技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可用于十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食道返流病和卓-艾氏综合症等疾病，具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌的作用。
雷贝拉唑钠由Eisai公司开发，是继奥美拉唑、兰索拉唑后的另一种质子泵抑制剂，其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强，时间久，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱疾病。
雷贝拉唑钠母核为亚磺酰基苯并咪唑，极具引湿性，稳定性差，对酸、光、热等均很敏感，雷贝拉唑钠在水溶液中极不稳定，遇酸易分解。在碱性条件下，雷贝拉唑钠的稳定性随着碱度的增加而增强。因此制成相应的冻干制剂对工艺参数的要求较高，一般水分含量要求在3%以下。
目前国内已上市的注射用雷贝拉唑钠仅能与0.9%氯化钠注射液配伍使用，经0.9%氯化钠注射液溶解和稀释后的溶液，需在2小时内使用。
专利CN201210011135.9公开了一种注射用雷贝拉唑钠的制备方法，：雷贝拉唑钠20重量份、葡甲胺7.5-8.5 重量份、甘露醇100-170重量份、亚硫酸钠9-10 重量份、乙二胺四乙酸二钠4.5-5.5 重量份，用氢氧化钠调pH至10.5～11.5，采用线性升温的方式进行冻干。该方法制得的冻干制剂与0.9%氯化钠注射液配伍后的稳定性略有增加，在4小时内稳定。但该发明中加入的辅料种类较多，配制过程较为复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有技术中的注射用雷贝拉唑钠稳定性差，辅料种类较多，配制过程较为复杂
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种具有良好稳定性的注射用雷贝拉唑钠制剂，同时，本发明提供了这种冻干制剂的制备方法。
本发明提供的注射用雷贝拉唑钠制剂，其由如下重量份数成分构成：
雷贝拉唑钠 20；
甘露醇 40~60；
精氨酸1~10；
碱性pH调节剂 0.5~4。
优选地，所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
优选地，精氨酸的重量份数为5。
本发明还提供制备上述的注射用雷贝拉唑钠制剂的方法，包括如下步骤：
（1）取注射用水冷却至0～10℃，加入甘露醇、精氨酸和碱性pH调节剂调pH值至11.0~12.5；
（2）取雷贝拉唑钠，加入步骤（1）所得的水溶液中，搅拌使其溶解；
（3）无菌过滤，灌装入瓶，半加塞；
（4）干燥。
优选地，步骤（3）无菌过滤的方法为：向步骤（2）所得水溶液中加入活性炭，搅拌，脱炭，再以微孔滤膜过滤。
优选地，所述微孔滤膜为0.22μm的微孔滤膜。
优选地，所述步骤（4）的干燥为冷冻干燥，步骤如下：
将步骤（3）得到的灌装在瓶中的溶液，降温至-35~-45℃，预冻1~3小时；抽真空，将步骤（3）得到的灌装在瓶中的溶液的温度升至1~10℃，保温12~24小时，再升温至20~30℃，保温3小时，压塞，扎盖。
优选地，所述步骤（4）的干燥为冷冻干燥，步骤如下：
（1）预冻阶段：先将步骤（3）得到的灌装在瓶中的溶液置于冷冻干燥箱中降温至-20℃～-22℃，开始温差振荡冷冻，振幅为-18℃至-25℃，冷冻20～30min；然后再降温至-30℃～-32℃，再以-27℃至-35℃为振幅，振荡冷冻50～70min；
（2）升华干燥：冷冻干燥箱内抽真空至10～15帕，将步骤（3）得到的灌装在瓶中的溶液温度升至-22℃～-25℃，保温10～12小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1～2小时，再将制品温度升至-10℃～-15℃，保温5～7小时；
（3）解析干燥：在7～8小时内缓慢升温至25～30℃，保温2～3小时。
本发明能够达到如下技术效果：
由于雷贝拉唑钠在酸性及中性条件下不稳定，配制灌装液过程中先加入主药易发生氧化分解，导致成品复溶后溶液颜色加深，有关物质增加。本发明采用先加入辅料调pH，再加入主药的方式配制灌装液，使主药在碱性条件下溶解，大大增强了主药的稳定性。
本发明将注射用水的温度设定在0～10℃范围内，能够提高中间体溶液的稳定性，易于大规模生产。
精氨酸为人体必需的氨基酸，是公认的安全、无毒副作用的药用辅料。本发明采用精氨酸作为稳定剂，能够提高雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液的稳定性，进而提高其临床使用安全性。本发明有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
本发明采用分段、振荡、渐进方式对雷贝拉唑钠溶液进行预冻处理，同时在升华干燥阶段采用阶段升温及压强振荡的方式，提高了溶液的传热速率，加快了产品晶核形成速度，避免了制品的熔化、喷瓶、粘瓶等现象和孔装、伞状等形状的产生。此条件下制备的产品外观饱满，疏松易溶，澄清度和稳定性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：
实施例1：
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方（1000瓶）：
雷贝拉唑钠 20g；
甘露醇 50g；
精氨酸 1g；
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
（1）取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，pH为11.5，搅拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
（2）降温至-40℃，预冻2小时；开始抽真空，将制品温度升至5℃，保温18小时，缓慢升温至25℃，保温3小时，压塞，扎盖。
实施例2：
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方（1000瓶）：
雷贝拉唑钠 20g；
甘露醇 50g；
精氨酸 5g；
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
（1）取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，pH为11.5，搅拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
（2）降温至-40℃，预冻2小时；开始抽真空，将制品温度升至5℃，保温18小时，缓慢升温至25℃，保温3小时，压塞，扎盖。
实施例3：
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方（1000瓶）：
雷贝拉唑钠 20g；
甘露醇 50g；
精氨酸 10g；
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
（1）取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
（2）降温至-40℃，预冻2小时；开始抽真空，将制品温度升至5℃，保温18小时，缓慢升温至25℃，保温3小时，压塞，扎盖。
实施例4：
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方（1000瓶）：
雷贝拉唑钠 20g；
甘露醇 50g；
精氨酸 5g；
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。
实施例5：
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方（1000瓶）：
雷贝拉唑钠 20g；
甘露醇 50g；
精氨酸 5g；
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
取0～10℃的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。
实施例6：
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-20℃，开始温差振荡冷冻（振幅为-18℃至-25℃，冷冻20min）；然后再降温至-30℃，再以-28℃至-35℃为振幅，振荡冷冻50min。然后将产品温度降至-50℃，保温1小时；抽真空至10帕，将制品温度升至-25℃，保温10小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-15℃，保温5小时，缓慢升温至35℃，保温2小时，压塞，扎盖。
实施例7：
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-20℃，开始温差振荡冷冻（振幅为-18℃至-25℃，冷冻30min）；然后再降温至-32℃，再以-28℃至-35℃为振幅，振荡冷冻60min。然后将产品温度降至-50℃，保温1小时；抽真空至10帕，将制品温度升至-25℃，保温12小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-10℃，保温6小时，缓慢升温至40℃，保温3小时，压塞，扎盖。
实施例8：
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-22℃，开始温差振荡冷冻（振幅为-18℃至-25℃，冷冻30min）；然后再降温至-32℃，再以-28℃至-35℃为振幅，振荡冷冻70min。然后将产品温度降至-50℃，保温1小时；抽真空至15帕，将制品温度升至-20℃，保温12小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-10℃，保温7小时，缓慢升温至40℃，保温3小时，压塞，扎盖。
稳定性测定
本实验例是实施例1～3和实施例6～8的注射用雷贝拉唑钠稳定性试验。
1. 影响因素试验
分别对实施例1～3和实施例6～8进行影响因素实验，分别于光照和60℃条件下放置10天，于0、5、10天，按重点考察项目进行测定。见下表1～2
表1 影响因素60℃试验结果
表2 影响因素光照试验结果
实施例1～3的影响因素试验结构表明，精氨酸的用量对注射用雷贝拉唑钠在光照和60℃条件下的稳定性无显著影响。
实施例6～8的影响因素试验结果表明，冻干参数在适宜范围内变动时，注射用雷贝拉唑钠在光照和60℃条件下的稳定性无显著差异。
实施例3与6～8的影响因素试验结果表明，冻干工艺采用分段、振荡、渐进方式，制得的注射用雷贝拉唑钠水分含量低，稳定性优于采用常规方式制备的注射用雷贝拉唑钠制剂。
2. 加速试验
取实施例1～3和实施例6～8，模拟市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6 个月，分别于0、1、2、3、6 月末取样一次，按重点考察项目进行测定。
表3 加速试验结果
3.长期试验
取实施例6～8，模拟市售包装，于温度为25±2℃、相对湿度为40±5％的条件下放置18个月，分别于0、3、6 、12、18月末取样一次，按重点考察项目进行测定。
表4 长期试验结果
结果表明，冻干工艺参数在一定范围内变动时，注射用雷贝拉唑钠的稳定性无显著差异。
实验例2
本实验例是实施例1～3、实施例6～8与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液稳定性试验。
表5 与0.9%氯化钠配伍稳定性试验结果
试验结果表明，精氨酸的加入量越大，注射用雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠配伍后的稳定性越强，但精氨酸的加入量为10mg/瓶时，不溶性微粒水平略有增加，最佳浓度为5mg/瓶。
实验例3
本实验是实施例3～4处方溶液辅料加入顺序试验
表6 辅料加入顺序试验结果
样品 性状 碱度 有关物质（%） 实施例3 无色澄明液体 11.4 0.34 实施例4 无色澄明液体 11.3 0.18
试验结果表明，处方溶液配制过程中先调节pH使溶液呈碱性，再加入主药的配制顺序要优于先加入主药再调pH。
实验例4
本实验是实施例3、实施例5处方溶液放置稳定性试验，溶液放置温度与配置温度一致，见下表，
表7 不同温度处方溶液放置稳定性试验结果
试验结果表明，处方溶液在0～10℃条件下放置的稳定性明显优于室温条件。
实验例5 溶血试验与刺激性试验
取实施例6～8进行溶血试验，均未见溶血作用，与0.9%氯化钠配伍后进行家兔耳缘静脉刺激试验，未观测到水肿、出血等病理变化。
本发明得到的注射用雷贝拉唑钠制剂质量稳定，长期放置杂质水平低，延长了临床配伍使用安全，有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。