一种乙酰唑胺组合物冻干片及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410736969.5 (22)申请日 2014.12.05 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/433(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 27/06(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 涂文娟 李珠珠 饶经纬 李彪 石金友 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 娄尔玉 (54) 发明名称 一种乙酰唑胺组合物冻干片。

2、及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种乙酰唑胺组合物冻干片及其 制备方法， 涉及医药及医药生产技术领域， 包含乙 酰唑胺、 淀粉、 蔗糖， 用淀粉和蔗糖做辅料， 对普通 玉米淀粉进行加热工艺处理， 可以提高淀粉在片 剂中的粘合、 崩解作用， 提高片剂的成型性， 乙酰 唑胺组合物冻干片仅需淀粉和蔗糖两种辅料。乙 酰唑胺组合物冻干片采用两降两升的冻干工艺， 两次降温、 两次升温能够使片成型性更好， 它提高 了片剂的溶出度， 从而提高了片剂的生物利用度 ； 该片剂克服了普通乙酰唑胺片的缺点， 减少了乙 酰唑胺片中辅料种类和用量， 该片溶出度大， 生物 利用度高， 保证了临床用药的疗效和安全。 。

3、(51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104434837 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104434837 A 1/1 页 2 1.一种乙酰唑胺组合物冻干片， 其特征在于， 由如下原料制备而成 ： 2.一种权利要求 1 所述的乙酰唑胺组合物冻干片的制备方法， 其特征在于， 包括步骤 如下 ： A、 称取组份量的淀粉， 加入一定量的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值控制在 5-7.5 之间 , 然后加热至 72， 保温 20 分钟， 制成 5 15 (。

4、W/V) 的玉米淀粉溶液 ； B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制棉滤 过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液 ； C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 降至常温得到玉 米 - 蔗糖溶液 ； D、 称取乙酰唑胺 250 克， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液中， 搅拌 25 35 分钟 ； E、 药液测定乙酰唑胺含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml ； F、 将装有药液的盛药皿放。

5、入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真空， 然后逐渐升温至0， 保持2小时， 再降温至零下45， 保持2小时， 再逐渐升温至0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕 ； 最后 将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到乙酰唑胺组合物冻干片。 权 利 要 求 书 CN 104434837 A 2 1/6 页 3 一种乙酰唑胺组合物冻干片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药及医药生产技术领域， 具体涉及一种乙酰唑胺组合物冻干片及其 制备方法。 背景技术 0002 乙酰唑胺片， 适应症为适用于治。

6、疗各种类型的青光眼， 对各种类型青光眼急性发 作时的短期控制是一种有效的降低眼压的辅助药物。开角型 ( 慢性单纯性 ) 青光眼， 如用 药物不能控制眼压， 并用本品治疗可使其中大部分病例的眼压得到控制， 做为术前短期辅 助药物。闭角型青光眼急性期应用本品降压后， 原则上应根据房角及眼压描记情况选择适 宜的抗青光眼手术。本品也用于抗青光眼及某些内眼手术前降低眼压。抗青光眼术后眼压 控制不满意者， 仍可应用本品控制眼压。继发性青光眼也可用本品降低眼压。 0003 结构式 ： 0004 0005 分子量 ： 222.25 0006 普通的乙酰唑胺片中含辅料种类和数量较多， 一般要用到填充剂、 润滑剂。

7、、 崩解 剂、 黏合剂、 矫味剂等等， 根据中国药典(2010版)第二部乙酰唑胺片质量标准， 乙酰唑胺片 的溶出度在 45 分钟时达到 75以上为合格， 且越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、 辅料与主药的配伍禁忌、 辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。 0007 因此， 提供一种能克服上述缺点， 选择合适的辅料和工艺， 减少乙酰唑胺片中辅料 种类和用量， 提高乙酰唑胺片的溶出度和生物利用度， 保证临床用药的安全性均有积极意 义。 0008 传统的冻干片剂可以提高溶出度和生物利用度， 但仍需使用甘露醇、 明胶等辅料。 而甘露醇具有一定的生物活性， 明胶资源有限且易变质。 0009 淀。

8、粉是口服固体制剂的基本辅料， 它由葡萄糖分子聚合而成， 在片剂中常用作黏 合剂、 稀释剂及崩解剂， 它价廉易得， 对人体安全， 但是单独使用淀粉做为辅料用冻干工艺 生产乙酰唑胺冻干片未见报道。 发明内容 0010 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷， 进一步提出一种乙酰唑胺 组合物冻干片及其制备方法， 该制剂辅料少， 稳定性好， 生物利用度高。 0011 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现 ： 0012 一种乙酰唑胺组合物冻干片， 用淀粉和蔗糖做辅料， 用冻干工艺生产， 该片剂克服 说 明 书 CN 104434837 A 3 2/6 页 4 了上述普通乙酰唑胺片的缺点。

9、， 减少了乙酰唑胺片中辅料种类和用量， 该片溶出度大， 生物 利用度高， 保证了临床用药的疗效和安全。 0013 一种乙酰唑胺组合物冻干片， 由如下原料制备而成 ： 0014 0015 一种乙酰唑胺组合物冻干片的制备方法， 包括步骤如下 ： 0016 A、 称取组份量的淀粉， 加入一定量的纯化水搅拌， 用pH调节剂将溶液的pH值控制 在 5-7.5 之间 , 然后加热至 72， 保温 20 分钟， 制成 5 15 (W/V) 的玉米淀粉溶液 ； 0017 B、 量取纯化水45ml， 煮沸， 加85g蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至100， 用精制棉 滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液。

10、与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100m L， 搅匀， 即得 B 溶液 ； 0018 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 降至常温得 到玉米 - 蔗糖溶液 ； 0019 D、 称取乙酰唑胺 250 克， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液中， 搅拌 25 35 分钟 ； 0020 E、 药液测定乙酰唑胺含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml ； 0021 F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持。

11、 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕 ； 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到乙酰唑胺组合物冻干片。 0022 所述淀粉选用玉米淀粉， 优选 10 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 0023 本发明的有益效果为 ： 0024 本发明的一种乙酰唑胺组合物冻干片的制备方法， 对普通玉米淀粉进行加热工艺 处理， 可以提高淀粉在片剂中的粘合、 崩解作用， 提高片剂的成型性， 乙酰唑胺组合物冻干 片中蔗糖用量为 8.5 (W/V)， 它是此片剂的硬度增强剂， 并起到矫味作用。乙酰唑胺组合 物冻干片。

12、仅需淀粉和蔗糖两种辅料。乙酰唑胺组合物冻干片采用两降两升的冻干工艺， 两 次降温、 两次升温能够使片成型性更好， 它提高了片剂的溶出度， 从而提高了片剂的生物利 用度。 附图说明 0025 图 1 为实验中乙酰唑胺的溶出度对比曲线图。 具体实施方式 0026 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明， 但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例， 并非全部。 基于实施方式中的实施例， 本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实 说 明 书 CN 104434837 A 4 3/6 页 5 施例， 都属于本专利的保护范。

13、围。 0027 实施例 1 0028 0029 0030 A、 称取 100g 的玉米淀粉， 加入 900ml 的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值 控制在 5-7.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成 9 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 0031 B、 量取纯化水45ml， 煮沸， 加85g蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至100， 用精制棉 滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100m L， 搅匀， 即得 B 溶液。 0032 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟，。

14、 后将溶液降 至常温得到玉米 - 蔗糖溶液。 0033 D、 称取乙酰唑胺 250g， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液中， 搅拌 30 分钟。 0034 E、 药液测定乙酰唑胺含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml。 0035 F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕。 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到乙。

15、酰唑胺组合物冻干片。 0036 实施例 2 0037 0038 A、 称取 130g 的玉米淀粉， 加入 900ml 的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值 控制在 5-7.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成 13 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 0039 B、 量取纯化水45ml， 煮沸， 加85g蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至100， 用精制棉 滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100m L， 搅匀， 即得 B 溶液。 0040 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30。

16、 分钟， 后将溶液降 至常温得到玉米 - 蔗糖溶液。 说 明 书 CN 104434837 A 5 4/6 页 6 0041 D、 称取乙酰唑胺 250 克 ( 按 1000 片算 )， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液， 搅拌 30 分钟。 0042 E、 药液测定乙酰唑胺含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml。 0043 F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6。

17、 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕。 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到乙酰唑胺组合物冻干片。 0044 实验资料 0045 将上述实施例制得的乙酰唑胺组合物冻干片进行如下质量研究试验 ： 0046 1、 硬度、 脆碎度对比试验 0047 分别取上述实施例制备的乙酰唑胺组合物冻干片与乙酰唑胺普通片 ( 市售 ) 按 中国药典 2010 年版二部附录 X G 检查法检测脆碎度和硬度， 进行了对比研究， 结果见下 表 ： 0048 样品硬度 /N 脆碎度 施例 1611 施例 2651 普通片 681 0049 实验数据表明， 乙酰唑胺组合物冻干片与普通片 ( 市售 ) 在。

18、脆碎度和硬度上无显 著差异， 符合 中国药典 2010 年版对片剂的要求。 0050 2、 溶出度对比试验 0051 取乙酰唑胺片 ( 市售 ) 和乙酰唑胺组合物冻干片各 6 片 (1 号至 3 号为实施例 1 片， 4号至6号为实施例2片)， 分别按中国药典(2010版)第二部溶出度测定法附录X C第 二法， 以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)150m l加水至900m l为溶出介质， 转速为每分钟100 转， 依法操作， 分别经 15mi n、 25mi n、 35mi n、 45mi n、 75mi n 时， 取溶液 5ml， 滤过， 精密量 取续滤液 2ml， 置 50ml 量瓶中， 。

19、用 0.1mo l/L 盐酸溶液稀释至刻度， 摇匀， 照中国药典 (2010 版)第二部附录IV A紫外-可见分光光度法， 在265nm的波长处测定吸光度， 按C4H6N4O3S2 为 474 计算每片的溶出量。结果如下 ： 0052 一、 乙酰唑胺片 ( 市售 ) 0053 说 明 书 CN 104434837 A 6 5/6 页 7 0054 二、 乙酰唑胺冻干片 (1 号至 3 号为实施例 1 片， 4 号至 6 号为实施例 2 片 ) 0055 0056 0057 分别用溶出度平均值对时间作溶出度曲线， 如图 1。 0058 四、 结果判断 0059 根据中国药典(2010版)第二部乙。

20、酰唑胺片质量标准判断， 乙酰唑胺片(市售)的 溶出度在 45 分钟时达到 75以上为合格， 实测为 76.3， 而乙酰唑胺冻干片在 25 分钟时 溶出度达到 77.3。由此可知， 乙酰唑胺冻干片溶出度达到 75的时间比乙酰唑胺片 ( 市 售 ) 的减少了约 20 分钟的时间。所以， 乙酰唑胺冻干片血药浓度达峰值时间比乙酰唑胺片 ( 市售 ) 短， 生物利用度更高 , 疗效更好。 说 明 书 CN 104434837 A 7 6/6 页 8 0060 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种 变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。 说 明 书 CN 104434837 A 8 1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104434837 A 9 。