O7纳米带含有 大量的负电荷， 从而可以在反应系统中， 改变离子表面活性剂与多聚硅酸盐阴离子之间的 协同自主装作用， 从而可以制备出具有核 - 壳结构的 1 维孔材料。 0005 。
8、在该发明中， 我们首次在碱性条件下， 应用直径为 8.02nm 的 H2Ti3O7纳米带作为 模板， 表面活性剂C18TAB作为结构引导剂， 四乙基正硅酸盐(TEOS)作为氧化桂前体， 合成高 度有序的一维的核-壳介孔复合孔材料。 新合成的介孔复合孔材料具有H2Ti3O7纳米带的内 核及有序的介孔 SiO2外壳， 其平均直径约为 34.2nm， 长度约大于 500nm。合成结束后， 用乙 醇洗去 C18TAB 的软性模板， 而作为一维硬模板 H2Ti3O7纳米带的形貌和层状结构没有改变。 0006 我们进一步提出了具有有序核 - 壳结构的介孔复合孔材料的界面生长机制。更 重要的是， 我们对制备。
9、的钛酸盐 - 二氧化硅介孔复合孔材料纳米线进行了生物学应用的研 说 明 书 CN 102106804 A CN 102106807 A2/2 页 4 究。抗肿瘤药物蟾毒灵的体外释放曲线表明我们合成的一维核 - 壳介孔复合孔材料具有良 好的载药量和控释特性， 可以用作新型的经皮给药系统 (TDDS)。 附图说明 0007 图 1 含有孔结构的纳米线投射电镜图片 0008 图 2 所制备含有孔结构的纳米线照片及场发射扫描电子显微镜 (FESEM) 图片 0009 图 3 以纳米线所制成的包含蟾毒灵的外用药物体外释药曲线 具体实施方式 0010 现结合实施例， 对本发明作详细描述 ： 0011 纳米。
10、皮肤给药制剂制备过程 ： 0012 1.将TiF4的盐酸溶液和一定量的KOH加入不锈钢高压反应釜的特富龙内胆中， 在 一定的温度下反应一定时间， 得到浅蓝色的产品， 离心分离。 0013 2.将H2Ti3O7纳米带加入到含有十八烷基三甲基溴化铵(CTAB)和NaOH的水溶液 中。上述混合物在一定的温度下反应一定的时间。然后在剧烈搅拌的条件下， 加入正硅酸 乙酯 (TEOS)， 进行反应。 0014 3. 根据不同药物性质， 进行介孔表面化学改性以增进药物的吸附和释放。 0015 4. 增加适当的介质和辅料， 形成可供使用的纳米皮肤给药制剂。 0016 以纳米线结构形成经皮给药剂型结构特点 ： 。
11、0017 1.为1维纳米核-壳结构， 由生物相容性很好， 无毒性的无定型氧化硅和钛酸盐组 成， 平均直径只有 34.2nm， 平均长度有约 500nm， 由于大长径比， 所以非常适合形成膜， 用于 表皮上的药物储存和缓释 ； 0018 2.由于大的比表面积1269m2/g， 合适的孔径5.58nm和丰富的内表面羟基官能团， 所以可以有效地吸附和缓释药物 ； 0019 3. 由于介孔纳米线的直径只有 34.2nm， 所以药物吸附和释放的路径较短， 易于控 制。 0020 4. 由于纳米材料表面羟基的存在， 所以可以根据不同药物单体特性进行表面化学 改性以促进药物的吸附和释放， 以制备完成单体药物或复方外用药物的剂型制备。 0021 5. 纳米皮肤给药制剂可在皮肤表面形成稳定薄膜结构， 缓释控释药物， 达到治疗 目的。 说 明 书 CN 102106804 A CN 102106807 A1/1 页 5 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102106804 A 。