含水贴剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201280041080.4 (22)申请日 2012.08.24 (30)优先权数据 61/527,325 2011.08.25 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.02.24 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2012/071510 2012.08.24 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/027840 JA 2013.02.28 (73)专利权人 尼普洛外用药品株式会社 地址 日本埼玉县 (72)发明人 川村尚久 JP赖欧 (74)专利。

2、代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军 (51)Int.Cl. A61K 31/167(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/22(2006.01) (56)对比文件 EP 0507160 A1,1992.10.07,权利要求4-5. EP 0507160 A1,1992.10.07,权利要求4-5. US 4973468 A,1990.11.27,权利要求1. 审查员 王鑫 (54)发明名称 含水贴剂 (57)摘要 本发。

3、明的目的在于提供一种含水贴剂， 所述 含水贴剂含有利多卡因， 并且可容易涂布为均匀 的厚度。 本发明的含水贴剂具备支持体和位于该 支持体上的粘附剂层， 在上述粘附剂层中配合有 利多卡因或其药理学上可接受的盐、 亲水性粘附 剂、 以及二乙二醇或二乙二醇单烷基醚。 上述二 乙二醇单烷基醚优选为选自二乙二醇单甲基醚、 二乙二醇单乙基醚、 及二乙二醇单丁基醚中的1 种以上。 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 CN 103930102 B 2016.08.24 CN 103930102 B 1.一种含水贴剂， 具备支持体和位于该支持体上的粘附剂层， 在所述粘附剂层中含有利多卡因或其药理学上可接受的。

4、盐、 亲水性粘附剂、 以及相对 于粘附剂层为5质量以下的二乙二醇单烷基醚。 2.如权利要求1所述的含水贴剂， 其中， 所述二乙二醇单烷基醚为选自二乙二醇单甲基 醚、 二乙二醇单乙基醚、 及二乙二醇单丁基醚中的1种以上。 3.如权利要求1所述的含水贴剂， 其中， 所述二乙二醇单烷基醚包含二乙二醇单乙基 醚。 4.如权利要求13中任一项所述的含水贴剂， 其中， 在所述粘附剂层中含有相对于所 述粘附剂层为30质量以下的水。 5.如权利要求1所述的含水贴剂， 其中， 所述亲水性粘附剂包含聚丙烯酸类。 6.如权利要求1所述的含水贴剂， 其中， 在所述粘附剂层中含有相对于所述粘附剂层为 40质量以上的多元。

5、醇。 7.权利要求16中任一项所述的含水贴剂在制备用于治疗或预防患者的带状疱疹或 带状疱疹后神经痛的药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103930102 B 2 含水贴剂 技术领域 0001 本发明涉及含有药物的含水贴剂。 背景技术 0002 以往， 为了药物的缓释或局部给药等， 通过含水贴剂使药物透皮吸收。 例如， 已知 利多卡因可作为带状疱疹或带状疱疹后神经痛等持续性疼痛的缓和药、 局部麻醉药等发挥 功能， 在这些用途中， 使药物向患者体内缓释、 以及将药物送达至局部患部特别重要， 因此， 与口服或注射等给药路径相比， 利用透皮的吸收是合适的， 贴剂受到关注 （参见。

6、专利文献1 及2） 。 0003 专利文献1:日本专利第3115615号公报 0004 专利文献2:国际公开WO2001/47559号说明书 发明内容 0005 另外， 贴剂通常通过如下方式制造， 将粘附剂的膏涂布在大面积的膜 （剥离衬料） 或支持体上， 然后通过限制粘附剂的厚度的部件来调整厚度， 在此基础上切割成适合作为 产品的大小的贴剂。 然而， 以往的含有利多卡因的粘附剂难以涂布为均匀的厚度， 厚度容易 变得不均匀。 而且， 由于粘附剂的弹力强， 所以赋予贴剂的制造装置 （尤其是上述限制部件） 以强负荷， 可能发生故障。 0006 本发明是鉴于上述的实际情况而完成的， 目的在于提供一种含。

7、水贴剂， 所述含水 贴剂含有利多卡因， 并且可容易涂布为均匀的厚度。 0007 本发明人等发现二乙二醇或二乙二醇单烷基醚能解决上述课题， 从而完成了本发 明。 具体而言， 本发明提供如下发明。 0008 （1） 一种含水贴剂， 具备支持体和位于该支持体上的粘附剂层， 0009 在上述粘附剂层中含有利多卡因或其药理学上可接受的盐、 亲水性粘附剂、 以及 二乙二醇或二乙二醇单烷基醚。 0010 （2）（1） 所述的含水贴剂， 其中， 上述二乙二醇单烷基醚为选自二乙二醇单甲基醚、 二乙二醇单乙基醚、 及二乙二醇单丁基醚中的1种以上。 0011 （3）（1） 或 （2） 所述的含水贴剂， 其中， 上述。

8、二乙二醇单烷基醚包含二乙二醇单乙基 醚。 0012 （4）（1） （3） 中任一项所述的含水贴剂， 其中， 在上述粘附剂层中含有相对于上述 粘附剂层为30质量%以下的水。 0013 （5）（1） （4） 中任一项所述的含水贴剂， 其中， 上述亲水性粘附剂包含聚丙烯酸 类。 0014 （6）（1） （5） 中任一项所述的含水贴剂， 其中， 在上述粘附剂层中含有相对于上述 粘附剂层为40质量%以上的多元醇。 0015 （7） 治疗或预防患者的带状疱疹或带状疱疹后神经痛的方法， 具有对上述患者的 说 明 书 1/11 页 3 CN 103930102 B 3 皮肤应用 （1） （6） 中任一项所述的。

9、含水贴剂的工序。 0016 通过本发明， 在含水贴剂的粘附剂层中配合 （含有） 二乙二醇或二乙二醇单烷基 醚， 因此， 在制造贴剂的过程中， 虽然含有利多卡因， 但也容易均匀地涂布粘附剂， 而且由于 粘附剂的弹力降低， 所以赋予贴剂的制造装置的负荷受到抑制。 因此， 可提供一种含水贴 剂， 所述含水贴剂含有利多卡因， 并且容易涂布成均匀的厚度。 附图说明 0017 图1为表示本发明的实施例涉及的贴剂的tan 的图。 0018 图2为表示本发明的实施例涉及的贴剂相对于应力的应变的图。 0019 图3为表示使用了本发明的实施例涉及的贴剂时的血浆中利多卡因浓度的图。 0020 图4为表示使用了本发明。

10、的实施例涉及的贴剂时的血药浓度时间曲线下面积 （AUC） 的图。 具体实施方式 0021 下面说明本发明的实施方式， 但并不意在限定本发明的范围。 0022 本发明涉及的含水贴剂具备支持体和位于该支持体上并含有利多卡因的粘附剂 层。 下面详细说明各要素。 0023 粘附剂层 0024 本发明的含水贴剂中， 在粘附剂层中配合利多卡因或其药理学上可接受的盐、 亲 水性粘附剂、 以及二乙二醇或二乙二醇单烷基醚。 由此， 在贴剂的制造过程中， 尽管含有利 多卡因等， 但也容易均匀地涂布粘附剂， 而且由于粘附剂的弹力降低， 所以赋予贴剂的制造 装置的负荷得以抑制。 需要说明的是， 本说明书中的 “均匀”。

11、 是指， 制造过程中的粘附剂层的 厚度的均匀性、 即在同一批次中制成的各贴剂 （在制造过程中被切割而形成） 的粘附剂之间 的粘附剂的量的均匀性。 0025 已知利多卡因被用作带状疱疹或带状疱疹后神经痛等持续性疼痛的缓和药、 局部 麻醉药、 抗心律失常药， 是日本药局方收载的有用的药物。 粘附剂层中含有的利多卡因主要 是游离形态， 但也可以是药理学上可接受的盐的形态。 对于药理学上可接受的盐没有特别 限定， 但优选为盐酸盐。 0026 对利多卡因及/或其药理学上可接受的盐 （下面也称为利多卡因类） 的配合量 （含 量） 没有特别限定， 但如果过多， 则利多卡因类严重析出， 难以在制剂中保持， 另。

12、一方面， 如 果过少， 则难以得到充分的作用。 因此。 就利多卡因类的配合量而言， 相对于粘附剂层的总 质量， 为0.1质量%50质量%， 优选为1.0质量%30质量%， 进一步优选为3质量%10质量%， 最优选为5质量%。 本发明中， 尽管以上述范围的量含有利多卡因， 但也可容易地均匀地涂布 粘附剂、 降低粘附剂的弹力， 本发明在这一点上是有利的。 0027 对于二乙二醇或二乙二醇单烷基醚， 可使用它们中的一种或其组合， 但从使本发 明的效果最大化的方面考虑， 优选至少含有二乙二醇单烷基醚。 0028 对于二乙二醇单烷基醚没有特别限定， 例如可以是选自二乙二醇单甲基醚、 二乙 二醇单乙基醚、。

13、 及二乙二醇单丁基醚中的1种以上。 其中， 从可使本发明的效果最大化的方 面考虑， 优选含有二乙二醇单乙基醚。 另外， 通常， 在使涂布时的粘附剂的硬度降低时， 存在 说 明 书 2/11 页 4 CN 103930102 B 4 制造后的贴剂的粘附剂层的粘附力也降低的倾向， 二乙二醇单乙基醚在能够同时解决这些 问题方面是有利的。 0029 若二乙二醇及二乙二醇单烷基醚的配合量过小， 则难以充分地获得本发明的效 果， 另一方面， 若过大， 则容易从粘附剂层渗出 （bleeding） 液体成分 （二乙二醇单烷基醚 等） 。 因此， 就二乙二醇及二乙二醇单烷基醚的配合量的和而言， 相对于粘附剂层，。

14、 优选为 0.5质量%以上， 更优选为1质量%以上， 优选为10质量%以下， 更优选为5质量%以下， 进一步优 选为3质量%以下。 0030 就水的配合量而言， 只要是在制剂的制造上可允许的量即可， 没有特别限定。 若粘 附剂中的水的配合量少， 则粘附剂硬， 存在涂膏变得困难的倾向， 但本发明在能抑制上述不 良情况方面是有利的。 因此， 就水在粘附剂层中的配合量而言， 相对于粘附剂层， 为40质量% 以下， 优选为30质量%以下， 更优选为28质量%以下的范围。 但是， 水的配合量也可以为相对 于粘附剂层为40质量%以上。 需要说明的是， 就水的含量的下限而言， 若过少， 则其他成分 （例如甘。

15、油等） 的配合量增加， 导致制造成本增加， 而且不能溶解足够量的其他成分 （例如， 聚丙烯酸及/或其盐） 等， 可以考虑上述情况适当地设定， 一般而言， 相对于粘附剂层的总质 量， 优选为10质量%， 更优选为15质量%。 0031 亲水性粘附剂只要是可在含水贴剂中使用的亲水性粘附剂即可， 没有特别限定， 但优选聚丙烯酸类。 作为聚丙烯酸类， 可举出聚丙烯酸、 聚丙烯酸钠、 聚丙烯酸部分中和物 （例如 “NP800 （商品名） ” 及 “NP700 （商品名） ”（昭和电工公司制） ） ， 可以单独含有它们中 的1种或组合含有2种以上。 0032 多元醇的配合量也可在上述范围中适当选择， 从可。

16、抑制粘附力的增加及进一步提 高优异的再贴合力的观点考虑， 相对于粘附剂层的总质量， 优选为40质量%以上， 更优选为 50质量%以上。 需要说明的是， 就多元醇的配合量的上限而言， 可以考虑水的配合量、 制造成 本、 渗出发生容易性等适当选择。 0033 作为多元醇， 可举出甘油、 山梨糖醇、 乙二醇、 丙二醇、 聚乙二醇、 聚丙二醇、 1， 3 丁二醇、 1， 3丙二醇、 1， 3丁二醇、 1， 4丁二醇、 1， 2， 6己三醇、 麦芽糖醇、 及木糖醇， 可 以含有它们中的单独1种或组合含有2种以上， 但其中优选甘油、 山梨糖醇、 丙二醇。 甘油中 包含浓甘油 （甘油含量98.0101.0%。

17、） 、 及浓甘油以外的甘油 （甘油含量8487%） ， 没有特别 限定， 但更优选浓甘油 （甘油含量98.0101.0%） 。 0034 除了上述成分以外， 根据需要， 粘附剂层中还可以含有无机粉体、 表面活性剂、 交 联剂、 交联控制剂、 粘附增强剂、 利多卡因类的溶解剂、 pH调节剂、 清凉化剂、 水溶性高分子 化合物、 无机粉体、 抗氧化剂、 防腐剂、 色素、 保湿剂等任意成分。 0035 作为无机粉体， 可举出例如高岭土、 氧化锌、 氧化钛、 硅酸酐、 轻质硅酸酐等， 可以 含有它们中的单独1种或组合含有2种以上。 其中优选含有氧化钛及硅酸酐中的1种以上。 无 机粉体抑制粘附力的过度增。

18、加。 因此， 无机粉体的配合量优选为如下量： 与多元醇配合量的 和相对于粘附剂层的总质量为50质量%以上的量。 0036 作为表面活性剂， 没有特别限定， 可举出： 0037 山梨糖醇酐倍半油酸酯、 山梨糖醇酐单月桂酸酯、 山梨糖醇酐单棕榈酸酯、 山梨糖 醇酐单硬脂酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、 单硬脂酸甘油酯等甘油脂肪酸酯、 单月桂酸六甘 油酯、 十油酸十甘油酯等聚甘油脂肪酸酯、 聚乙二醇二硬脂酸酯、 聚乙二醇单硬脂酸酯等聚 说 明 书 3/11 页 5 CN 103930102 B 5 乙二醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等聚氧乙 烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、 。

19、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 聚氧 乙烯甘油单油酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、 聚氧乙烯月桂基醚、 聚氧乙烯鲸蜡基醚等聚 氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚、 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚等聚氧乙 烯聚氧丙烯烷基醚、 聚氧乙烯硬脂酰胺等聚氧乙烯脂肪酰胺、 聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙烯氢 化蓖麻油等表面活性剂， 可以含有它们中的单独1种或组合含有2种以上。 虽然没有特别限 定， 但优选聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯， 优选聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、 聚氧乙烯山 梨糖醇酐单油酸酯 （聚山梨醇酯80） 。 0038 优选将粘附剂层的pH调节为4.59， 更优选为67.4。 。

20、若小于4.5， 则药物尤其是 利多卡因向皮肤的迁移性变差。 因此， 期望粘附剂层的pH优选为4.5以上， 如此， 优选使用与 通常在弱酸性的pH区域中使用的交联剂不同的交联剂， 具体而言， 优选使用二羟基氨基乙 酸铝 （别名： 甘氨酸铝） 。 二羟基氨基乙酸铝的铝在从弱酸性至中性附近良好地溶出， 与后述 的聚丙烯酸 （盐） 等良好地进行交联反应。 0039 需要说明的是， 作为交联剂， 不限于二羟基氨基乙酸铝， 可举出多价金属盐， 其中， 优选铝化合物。 作为铝化合物， 可举出上述的二羟基氨基乙酸铝、 氢氧化铝、 氢氧化铝凝胶 这样的氢氧化物、 或氯化铝、 硫酸铝、 乙酸铝、 硬脂酸铝这样的无。

21、机酸或有机酸的盐、 铝明矾 这样的复盐、 铝酸钠这样的铝酸盐、 无机性铝络盐及有机性铝螯合化合物等。 这些铝化合物 可以是水溶性的， 也可以是难溶性的。 0040 需要说明的是， pH可使用pH调节剂设定， 作为所述pH调节剂， 可举出酒石酸、 磷酸、 苹果酸、 柠檬酸、 盐酸、 氢氧化钠、 三乙醇胺、 二乙醇胺、 二异丙醇胺等， 可以含有它们中单独 1种或组合含有2种以上， 但优选酒石酸、 磷酸。 0041 作为粘附增强剂， 可举出甲基丙烯酸丙烯酸正丁酯共聚物、 丙烯酸甲酯丙烯 酸2乙基己酯共聚物、 聚丁烯、 酯树胶 （ester gum） 、 萜烯树脂、 脂环族饱和烃树脂等。 就其 配合量。

22、而言， 相对于粘附剂层的总质量， 可以是1质量%以上30质量%以下， 优选5质量%以上 20质量%以下。 0042 作为交联控制剂 （螯合剂） ， 可举出依地酸钠 （乙二胺四乙酸二钠） 、 柠檬酸等， 可以 含有它们中单独1种或组合含有2种以上， 但优选依地酸钠。 0043 作为利多卡因类的溶解剂， 可举出克罗米通、 N甲基2吡咯烷酮、 薄荷油、 1， 3丁二醇、 二乙二醇单乙基醚等， 可以含有它们中的单独1种或组合含有2种以上。 0044 作为清凉化剂， 除了樟脑、 百里酚之外， 可举出l薄荷醇、 dl薄荷醇、 2甲基 3 （l薄荷基氧基） 丙烷1， 2二醇、 3l薄荷氧基丙烷1， 2二醇、。

23、 5甲基2 （l甲基乙基） 环己基2羟基丙酸酯等薄荷醇衍生物等， 可以含有它们中的单独1种 或组合含有2种以上。 0045 作为水溶性高分子化合物 （水溶性高分子化合物的增粘剂） ， 可举出明胶、 琼脂、 聚 乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 碳酸亚丙酯、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、 羟 丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 海藻酸钠、 马来酸酐共聚物、 角叉菜胶等， 可 以含有它们中的单独1种或组合含有2种以上。 0046 作为抗氧化剂， 可举出生育酚乙酸酯、 抗坏血酸及/或其衍生物、 亚硫酸钠、 亚硫酸 氢钠、 焦亚硫酸钠、 亚硝酸钠、 二丁基羟基甲苯等， 可以含。

24、有它们中的单独1种或组合含有2 说 明 书 4/11 页 6 CN 103930102 B 6 种以上。 0047 作为防腐剂 （保存剂） ， 可举出对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲 酸丙酯、 对羟基苯甲酸丁酯、 百里酚等， 可以含有它们中的单独1种或组合含有2种以上。 0048 作为色素， 对其种类没有特别限定， 可举出法定色素手册中记载的色素， 可以使用 它们中单独1种或组合使用2种以上。 0049 作为保湿剂， 只要是通常使用的保湿剂即可， 没有特别限定， 例如可举出木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇、 吡咯烷酮甲酸、 吡咯烷酮甲酸钠、 乳酸钠、 透明质酸、 透明质酸钠、 。

25、尿素 等。 另外， 上述多元醇也作为保湿剂发挥功能。 0050 支持体 0051 支持体可以由一直以来已知的贴剂中使用的织物、 无纺布、 编织布等布帛、 树脂 膜、 纸及它们的层合体构成。 支持体的材质可以是选自聚丙烯、 聚乙烯、 聚丁烯、 聚对苯二甲 酸乙二醇酯、 人造纤维 （rayon） 、 棉、 聚氨酯中的1种或2种以上， 没有特别限定， 但优选为聚 对苯二甲酸乙二醇酯。 从成本方面考虑， 优选使用由聚对苯二甲酸乙二醇酯形成的无纺布 构成的支持体。 另外， 当使用树脂膜时， 可以使用印刷或混炼进白色、 肉色等的涂料而实施 着色、 或者记入了文字等的支持体， 为了提高粘附剂的锚定性， 也可。

26、以使用实施了聚氨酯处 理、 消光处理等的支持体。 0052 剥离衬料 0053 本发明涉及的贴剂还可具有被覆粘附剂层的剥离衬料。 作为所述剥离衬料， 优选 聚对苯二甲酸乙二醇酯、 聚丙烯等树脂膜， 也可使用实施了硅等的剥离处理的膜、 实施了压 纹加工的膜。 另外， 也可使用印刷或混炼进了白色等的涂料的膜作为剥离衬料。 0054 以上的贴剂可用于任意的用途， 但特别优选用于治疗或预防带状疱疹或带状疱疹 后神经痛等持续性疼痛。 0055 制备方法 0056 本发明的贴剂可使用以往的方法制备， 可如下制备： 适当配合上述必需成分及根 据需要的上述任意成分并使用公知的方法混炼至变得均匀， 铺展到剥离衬。

27、料上以使得贴剂 的每单位面积的粘附剂质量变为0.030.15g/cm2， 然后在该粘附剂层的表面上进一步层 合支持体， 然后裁切为100mm140mm的矩形状。 另外， 也可如下制备： 先在支持体上铺展粘 附剂， 然后在其上层合剥离衬料。 0057 本发明也包含治疗或预防患者的带状疱疹或带状疱疹后神经痛的方法， 该方法具 有将以上的含水贴剂应用在上述患者的皮肤上的工序。 本发明的含水贴剂中， 粘附剂被均 匀涂布， 因此， 通过使用这样的贴剂， 可得到针对带状疱疹或带状疱疹后神经痛的治疗或预 防所期待的均匀的效果。 0058 下面给出实施例及比较例具体地说明本发明， 但本发明不受实施例的限制。 。

28、0059 实施例 0060 实施例1 0061 经过一定时间对表1所示的各成分进行搅拌混合后， 将其涂布在剥离衬料 （具有6 列贴剂宽度的长条状） 上， 以使得相对于1片贴剂 （140mm100mm） 的粘附剂质量约为14g， 使 其通过距膜的距离为规定距离的板状部件之下， 从而使粘附剂层的厚度均匀化。 然后， 在粘 附剂层的表面上贴合聚对苯二甲酸乙二醇酯制无纺布， 然后裁切为100mm140mm的大小， 说 明 书 5/11 页 7 CN 103930102 B 7 从而制备成贴剂。 0062 更详细地说， 按照表1的各成分、 分量， 均匀地混合浓甘油、 酒石酸、 磷酸、 羧甲基纤 维素钠、。

29、 聚丙烯酸部分中和物、 明胶、 二羟基氨基乙酸铝、 依地酸钠、 适量纯化水， 来制备含 水凝胶， 然后， 在将利多卡因、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯溶解在二乙二醇单乙 基醚、 聚山梨醇酯80中后， 使其均匀地分散在之前制成的含水凝胶中， 得到粘附剂组合物。 将该粘附剂组合物铺展在剥离衬料 （剥离膜） 上， 用聚对苯二甲酸乙二醇酯制无纺布被覆粘 附剂层的表面， 由此制成贴剂。 需要说明的是， 表1所示的量为质量%。 0063 实施例2、 比较例1 0064 关于实施例2及比较例1， 除了按照表1所示的配合之外， 按照与上述实施例1同样 的方法制备贴剂。 需要说明的是， 表1所示的量为质。

30、量%。 0065 表1 0066 0067 实施例35、 比较例2 0068 关于实施例35及比较例2， 除了按照表2所示的配合之外， 按照与上述实施例1同 样的方法制备贴剂。 需要说明的是， 表2所示的量为质量%。 0069 表2 说 明 书 6/11 页 8 CN 103930102 B 8 0070 0071 （试验例1） 0072 测定了实施例及比较例的各贴剂中的粘附剂的质量。 将其结果分别示于表3 （实施 例1） 及4 （比较例1） 。 如表3及4所示， 实施例1的贴剂与比较例1的贴剂相比， 粘附剂的量均 匀， 偏差小。 需要说明的是， 虽然未在表中示出， 但实施例25的贴剂也与实施。

31、例1同等程度 地显示出粘附剂的量均匀， 偏差小。 另一方面， 比较例2的贴剂显示与比较例1同样的值， 粘 附量的偏差大。 0073 表3 说 明 书 7/11 页 9 CN 103930102 B 9 0074 0075 表4 说 明 书 8/11 页 10 CN 103930102 B 10 0076 0077 （试验例2） 0078 使用Rheometric动态分析器 （Rheometric Dynamic Analyzer）“Dynamic Analyzer RDAIII （商品名） ”（Rheometric Scientific公司制） ， 测定实施例1及比较例的贴 剂的粘附剂的动态剪。

32、切弹性模量 （G ） 等。 0079 “动态粘弹性 （温度依赖性） ” 0080 称量0.650.75g的粘附剂， 放在平行板 （直径25mm） 的中心， 用圆锥平板 （cone plate）（直径25mm、 角度0.1rad） 夹持， 将两板间隙设定为0.05mm， 测定在应变1%、 频率1Hz、 5 每分钟的条件下从30升温至45时的tan 。 0081 测定条件 说 明 书 9/11 页 11 CN 103930102 B 11 0082 频率： 1Hz 0083 温度： 3045 （最初设定为30， 以5/分钟的速度升温至45。 ） 0084 测定曲线 （plot） ： 每12秒测定一。

33、点制作曲线。 0085 板： 平行板 （直径25mm） 和圆锥平板 （直径25mm、 角度0.1rad） 0086 间隙 （Gap） ： 0.05mm 0087 应变量： 1% 0088 PC软件 （Orchestrator版本6.5.6； Rheometric Scientific公司制） 0089 如图1所示， 实施例1 （ “具有Transcutol” ） 的粘附剂与比较例1 （ “不具有 Transcutol” ） 的粘附剂相比， 显示出在3050的任一温度下都高的tan ， 可知是柔软的。 3050是粘附剂涂布工序中的通常的温度， 推测在该温度下的高的tan （柔软） 有助于涂 布的。

34、均匀性及减轻对制造设备的负荷。 需要说明的是， 虽然未在图1中示出， 但实施例25 的贴剂也显示出与实施例1同样程度的高tan 。 另一方面， 比较例2的贴剂显示出与比较例1 同样程度的低的tan 。 0090 （试验例3） 0091 使用与试验例2相同的Rheometric动态分析器， 在下述条件下测定实施例及比较 例的贴剂的粘附剂的动态剪切弹性模量 （G ） 等， 求出应力应变曲线。 其结果如图2所示。 0092 “动态粘弹性 （应力应变曲线） ” 0093 量取0.650.75g的粘附剂， 放在平行板 （直径25mm） 的中心， 用圆锥平板 （直径 25mm、 角度0.1rad） 夹持，。

35、 将两板间隙设定为0.05mm， 在40的温度条件下绘制应力应变 曲线。 0094 测定条件 0095 频率： 1Hz 0096 温度： 40 0097 测定曲线： 每12秒测定一点制作曲线。 0098 板： 平行板 （直径25mm） 和圆锥平板 （直径25mm、 角度0.1rad） 0099 间隙 （Gap） ： 0.05mm 0100 应变量： 1% 0101 PC软件 （Orchestrator版本6.5.6； Rheometric Scientific公司制） 0102 如图2所示， 实施例1 （ “具有Transcutol” ） 的粘附剂与比较例 （ “不具有 Transcutol”。

36、 ） 的粘附剂相比， 可知在大范围内相对于应力的应变小。 推测该机械特性有助 于涂布的均匀性及减轻对制造设备的负荷。 需要说明的是， 虽然未在图2中示出， 但实施例2 5的贴剂也显示出与实施例1同样程度的低的应变。 另一方面， 比较例2的贴剂显示出与比 较例1同样程度的高的应变。 0103 （试验例4） 0104 将实施例的贴剂裁切为2.03.0cm， 贴合在人的前臂部。 通过8名测试者对如下内 容进行官能评价： 此时的贴合性、 经过8小时后从人的前臂部剥离时的疼痛程度， 以及将经 过8时间后的贴剂从皮肤上暂且剥离后再次贴合在皮肤上时的再贴合性。 实施例的贴剂的 所有项目均优异。 0105 （。

37、试验例5） 体内 （In vivo） 猪透皮吸收试验 说 明 书 10/11 页 12 CN 103930102 B 12 0106 剔除猪 （品系： LandraceLarge Yorkshire， 日本农产工业， 雌性， 45月龄， 体重 20kg左右） 的背部毛， 贴合切割成100mm140mm的试验用贴剂 （实施例35、 比较例2） 各2 片， 贴合12小时。 然后， 每隔一定时间采集血液， 测定血浆中的利多卡因浓度。 另外， 由直至 24小时的血浆中利多卡因浓度算出血药浓度时间曲线下面积 （AUC） 。 将其结果示于图3及 4。 0107 如图3及4所示， 可知实施例35的贴剂与比较例2相比， 显示良好的血浆中利多卡 因浓度及AUC。 说 明 书 11/11 页 13 CN 103930102 B 13 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 14 CN 103930102 B 14 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 15 CN 103930102 B 15 。