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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210524949.2 (22)申请日 2012.12.10 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 天津市汉康医药生物技术有限公 司 地址 300409 天津市北辰区北辰科技园区华 实道 88 号 (72)发明人 严洁 李轩 CN 101199486 A,2008.06.18, CN 101478963 A,2009.07.08, (54) 发明名称 一种比卡鲁胺片及其制备工艺 (57) 摘要 。
2、本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种比 卡鲁胺片剂及制备工艺。本发明选用的新的配方 采用了新的工艺， 克服了现有工艺的不足， 适用于 工业化生产， 并且产品质量提高， 溶出度好。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 田小藕 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 CN 103860487 B 2016.07.06 CN 103860487 B 1.一种比卡鲁胺片剂， 其特征在于该制剂由下列重量的成分制成： 每1000 片： 比卡鲁胺 50g 一水合乳糖 105.4g 淀粉羟乙酸钠 4g HPMC 0.6g 硬脂酸镁 4g 纯化水 29。
3、g 其制备工艺包括下列步骤： 比卡鲁胺微粉化25 m 以下， 辅料分别过100 目筛， 称处方量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠， 将处方量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠投入高速湿法制粒机开低 速搅拌4分钟， 高速搅拌3分钟， 加入2% HPMC 水溶液30g 制粒， 低速搅拌120 转/ 分5分钟， 在65 75通风干燥1-2 小时， 16 目筛整粒， 加入处方量硬脂酸镁， 混合50 转/分15分 钟， 取样测定中间体的含量和水分， 依据中间体含量测定结果， 按每片素片含比卡鲁胺50mg 计算素片重量， 压片， 得产品。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 10386。
4、0487 B 2 一种比卡鲁胺片及其制备工艺 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种比卡鲁胺片剂及制备工艺， 用于治疗男 性前列腺癌。 背景技术 0002 目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高， 并因其发病时对病体造成的痛苦较大 治疗困难， 现在前列腺癌是男性第二大致死性恶性肿瘤。 前列腺癌症和雄性激素有关， 降低 体内雄性激素的含量水平， 是治疗前列腺癌的常用方法。 许多非甾体类的抗雄激素药物在 临床上用于治疗前列腺癌， 其中比卡鲁胺是全世界范围内应用最广泛的抗雄激素药物， 尤 其是用于前列腺癌的治疗上。 0003 比卡鲁胺是阿斯利康公司抗雄激素药品康士得的通名， 其化学。
5、名为： 2-羟基-2- 甲-N-4-氨基-3-(三氟甲基)苯基-3-(4-氟苯基)硫砜丙酰胺， 比卡鲁胺的结构式如下： 0004 0005 比卡鲁胺是现在临床上应用最多的抗雄激素类恶性前列腺癌治疗药物。 本品与 LHRH合用可应用于晚期前列腺癌的治疗， 与第一代抗雄激素药物氟他胶相比可减少各种毒 副作用70%， 并且效果要高于氟他胺， 是目前销售额增长最快的抗肿瘤药物。 现在临床上比 卡鲁胺剂量为50mg/每天， 最近， 本品的150mg剂量在临床上用于早期前列腺癌， 其治疗效果 和进行睾丸切除的疗效相同， 具有广阔的应用空间。 另外， 比卡鲁胺的小剂量还可应用于一 些雄激素依赖性疾病的治疗上。
6、， 小剂量的比卡鲁胺可治疗女性多毛症， 粉刺。 比卡鲁胺也可 治疗前列腺增生。 因此， 比卡鲁胺具有良好的临床应用前景。 0006 比卡鲁胺具有光学活性， 药理学研究表明， 其左旋异构体的活性是右旋异构体的 60 倍， 在体内过程中， 主要是左旋异构体产生作用， 与受体蛋白结合率高。 同样的疗效， 如 果采用左旋异构体， 可至少减少一半用量。 因此利用单一异构体可有效地降低治疗剂量， 降 低副作用。 发明内容 0007 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计适于工业化生产的 比卡鲁胺片生产工艺。 0008 本发明的工艺基于下列试验: 0009 比卡鲁胺片在筛选配方时主要考察片。
7、剂的溶出等特性， 以确定最佳配方。 本发明 提供了一种比卡鲁胺片制剂， 该制剂由下列成份组成， 每1000 片: 0010 比卡鲁胺 50g 0011 一水合乳糖 105.4g 说 明 书 1/3 页 3 CN 103860487 B 3 0012 淀粉羟乙酸钠 4g 0013 HPMC 0.6g 0014 硬脂酸镁 4g 0015 纯化水 29g 0016 本发明另一目的是提拱了一种比卡鲁胺片制剂的制备工艺， 该工艺包括下列步 骤: 0017 1、 比卡鲁胺微粉化25um以下， 辅料分别过100目筛； 0018 2、 称处方量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠； 0019 3、 将处方。
8、量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠投入高速湿法制粒机开低速 搅拌4min， 高速搅拌3min， 加入2% HPMC水溶液30g制粒， 低速搅拌120转/分5min； 0020 4、 在6575通风干燥1-2小时， 16目筛整粒； 0021 5、 加入处方量硬脂酸镁， 混合50转15分钟， 取样测定中间体的含量和水分； 0022 6、 依据中间体含量测定结果， 按每片素片含比卡鲁胺50mg计算素片重量 0023 7、 压片， 得产品。 0024 本发明与现有技术相比较具有下列特点: 0025 对比卡鲁胺进行微粉化。 微粉化技术在制剂中的运用比较广泛， 尤其是难溶性药 物， 通过微粉化技术。
9、可以达到增加溶出的目的。 0026 固体剂型的溶出理论可用Noyes-Whitney 方程描述， 0027 dc/ dt=kS( Cs-C) 0028 dc/dt 为溶出速度， k为溶出速度常数， S为药物表面积， Cs为药物的溶出度， C为溶 液中药物浓度。 0029 上式表明， 药物从固体剂型中的溶出速率与k、 药物粒子的表面积、 溶解度、 溶出介 质中的药物浓度梯度(Cs-C)成正比。 对于给定的药物， Cs不变。 上式表明， 如增加药物的表 面积S， 如微粉化， 就可以增加药物的溶出。 0030 对比卡鲁胺进行微粉化。 这样生产能够正常连续进行， 而且产品质量易于控制， 产 品的溶出度。
10、得到保证。 0031 本发明的工艺与现有工艺进行了熔出度的比较， 结果显示本发明工艺的溶出度高 而且数据稳定。 具体实施方式 0032 实施例1-3： 0033 0034 操作过程： 0035 1、 比卡鲁胺微粉化25um以下， 辅料分别过100目筛； 说 明 书 2/3 页 4 CN 103860487 B 4 0036 2、 称处方量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠； 0037 3、 将处方量的比卡鲁胺、 一水合乳糖、 淀粉羟乙酸钠投入高速湿法制粒机开低速 搅拌4min， 高速搅拌3min， 加入2% HPMC水溶液30g制粒， 低速搅拌120转/分5min； 0038 4、 在6。
11、575通风干燥1-2小时， 16目筛整粒； 0039 5、 加入处方量硬脂酸镁， 混合50转15分钟， 取样测定中间体的含量和水分； 0040 6、 依据中间体含量测定结果， 按每片素片含比卡鲁胺50mg计算素片重量 0041 7、 压片， 得产品。 0042 溶出度 取本品， 照溶出度测定法， 以1.0%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂， 转 速为每分钟50转， 依法操作， 经45分钟取溶液10ml， 滤过， 取滤液5ml置25ml量瓶中， 加1.0% 十二烷基硫酸钠溶液至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 另取105.C 干燥恒重的比卡鲁胺对照 品O.1g， 置200ml量瓶中， 加四氢呋喃5ml， 振摇使溶解， 再加1.0%十二烷基硫酸钠溶液至刻 度， 摇匀， 精密量取2.Oml 于100ml量瓶中， 加1.0%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液。 照分光光度法(中国药典2005 年版二部附录IV A) ， 在271nm 波长处分别 测定吸光度。 计算出每片的溶出量。 限度为标示量的75% ， 应符合规定。 0043 本发明产品的溶出度检测结果： 0044 0045 从以上3个实例中可以看出， 比卡鲁胺微粉化后 （10um25um以下） ， 溶出情况良 好， 溶出度均大于95%。 说 明 书 3/3 页 5 CN 103860487 B 5 。