一种以普拉格雷和秦龙苦素为活性成分治疗脑梗死的药物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610497880.7 (22)申请日 2016.06.29 (71)申请人 青岛云天生物技术有限公司 地址 266109 山东省青岛市城阳区正阳路 205号1号楼办公825室 (72)发明人 王传秀 (51)Int.Cl. A61K 31/7048(2006.01) A61K 31/4365(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)。

2、发明名称 一种以普拉格雷和秦龙苦素为活性成分治 疗脑梗死的药物 (57)摘要 本发明属于医药领域， 涉及一种以普拉格雷 和秦龙苦素为活性成分治疗脑梗死的药物及其 用途。 现在临床上还没有理想的脑梗死治疗药 物。 为了解决这一现状， 本发明的目的在于提供 一种预防和治疗脑梗死的药物组合物， 其以普拉 格雷和秦龙苦素为活性成分， 在治疗脑梗死或脑 缺血中两种活性组分具有显著的协同作用， 且用 药安全， 具有很好的临床应用前景。 权利要求书1页 说明书8页 CN 105902557 A 2016.08.31 CN 105902557 A 1.一种以普拉格雷和秦龙苦素为活性成分治疗脑梗死的药物， 其特。

3、征在于， 该药物组 合物由如下药物活性成分组成： 1)普拉格雷； 和 2)秦龙苦素。 2.如权利要求1所述的药物， 其特征在于， 普拉格雷和秦龙苦素的重量比为1： 0.1- 1000。 3.如权利要求2所述的药物， 其特征在于， 普拉格雷和秦龙苦素的重量比为1： 5-500。 4.如权利要求3所述的药物， 其特征在于， 普拉格雷和秦龙苦素的重量比为1： 250。 5.如权利要求1-4所述的药物， 其特征在于， 所述的药物组合物为口服制剂。 6.如权利要求1-5所述的药物， 其特征在于， 所述的口服制剂为其胶囊剂、 片剂、 颗粒 剂、 缓控释片剂。 7.如权利要求5所述的药物， 其特征在于所述药。

4、物制剂中每一制剂单位含有普拉格雷 的有效量为0.1-5mg， 含有秦龙苦素的有效量为0.5-100mg。 8.权利要求1所述的药物在制备治疗或预防脑梗死药物中的用途。 9.如权利要求8所述的药物用途， 其特征在于， 所述药物组合物能降低脑组织含水量、 降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105902557 A 2 一种以普拉格雷和秦龙苦素为活性成分治疗脑梗死的药物 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 涉及一种以普拉格雷和秦龙苦素为活性成分治疗脑梗死的 药物， 及其用途。 背景技术 0002 脑梗死是指各种原因所致脑部血液供应障碍， 导致。

5、脑组织缺血、 缺氧性坏死， 出现 相应神经功能缺损。 脑梗死是CVD的最常见类型， 约占全部CVD的70。 已然成为严重危害人 类健康的主要疾病之一。 其致残率居于首位， 病死率位于心肌梗死和癌症之后， 从而脑梗死 急性期的治疗显得尤为重要， 直接影响预后。 0003 脑梗死的治疗方法较为多样， 目前主要的治疗手段或方法有溶栓治疗、 神经保护 剂治疗、 抗凝和降纤治疗、 干细胞治疗以及外科治疗等手段， 急性脑梗死治疗方法较多， 但 尚无的药物或疗法对其始终有效， 有些疗法有待进一步完善， 有些还在研究中。 但在 “时间 窗” 内尽快恢复 “半暗带” 血供， 改善微循环， 保护神经元， 最大能力。

6、减轻神经功能缺损是目 前脑梗死治疗的共识。 0004 我国中医治疗脑血管病也积累了一些经验， 急性脑梗死以中药活血化痪、 降低血 黏度、 改善微循环等治疗效果肯定。 脑梗死属中医 “中风” 范畴， 病位在脑， 急性期以标实为 主， 虚实夹杂， 治宜标本同治。 王清任在 医林改错 一书中阐明本病的病因病机为气虚血 瘀， 创补阳还五汤， 开益气活血法治疗中风的先河。 补阳还五汤方中重用黄芪大补元气使气 旺则血行。 黄芪所含总黄酮， 能扩血管、 利尿， 改善脑供血， 减轻脑水肿。 桃仁、 红花、 川芎、 丹 参活血化瘀。 牛膝、 地龙有利尿降压作用， 可起到甘露醇样脱水作用， 改善脑功能， 保护神经。

7、 功能。 0005 普拉格雷是由第一制药三共公司和礼来公司联合开发的， 它是一种前体药物， 在 体内经过代谢后形成活性分子， 与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。 临床 研究证明， 普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果， 与后者相比， 服用新 药的病人心脏病发作、 中风、 因心脏病死亡的综合风险要低20， 并且见效快， 疗效好， 有良 好的耐药性及生物利用度， 毒性也较低。 应用普拉格雷可以很好地改善和预防心血管疾病 的发生， 它可以与相关药物载体一起使用， 载体形式可以是溶液、 溶剂、 分散剂、 延缓剂、 乳 剂和颗粒等。 0006 秦龙苦素属于环烯醚萜苷类化合。

8、物， 是从中药秦艽中提取分离出的主要成分。 秦 艽是龙胆科多年生草本植物， 是治风湿关节痛、 结核病潮热、 黄疸等症的主药之一。 秦龙苦 素是具有保肝、 利胆、 抗炎及抗病毒功能的一类新药， 作用优于水飞蓟素。 0007 目前脑梗死治疗药物中， 尚无普拉格雷和秦龙苦素联合或制备成药物组合物用于 脑梗死治疗的报道。 发明内容 0008 现有技术中存在治疗效果不确切、 药物不良反应大的技术问题， 为了解决上述技 说 明 书 1/8 页 3 CN 105902557 A 3 术问题， 本发明的目的在于提供一种预防和治疗脑梗死的药物组合物， 在脑外伤、 脑出血、 脑梗塞、 脑膜炎、 脑肿瘤等伤病以及脑。

9、外科手术后使用， 对于脑梗死具有良好的治疗效果， 而且与现有技术相比， 具有用量少、 见效快和效果明显的优点。 0009 为了实现上述目的， 本发明采用了以下技术方案： 0010 一种药物组合物， 其含有如下药物活性成分： 0011 1)普拉格雷； 和 0012 2)秦龙苦素。 0013 本发明通过一系列科学的处方设计， 发现以普拉格雷和秦龙苦素为药物活性成分 的药物组合物对脑梗死的治疗效果， 显著优于普拉格雷单药组和秦龙苦素单药组， 也显著 优于两单药组的叠加效果， 两种药物联合在脑梗死治疗方面存在显著的协同作用。 0014 本发明所述药物组合物中， 普拉格雷和秦龙苦素的重量比为1： 0.1。

10、-1000； 优选为 1： 5-500， 更优选为1： 250。 秦龙苦素优选为左旋秦龙苦素。 0015 本发明还提供了所述药物组合物的药物制剂， 它是由有效量的普拉格雷、 有效量 的秦龙苦素和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 其中， 所述的药物制剂 是口服制剂。 其中口服制剂优选为其胶囊剂、 片剂、 颗粒剂、 缓控释片剂。 0016 上述所述药物制剂中， 每一制剂单位含有普拉格雷的有效量为0.1-5mg， 含有秦龙 苦素的有效量为0.5-100mg。 0017 本发明的另一目的是请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑梗死药物中 的用途。 申请人通过大量的药理试验发现， 将普拉。

11、格雷和秦龙苦素联合用药或制备成药物 组合物的形式， 对脑梗死取得了显著的治疗作用。 0018 本发明的再一目的是请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑缺血药物中 的用途。 0019 本发明实施例12研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模 型脑缺血的保护作用， 研究结果显示， 本发明药物组合物具有很强的抗脑梗死作用， 并且能 够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量， 减少脑梗死对大脑组织的损害。 具体地： 0020 由表1可以看出， 模型组与假手术组相比， 脑含水量具有极显著性差异， 造模成功。 阳性对照组、 普拉格雷单药组、 秦龙苦素单药组均具有一定抗脑梗死作用， 其中。

12、本发明药物 组合物可显著或极限著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量， 减轻脑 梗死。 普拉格雷和秦龙苦素两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含 水量方面具有显著的协同作用。 0021 由表2可以看出， 模型组与假手术组相比， SOD和MDA含量具有极显著性差异， 造模 成功。 阳性对照组、 普拉格雷单药组以秦龙苦素单药组均具有一定的升高脑组织中SOD含量 和MDA含量的作用， 其中本发明药物组合物可显著或极限著地改变大鼠结扎双侧颈总动脉 伴低血压模型SOD含量和MDA含量， 减轻脑梗死对大脑组织的损伤。 普拉格雷和秦龙苦素两 种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低。

13、血压模型MDA含量和升高SOD含量方面具有显著 的协同作用。 0022 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0023 1)本发明实施例12研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压 模型脑缺血的保护作用， 研究结果显示， 本发明药物组合物具有很强的抗脑梗死作用， 并且 说 明 书 2/8 页 4 CN 105902557 A 4 能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量， 减少脑梗死对大脑组织的损害。 0024 2)本发明的药物组合物与单方秦龙苦素相比， 可以显著降低秦龙苦素的用量， 而 且秦龙苦素和普拉格雷在降低脑梗死方面具有显著的协同作用， 可以增强治疗效果， 更有。

14、 利于脑梗死后大脑组织的保护。 0025 3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时， 各单药的剂量均有 所减少， 因而药物毒副作用降低； 由于所用药物剂量比单独使用时降低， 生产和包装成本降 低， 因此， 治疗费用不仅不会增加， 反而会有下降， 使得治疗的效益/费用比有明显提高。 因 此患者的治疗依从性大大增加， 生活质量也就明显改善。 具体实施方式 0026 现通过如下实施例进一步说明本发明的内容， 但本发明的应用范围不仅仅限于下 列实施例。 0027 实施例1复方片剂的制备 0028 0029 制备工艺： 先将普拉格雷和乳糖混合均匀， 依次加入羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素混 合。

15、均匀， 加入秦龙苦素混匀， 最后加入微粉硅胶、 硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 0030 实施例2复方片剂的制备 0031 0032 制备工艺： 先将普拉格雷和乳糖混合均匀， 再加入微晶纤维素混合均匀， 最后加入 说 明 书 3/8 页 5 CN 105902557 A 5 秦龙苦素混匀， 用5PVPk30的75乙醇溶液作粘合剂制粒， 干燥， 整粒， 加入羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 0033 实施例3复方片剂的制备 0034 0035 0036 制备工艺： 先将普拉格雷和乳糖混合均匀， 再加入微晶纤维素混合均匀， 最后加入 秦龙苦素混匀， 用5PVPk30的75乙醇溶液作粘。

16、合剂制粒， 干燥， 整粒， 加入羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 0037 实施例4复方胶囊剂的制备 0038 0039 制备工艺： 先将普拉格雷和 -环糊精混合均匀， 依次加入微晶纤维素、 秦龙苦素混 合均匀， 最后微粉硅胶、 硬脂酸镁加入混匀， 装填胶囊壳， 即得。 0040 实施例5复方颗粒剂的制备 0041 说 明 书 4/8 页 6 CN 105902557 A 6 0042 0043 制备工艺： 先将普拉格雷与 -环糊精混合均匀， 然后加入秦龙苦素、 微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、 十二烷基硫酸钠混合， 混合物用5PVPk30乙醇液制粒， 干燥， 整粒， 再与甜 橙香。

17、精、 阿司帕坦混合均匀， 分装， 即得。 0044 实施例6复方缓释片剂的制备 0045 0046 制备工艺： 称取处方量的普拉格雷、 秦龙苦素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 -环糊精混合均匀。 加入适宜量的75乙醇制软材， 通过16目筛制粒， 60以下干燥。 干燥 后完成后用18目筛进行整粒， 加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 0047 实施例7本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护 作用 0048 1材料与方法 0049 1.1药品与试剂 0050 本发明药物组合物片剂按实施例1制备； 0051 尼莫地平片： 拜耳医药保健有限公司， 批号： BJ00529。

18、。 0052 受试药和阳性对照药在实验时以生理盐水配制成所需浓度使用。 0053 丙二醛(MDA)、 超氧化物歧化酶(SOD)及Ca2+试剂盒均购于南京建成生物技术研究 所。 0054 1.2实验动物SD大鼠， 雄性， 体重250300g， 购自苏州市工业园区爱尔麦特科技有 限公司， 许可证号： SCXK(苏)2009-0001。 0055 1.3仪器与设备BESN-多通道尾动脉测压实验系统(上海)， 台式高速冷冻离心机 (sigma， 美国)。 0056 1.4动物分组与给药取SD雄性大鼠， 适应性饲养一周后， 按体重随机分成9组， 即： 假手术组、 模型组、 尼莫地平(阳性药)组、 普拉格。

19、雷组、 秦龙苦素低组、 秦龙苦素高组及本发 明药物组合物高、 中、 低剂量组(给药剂量如表1所示)， 每组10只。 尼莫地平(阳性药)组灌胃 20mg/kg， 假手术组及模型组灌胃生理盐水， 体积均为1mL/100g， 每日1次， 连续7d。 说 明 书 5/8 页 7 CN 105902557 A 7 0057 1.5大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型的建立动物于末次给药后1h用0.3mL/kg 水合氯醛腹腔麻醉， 鼠尾测血压， 塑料管从颈外静脉插入右心房供放血用。 用抽血的方法放 血， 失血使血压达到10.7kPa(80mmHg)时分离双侧颈总动脉并结扎， 再继续抽血， 当血压下 降到6.7。

20、kPa(50mmHg)时， 此时即造成不完全性脑缺血模型， 维持15min。 假手术组只插管， 不 放血及结扎。 抽出的血放入肝素化试管中， 37水浴保存， 以备血压过低时回输。 15min后， 断头处死， 开颅取脑， 去除嗅脑、 脑干、 小脑后取大脑左侧半球， 右侧放置冰盆上， 用冰生理 盐水冲去残血， 质量与体积比按1 9在冰浴下以冰生理盐水为匀浆介质制备10脑组织匀 浆， 分装至4个1.5mLEp-pendorf管中于4、 以3500r/min离心10min， 取上清液采用酶标仪 分别测定脑组织MDA、 SOD水平。 与此同时， 左脑称脑湿重， 然后放入110烤箱中烤至恒重， 称其干重，。

21、 计算脑含水量。 每组取出1只动物， 断头处死， 开颅取脑， 去除嗅脑、 脑干、 小脑后 取大脑冲净残血后， 放入10甲醛中固定， 常规石蜡包埋， HE染色， 光镜下观察病理改变。 0058 脑含水量(脑湿重-脑干重)/脑湿重100 0059 1.6统计学处理所有数据以均数标准差表示， 采用组间比较t检验进行统计分 析。 0060 本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影响 实验结果见表1。 由表1可以看出， 模型组与假手术组相比， 脑含水量具有极显著性差异， 造 模成功。 阳性对照组、 普拉格雷单药组以秦龙苦素单药组均具有一定抗脑梗死作用， 其中本 发明药物组合物可。

22、显著或极限著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水 量， 减轻脑梗死。 普拉格雷和秦龙苦素两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模 型脑组织含水量方面具有显著的协同作用。 0061 表1本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影 响 0062 说 明 书 6/8 页 8 CN 105902557 A 8 0063 0064 与模型组比较， *P0.05，*P0.01； 与阳性对照组相比，#P0.05；#P0.01； 0065 与普拉格雷组相比， P0.05， P0.01； 与秦龙苦素低组相比，P0.05； 0066 与秦龙苦素高组相比， P0.05； 00。

23、67 本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD、 MDA的影响实验结 果见表2。 由表2可以看出， 模型组与假手术组相比， SOD和MDA含量具有极显著性差异， 造模 成功。 阳性对照组、 普拉格雷单药组以秦龙苦素单药组均具有一定的升高脑组织中SOD含量 和MDA含量的作用， 其中本发明药物组合物可显著或极限著地改变大鼠结扎双侧颈总动脉 伴低血压模型SOD含量和MDA含量， 减轻脑梗死对大脑组织的损伤。 普拉格雷和秦龙苦素两 种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升高SOD含量方面具有显著 的协同作用。 0068 表2本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉伴低血压模型大鼠SOD、 MDA的影响 0069 说 明 书 7/8 页 9 CN 105902557 A 9 0070 0071 与模型组比较， *P0.05，*P0.01； 与阳性对照组相比，#P0.05；#P0.01； 与 普拉格雷组相比， P0.05， P0.01； 与秦龙苦素低组相比，P0.05； 与秦龙苦素高组 相比， P0.05。 说 明 书 8/8 页 10 CN 105902557 A 10 。