本发明一般涉及医学和非侵入成像领域。本发明提供用于细胞、 组织和器官体内和体外成像的组合物和方法。特别是，提供用于提高 通过例如正电子发射体层摄影术(PET)、计算机体层摄影术(CT)、 核磁共振体层摄影术(MRI)、单光子发射计算机体层照相术 (SPECT)、磁粒子成像或超声波(US)对细胞和组织成像的组合物 和方法。
造影剂广泛用于非侵入成像，特别是用于诊断癌症和脓肿。有若 干类型的成像方法。在正电子发射体层摄影术(PET)中，探测从衰 变的放射性核素发射的两条β射线。在单光子发射计算机体层照相术 (SPECT)中，探测从衰变的放射性核素发射的一条β射线。已经发 现，PET能够提供检查区域的更为准确的测位，而SPECT则更加简 单而易于使用，因此就更加常用。核磁共振成像(MRI)是用磁场代 替放射来产生器官、身体部位或整个身体的详细的计算机形成的图 像。磁粒子成像-一种新型成像技术，是由Philips Research，Hamburg 发明的。其基本原理是以传统的核磁共振成像(MRI)为基础。计算 机体层摄影术(CT)用复杂的X射线机器和计算机来形成身体、组 织和结构的详细图像。超声波(US)使用超声波来产生这样的图像。
这些技术具有的共同之处在于患者的检查是非侵入的并且是没有 疼痛的。因此，它们通常用于预防性医学检查以及不同疾病型式的诊 断。
对于所有这些成像技术，主要考虑的是优选在早期以高灵敏性和 高特异性使临床图像的诊断成为可能。高灵敏性意味着排除假阴性诊 断。高特异性意味着疾病型式的可靠判断，即排除假阳性诊断。而且， 尽可能高的、优选在细胞或分子水平上的分辨率是所希望的。
造影剂一般是用于增加上述技术的灵敏性。这些造影剂用于提高 辨别所检查组织或身体的不同区域的能力。一些造影剂已经被描述 过。目前，几乎只有18F标记的2-氟-2-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)被用 作PET技术中的放射诊断学的商用剂。而且，基于Gd3+的金属络合 物最近被成功地用于核磁共振成像(MRI)。可耐受的Gd3+浓度由此 令人吃惊地高(几百mg/kg体重)。这些分子络合物的构型特点还在 于，在差不多大但无活性的配体基体(几百到1000个原子)中，存 在几个活性中心(1-5个原子)。在计算机体层摄影术(CT)领域， 目前几乎没有使用任何造影剂。
然而，就所述非侵入成像技术而论，现有技术的造影剂未能提供 足够的灵敏性。而且，它们通常分别限制于一种特定的成像技术。因 为需要用不同的成像技术对诊断进行核实，所以目前得给药患者若干 种造影剂。而且，由于现有技术造影剂的低灵敏性，需要以相对较高 的量给药患者。
本发明的目的是克服现有技术造影剂的缺陷，提供以高灵敏性进 行细胞、组织和器官体内和体外成像的组合物和方法。而且，使用不 同的成像技术而同时只用一种造影剂的可能性是所期望的。
这种目的通过根据本发明独立权利要求的组合物和方法而得以解 决，同时由从属权利要求中包含的特征对有用的实施方案进行描述。
本发明提供适用于MRI、磁粒子成像、PET、SPECT、CT和/或 US技术的新的造影剂。这些造影剂使得可以使用多种成像技术例如 MRI、CT和PET而同时用单一的造影剂进行诊断。因此，无需给药 不同的造影剂来引导不同方法的检查。而且，由于本发明所述造影剂 中或造影剂上存在大量的活性中心，所以与现有技术相比，使用本发 明造影剂的成像技术的灵敏性得以显著提高。
特别是，由于在被用作造影剂的粒子表面上具有大量的Gd3+离 子，所以，与核磁共振体层摄影术(MRI)中的传统的基于Gd3+的造 影剂相比，灵敏性得到提高。上述情况也适用于正电子发射体层摄影 术(PET)技术，在使用的情况下，所述技术通过粒子壳表面上的大 量的19F离子而得到改进。而且，由于纳米级粒子中的大量的重原子， 从而提供足够的X射线吸收，由此使得使用计算机体层摄影术(CT) 的成像成为可能。某些所述造影剂的特征在于它们的磁性特征，特别 是在于没有磁滞效应以及零场区域附近的陡直但连续的轨迹 (course)。后者引起快速的反方向磁化并有助于以较小的外部磁场达 到饱和磁化。当使用核磁共振体层摄影术(MRI)和磁粒子成像时， 这是特别有利的。根据所使用的组分，可以将99Tc原子聚集在纳米级 粒子中，从而提高了单光子发射计算机体层照相术(SPECT)的灵敏 性。最后但非最不重要的是，贵金属的使用赋予所述粒子特异性反射 超声波(US)的能力，与常规使用的纳米级气体泡(gas blisters)不 相上下。
另外，可以将抗体固定在纳米级粒子的表面上。用这样的方法， 可以建立特定的抗体-抗原反应，在感染的组织(例如癌细胞、冠状 动脉斑)中产生造影剂的特异性吸附/浓缩。因此，造影剂和成像方法 对于各自情形是高度特异性的。而且，医学成像可以在细胞或者甚至 分子水平上进行。
一般说来，本发明提供了用于医学成像技术的造影剂，所述造影 剂包括由至少一个核构成的粒子，所述核包括选自下列的至少一种元 素的至少一种氧化物、混合氧化物或氢氧化物：Mg、Ca、Sr、Ba、 Y、Lu、Ti、Zr、Hf、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、 Ho、Er、Tm、Yb、Mo、W、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Si和Bi。就医学成像技术而论，这些粒子提供增强的灵敏性，所述医学 成像技术例如核磁共振体层摄影术(MRI)、磁粒子成像、正电子发 射体层摄影术(PET)、单光子发射计算机体层照相术(SPECT)、计 算机体层摄影术(CT)和超声波(US)。
在优选的实施方案中，造影剂的核包括MO、M(OH)2、M2O3或 M(OH)3，并且M＝Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、 Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它们的混合物。一方 面，这些材料可以作为壳的载体，对于一定的成像技术所述壳是活性 的。这些材料对于这种目的的应用是有利的，因为可以用下面所述方 法对粒子尺寸进行精确而简单的调整。虽然纳米粒子的制备常常受制 于尺寸的精确性或产量，但优选实施方案的金属氧化物能够以高产率 产生均匀的纳米粒子。
另一方面，按照优选实施方案的包括氧化物和氢氧化物的核，其 本身可以用作核磁共振体层摄影术(MRI)和/或计算机体层摄影术 (CT)的造影剂。
优选地，造影剂的核包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，M)2O3、 (Gd，M)(OH)3，并且M＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、 Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它们的混合物。这种造影剂尤其适用 于核磁共振体层摄影术(MRI)测量。与传统的基于Gd3+的造影剂相 对比，氧化物核含有许多Gd3+和潜在的另外的金属粒子，其多出1000 -100000倍但具有相差不大的体积。因此，MRI的灵敏性能够得到 显著提高。而且，由于大量的重原子包含于其中，所述核的X射线吸 收较高。这种大量的重原子(几千到100000个原子)吸收X射线， 足以产生与计算机体层摄影术(CT)形成对照的反差。因此，由根据 优选实施方案的材料组成的粒子可以作为用于一种以上成像技术例如 MRI和CT的造影剂。这是特别有利的，因为在不使用不同的造影剂 的情况下，通过检查身体或组织，可以获得不同技术的不同结果。这 是特别有用的，因为在体内使用不同的活性化合物，由于可能的免疫 反应和副作用而通常是危险的。所使用的不同造影剂的数目越少以及 它们的量越少，那些不希望有的副作用或免疫反应出现的可能性就越 小。
优选地，造影剂的核包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，Bi)2O3或 (Gd，Bi)(OH)3或它们的混合物。这些材料是特别有利的，因为粒子表 面上的Gd3+离子的数目(几百个到10000个原子)显著增加了这种核 用于MRI测量的灵敏性。特别是，Gd离子的存在有利地影响上述效 应。
按照本发明另一优选实施方案，核包括M′M″O4(M′＝Gd、Bi、 Fe；M″＝P、Nb、Ta)或M′2M″2O7(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、 Zr、Hf)或M′2M″O5(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或 M′4(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或M′2M″O6(M′＝Gd、Bi、Fe； M″＝Mo、W)或者它们的混合物。
一方面，这些混合的氧化物提供了制备特定尺寸和形状的纳米粒 子的良好加工特性。另一方面，由于核含有Gd3+，所以这些氧化物适 合于用作MRI测量的造影剂。与传统的基于Gd3+的MRI造影剂相对 比，氧化物核的表面含有多个Gd3+粒子，其多出1000-100000倍但 具有相差不大的体积。因此，MRI的灵敏性得到显著提高。而且，X- 射线吸收足够高，可以产生与计算机体层摄影术(CT)形成对照的反 差。因此，基于单一造影剂的MRI和CT的组合，可以核实基于两 种独立方法的比强度的医学诊断。
优选地，优选实施方案的核含有98Mo。这种同位素可以作为格构 材料或者用其掺杂的格构。这是特别有利的，因为通过常规的反应器 技术，可以将98Mo转化为99Tc。结果，核对于单光子发射计算机体 层照相术(SPECT)也是灵敏的。与传统的基于99Tc的用于SPECT 的造影剂相对比，氧化物核能够含有多个99Tc原子，其多出100-10000 倍但具有相差不大的体积。因此，较之现有技术水平的造影剂，SPECT 的灵敏性也得到提高。因此，所述优选实施方案的纳米粒子可以作为 用于三种成像技术，即MRI、CT和SPECT的造影剂。基于单一造 影剂的MRI、CT和SPECT的组合，可以核实基于三个独立方法的 比强度的医学诊断。这是特别有利的，因为优选实施方案的造影剂的 多功能可用性克服了使用多种造影剂的缺点。
优选地，以0.01mol-％-50mol-％Mo的量，给核掺杂98Mo。 所述量对于上述应用是特别有用的，并确保分别提供需要量的98Mo和99Tc。
在本文中，特别优选的是，核包括一种选自下列的组分：GdPO4:Mo(1.0mol-％)、Gd2Si2O7:Mo(5.0mol-％)或Gd2(WO4)3:Mo(10 mol-％)。对于可能的成像技术MRI、CT和SPECT来说，这些组分 具有特异性特征。对于所述具体实施方案的造影剂来说，可以特别有 利的方式，对有关可能的成像技术的灵敏性的共同作用加以利用。
在本发明另一优选的实施方案中，核包括至少一种选自下列的物 质：元素Fe、γ-Fe2O3、Fe3O4、具有尖晶石、石榴子石或磁性铅酸盐 结构或任何其它六角形铁酸盐结构的铁酸盐材料。与传统的基于Gd3+的MRI造影剂相对比，在相差不大的体积级上，铁氧化物核含有多 个磁性中心，其多出1000-100000倍。因此，MRI的灵敏性能够得 到显著提高。而且，如优选的实施方案中所述，造影剂能够满足磁粒 子成像的医学成像技术的特别要求。造影剂由以其磁性特征为特点的 磁性氧化铁核构成。特别是，没有磁滞效应是有益的。而且，核在零 场周围提供陡直但连续的磁化过程。这导致快速的再磁化作用并以低 外部磁场达到磁化饱和。而且，所述本发明优选实施方案的核是非凝 聚的，并仅具有一个磁性域。
优选地，尖晶石结构是由MFe2O4形成，并且M＝Mn、Co、Ni、 Cu、Zn或Cd，石榴子石结构是由M3Fe5O12形成，并且M＝Y、La、 Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb或Lu， 磁性铅酸盐结构是由MFe12O19形成，并且M＝Ca、Sr、Ba或Zn， 六角形铁酸盐结构是由Ba2M2Fe12O22形成，并且M＝Mn、Fe、Co、 Ni、Zn或Mg。这些组合物之一的核以优选的方式提供上述优点。
如果将所述优选实施方案的核另外掺杂有Mn、Co、Ni、Cu、Zn或F，是更有益的。掺杂的量的范围优选在0.01-5.00mol-％之间。 所述掺杂支持核用作MRI而特别是磁粒子成像造影剂。
按照本发明特别优选的实施方案，造影剂在粒子核周围还含有至 少一个任选的壳。通过引入壳，可以达到不同的有利效果。首先，附 加材料能够在所述壳中加工，这对于一种或多种成像技术是特别有效 的，由此导致用一种以上的成像技术进行检查的可能性。此外，可以 通过选择壳材料来建立高相容性，所述壳材料防止被检查的身体与造 影剂粒子发生免疫反应。而且，可以使形成的壳含有生物活性化合物 例如抗体，由此保证造影剂在被检查组织中的有利分布。
所述至少一个任选的壳还可以作为不同成像技术的载体。优选 地，至少一个任选的壳含有放射性同位素。这就使本发明的粒子可以 用作正电子发射体层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层照相术 (SPECT)测定的造影剂。因此，将19F用作放射性同位素是特别有 利的。这导致PET测量的高度灵敏性。
现有技术水平的造影剂主要用18F标记的2-氟-2-脱氧葡萄糖 (18F-FDG)作为放射诊断学的商购剂。其中，这些分子络合物的装 配的特征，是在配体(几百个到10000个原子)的差不多大但无活性 的基体中存在几个活性中心(1-5个原子)。虽然正电子的检测在原 则上是可能的，但是如果检测期限保持很短的话，高灵敏度以及分别 产生正电子的放射性衰减可能不会被检测到，由此降低PET测定的 灵敏度。
包含于至少一个任选的壳中的提出的放射性同位素19F，通过提 供PET测量的提高的灵敏度而克服了现有技术的这种问题，因为活 性19F离子的数目比传统的PET造影剂多100-10000倍。因此，从 选择的体积要素探测正电子的可能性显著提高，即使一个或其它的正 电子由于宽入射角而被探测器护罩吸收。
通过提供与上述核材料组合的、对PET和SPECT成像技术有效 的、含有19F的壳，根据在核和/或任何另外的壳中加工的材料，除了 PET和SPECT以外，还可以进行另外的成像技术例如核磁共振成像 (MRI)、磁粒子成像、计算机体层摄影术(CT)或超声波(US)。 这导致由应用不同成像技术但使用单一造影剂的可能性所带来的上述 优点。
因此，放射性同位素以0.001-50mol-％的量存在是特别有利的。 这可以确保足够量的活性中心存在于纳米粒子中。
含有放射性同位素的至少一个任选的壳优选具有1-50nm，特 别优选1-10nm的厚度。这样的厚度使附着特性是可行的。而且， 所述厚度的壳能够承载所需数目的活性19F离子。
在本发明更优选的实施方案中，核还包含至少一个由贵金属、优 选Au、Pt、Ir、Os、Ag、Pd、Rh或Ru而更优选Au构成的壳。这 就容许使用超声波(US)的反差形成，由此使优选实施方案的粒子能 够用作超声波测定的造影剂。所述粒子由此提供与常规使用的气体微 泡相差不大的用于超声波(US)的反射能力。
优选地，将所述至少一个任选的贵金属的壳施加到由Fe、 γ-Fe2O3、Fe3O4或上述铁酸盐材料组成的壳上。这就使得在一种造影剂 的基础上将MRI与US合并起来成为可能，得以在两种独立方法的比 强度基础上验证医学诊断。
优选地，至少一个任选的贵金属的壳将核完全覆盖。在这种情况 下，壳优选具有1-50nm，而更优选1-10nm的厚度。这种设计的 特征是特别适用于超声波测定的反射能力。
按照本发明另一优选的实施方案，存在至少一个提供生物相容性 的另外的壳。这样，在将造影剂给予活的机体后，确保不会发生抗所 述造影剂的免疫反应，从而能够在体内使用。这种壳特别由SiO2、多 磷酸盐(例如多磷酸钙)、氨基酸(例如天冬氨酸)、有机聚合物(例 如聚乙二醇/PEG、聚乙烯醇/PVA、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚脲)、生 物聚合物(例如多糖如葡聚糖、木聚糖、糖原、果胶、纤维素，或多 肽例如胶原、球蛋白)、半胱氨酸或具有大量天冬酰胺的肽或磷脂组 成。
这种生物相容性壳优选将核完全覆盖，并具有1-50nm，优选10 -50nm的厚度。由此确保所述壳的附着特性对核是便利的，因此可 以避免任何免疫反应。
按照本发明另外优选的实施方案，存在至少一个另外的壳，其含 有至少一种抗体。通过将抗体固定在纳米级粒子的表面上，可以建立 特异性抗体-抗原反应。这就导致造影剂在感染的组织(例如癌细胞、 冠状动脉斑)中的特异性吸附/集中。结果，造影剂和成像过程对各自 情况是高度特异性的。而且，医学成像在细胞或者甚至分子水平上是 可能的。根据所要求的目的，可以使用一种或多种抗体。下面，提供 可以用作所述应用的抗体的一些实例。然而，该明细表并非意味着穷 举，因为其它抗体也是可以应用的，特别是仅仅在一定的将来可用的 抗体。
Trastuzumab(探测乳癌)
Rituximab(探测非霍奇金淋巴瘤)
Alemtuzumab(探测慢性淋巴细胞白血病)
Gemtuzumab(探测急性髓细胞源性白血病)
Edrecolomab(探测肠癌)
Ibritumomab(探测非霍奇金淋巴瘤)
Cetuximab(探测肠癌)
Tositumomab(探测非霍奇金淋巴瘤)
Epratuzumab(探测非霍奇金淋巴瘤)
Bevacizumab(探测肺癌和肠癌)
抗-CD33(探测急性髓细胞源性白血病)
Pemtumomab(探测卵巢癌和胃癌)
Mittumomab(探测肺癌和皮肤癌)
抗-MUC1(探测腺癌)
抗-CEA(探测腺癌)
抗-CD61(探测冠状动脉沉积物/斑)
优选地，至少一种抗体是肿瘤特异性抗体。这样可以使用肿瘤预 防和治疗用造影剂，包括具体肿瘤的识别和定位。
含有壳的至少一种抗体还包含一种或多种蛋白，优选HIV-tat蛋 白。这样有利于这些造影剂通过例如细胞膜。这样可以有利地实现检 查，包括细胞内操作和代谢。
按照本发明优选的实施方案，造影剂的核具有球形、椭圆形或透 镜形状。由此，可以提供优化的体积对表面的比率。而且，有利于所 述粒子在检查的组织或身体中的分布。优选地，核具有1-500nm， 优选5-50nm的直径。这等于存在于人和动物机体中的一些蛋白和 生物有机化合物的尺寸。因此，这些粒子易于包括在代谢过程中，例 如细胞内交换反应，由此便于造影剂在关注区域的输送和吸附。
本发明还提供了包含本发明造影剂和可药用赋形剂的药物制剂， 其中，所述造影剂是按照任何上述实施方案形成的，并且其中，制剂 适合用作成像促进剂，并且造影剂以足以提高核磁共振体层摄影术 (MRI)影像、磁粒子成像影像、正电子发射体层摄影术(PET)影 像、单光子发射计算机体层照相术(SPECT)影像、计算机体层摄影 术(CT)影像或超声波(US)影像的量存在。这些药物可以在任何 适宜的制剂中通过任何方式给药。
本发明制剂可以包括可药用载体，所述载体可以含有生理学可接 受的化合物，所述化合物起例如稳定组合物或增加或减少造影剂和/或 药物组合物的吸收的作用。可药用化合物可以包括例如碳水化合物如 葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂例如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂， 低分子量蛋白，降低任何共同给药的物质的清除或水解的组合物，或 者赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。也可以将清洁剂用于稳定组合物 或增加或减少药物组合物的吸收。其它可药用化合物包括湿润剂、乳 化剂、分散剂或特别用于防止微生物生长或作用的防腐剂。各种防腐 剂是众所周知的，例如抗坏血酸。本领域的技术人员将会理解，可药 用载体，包括生理学可接受的化合物的选择取决于例如给药途径和任 何共同给药的物质的特定生理化学特性。
一方面，给药的组合物在可药用载体例如水载体中包含本发明造 影剂。各种各样的载体都能够予以使用，例如缓冲的盐水等。这些溶 液是无菌的并且通常没有不合需要的物质。组合物可以按照需要含有 可药用辅助物质以接近生理学条件，例如pH调节剂和缓冲剂，毒性 调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些 制剂中的活性剂的浓度可以有很大的变化，并且主要基于流体体积、 粘度、体重等按照特定的给药方式和选择的成像形式加以选择。
可以按照用于体内或体外对细胞、组织、器官或全部身体成像的 方法应用本发明，包括下列步骤：a)提供包含本发明造影剂和可药 用赋形剂的药物制剂，其中，所述造影剂是按照任何上述实施方案形 成的，并且其中，制剂适合用作成像促进剂，并且造影剂以足以提高 核磁共振体层摄影术(MRI)影像、磁粒子成像影像、正电子发射体 层摄影术(PET)影像、单光子发射计算机体层照相术(SPECT)影 像、计算机体层摄影术(CT)影像或超声波(US)影像的量存在；b) 提供成像装置，其中所述成像装置是核磁共振体层摄影术(MRI)装 置、磁粒子成像装置、正电子发射体层摄影术(PET)装置、单光子 发射计算机体层照相术(SPECT)装置、计算机体层摄影术(CT) 装置或超声波(US)装置或等同装置；c)以足以产生细胞、组织或 身体影像的量给药所述药物制剂；和d)用成像装置映射步骤a)的 药物制剂的分布，由此使细胞、组织或身体成像。
本发明药物制剂可以各种不同的单位剂量形式给药，这取决于成 像的特定细胞或组织或癌、每一患者的一般医学状况、给药方法等。 关于剂量的详细记载于科学和专利文献中。本发明造影剂和药物的准 确量和浓度和在给予的剂量中制剂的量或“优选剂量”，可以由例如 临床医生例行确定。“用药方案”取决于各种因素，例如成像的细胞 或组织或肿瘤是分散的还是局部的、患者健康的一般状态、年龄等。 用描述例如其它造影剂的供选择用药方案的指导方针，通过例行试 验，本领域技术人员能够确定本发明药物组合物的最佳有效浓度。
本发明药物组合物可以通过任何已知的方法递送：全身递送(例 如静脉内)，通过例如动脉内、肿瘤内、静脉内(iv)、肠胃外、肺 (pneural)腔内、局部、口服或局部给药的区域或局部递送(例如 肿瘤内或肿瘤周围或囊内注射，例如膀胱癌成像)、作为皮下zacheral 内(例如通过气雾剂)或透膜(例如voccal、膀胱、阴道、子宫、直 肠、鼻、粘膜)、肿瘤内(例如经皮施用或局部注射)。例如，动脉内 注射能够被用来具有“区域效果”，例如集中于特定的器官(例如脑、 肝、脾、肺)。例如肝动脉内注射或颈动脉内注射。如果决定将制剂 递送到脑，可以将制剂注射到颈动脉或动脉的颈动脉系统的动脉(例 如ocipital动脉、耳动脉、颞动脉、大脑动脉、上颌骨动脉等)。
通过参考下文所述实施方案，本发明的这些和其它方面将会显而 易见。
图1是本发明粒子的剖视图。所述粒子1包括任选由壳3-5覆 盖的核2。
下面给出一些实施例，本发明可以按照这些实施例来完成。
实施例1：
把0.92g Gd(CH3COO)3×H2O悬浮于50ml二甘醇中。将悬浮液 稳定地进行搅拌，并加热至140℃。加入0.2ml 1摩尔浓度的苛性钠。 然后，在蒸馏状态下在180℃加热4小时。冷却后形成悬浮液，所述 悬浮液含有粒子直径约为20nm的纳米级Gd2O3。通过离心，继之以 适当洗涤(例如将固体重复再悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)， 可以将第一悬浮液中的纳米级粒子分离出来并转移到水悬浮液(例如 等张溶液或磷酸盐缓冲液)中。所述悬浮液已经可以用作MRI和/或 CT造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以对 纳米级的Gd2O3粒子予以进一步修饰。加入含有50mg天冬氨酸和100 mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液。由此，可以将含有天冬氨酸的第 一个SiO2壳构建在纳米粒子上。第一个壳的厚度由此达到大约15 nm。最后，可以加入抗体(例如抗CEA)或组氨酸修饰的抗体(例 如组氨酸修饰的抗CEA)的2ml 10-4摩尔浓度的水溶液，并且可以通 过酰胺桥联将抗体附着到天冬氨酸/SiO2层上以作为第二个壳。该中间 体可以用作MRI和/或CT的特异性造影剂。
用10分钟向所述悬浮液中加入2.5ml 0.1摩尔浓度的Na19F溶 液。再过10分钟后，将固体离心并再次重悬浮于水悬浮液(例如等 张溶液或磷酸盐缓冲液)中。在纳米级粒子的表面上达到约20mol- ％氧化物离子与氟化物离子的交换。所得悬浮液可以用作MRI和/或 CT和/或PET的特异性造影剂。
实施例2：
把1.85g Gd(CH3COO)3×H2O和1.95g Lu(CH3COO)3×H2O悬 浮于50ml二甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入0.5ml 1摩尔浓度的苛性钠。然后，在蒸馏状态下在190℃加热4小时。冷 却后，形成悬浮液，所述悬浮液含有粒子直径为约45nm的纳米级 GdLuO3。通过离心，继之以适当洗涤(例如将固体重复再悬浮于乙 醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将第一悬浮液中的纳米级粒子分离 出来并转移到水悬浮液(例如等张溶液或磷酸盐缓冲液)中。所述悬 浮液已经可以用作MRI和/或CT造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以对 纳米级GdLuO3粒子予以进一步修饰。加入含有天冬氨酸修饰的葡聚 糖的20ml 10-3摩尔浓度的溶液。由此，可以将含有葡聚糖的第一个 壳构建于纳米粒子上。第一个壳的厚度由此达到大约20nm。最后， 可以加入抗体(例如抗CEA)或组氨酸修饰的抗体(例如组氨酸修饰 的抗CEA)的3ml 10-4摩尔浓度的水溶液，并且可以通过酰胺桥联将 抗体附着到天冬氨酸/葡聚糖层上以作为第二个壳。该中间体可以用作 MRI和/或CT的特异性造影剂。
用10分钟向所述悬浮液中加入4ml 0.1摩尔浓度的H19F溶液。10 分钟后，将固体离心并再次重悬浮于水悬浮液(例如等张溶液或磷酸 盐缓冲液)中。在纳米级粒子的表面上达到约20mol-％的氧化物离 子与氟化物离子的交换。所得悬浮液可以用于MRI和/或CT和/或PET 的特异性造影剂。
实施例3：
把1.48g Gd(CH3COO)3×H2O和0.35g BiCl3悬浮于50ml二甘 醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入0.2ml 1摩尔浓度的 苛性钠。然后，在蒸馏条件下于180℃加热4小时。冷却后形成悬浮 液，所述悬浮液含有粒子直径为约30nm的纳米级Gd1,6Bi0,4O3。通过 离心，继之以适当的洗涤(例如将固体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中， 重复离心)，将纳米级粒子从第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮 液(例如等张溶液或磷酸盐缓冲液)中。用10分钟加入2.5ml 0.1摩 尔浓度的H19F溶液。10分钟后，将固体再次离心并重悬浮于水悬浮 液(例如等张溶液或磷酸盐缓冲液)中。在纳米粒子的表面上达到约 20mol-％的氧化物离子与氟化物离子的交换。所得悬浮液可以用作 MRI和/或CT和/或PET的造影剂。
实施例4：
把1.48g Gd(CH3COO)3×H2O和12mg MoCl5悬浮于15ml二甘 醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入5ml 0.6g(NH4)H2PO4在水中的溶液。然后，在蒸馏条件下于180℃加热4小时。冷却后， 形成悬浮液，所述悬浮液含有粒子直径为约20nm的纳米级GdPO4:Mo(1mol-％)。通过离心，继之以适当的洗涤(例如将固体重复重悬浮 于乙醇和丙酮中，重复离心)，可以将纳米级粒子从第一悬浮液中分 离出来并转移到水悬浮液(例如等张溶液或磷酸盐缓冲液)中。通过 在适宜的反应器中放射，可以将需要量的98Mo转化为99Tc。所得悬 浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影剂。
实施例5：
把0.92g Gd(CH3COO)3×H2O、0.87g BiCl3和38mg MoCl5悬浮 液50ml二甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入0.63g 原硅酸四乙酯。然后，在蒸馏条件下于190℃加热8小时。冷却后， 形成悬浮液，所述悬浮液含有粒子直径为约35nm的纳米级 (Gd，Bi)SiO5:Mo(5mol-％)。通过离心，继之以适当的洗涤(例如将 固体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将纳米级粒子 从第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮液(例如等张溶液和磷酸盐 缓冲液)中。通过用适宜的反应器放射，可以将需要量的98Mo转化 为99Tc。所得悬浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，将纳米 级(Gd，Bi)SiO5:Mo(99Tc)粒子予以进一步修饰。可分别用1小时将 含有50mg天冬氨酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到悬 浮液中。由此，可以将含有天冬氨酸的第一个SiO2壳构建于纳米粒 子上。第一壳的厚度由此为约15nm。最后，加入抗体(例如抗CEA) 或组氨酸修饰的抗体(例如组氨酸修饰的抗CEA)的2ml 10-4摩尔浓 度的水溶液，并且该抗体可以通过酰胺桥联结合到天冬氨酸/SiO2层 上。所得悬浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影剂。
实施例6：
把1.85g Gd(CH3COO)3×H2O、2.56g WOC14和0.21g MoOCl4悬浮于50ml二甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并于190℃加热4小时。 冷却后获得悬浮液，所述悬浮液含有粒子直径为约30nm的纳米级 Gd2(WO4)3:Mo(10mol-％)。通过离心，继之以适当洗涤(例如将固 体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将纳米级粒子从 第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮液(例如等张溶液和磷酸盐缓 冲液)中。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 纳米级Gd2(WO4)3:Mo粒子予以进一步修饰。可以加入含有天冬氨酸 修饰的葡聚糖的20ml 10-3摩尔浓度的水溶液。由此，可以将第一个 葡聚糖的壳构建于纳米粒子上，第一个壳具有的厚度为约20nm。最 后，加入抗体(例如抗CEA)或组氨酸修饰的抗体(例如组氨酸修饰 的抗CEA)的3ml 10-4摩尔浓度的水溶液，并通过酰胺桥联将抗体结 合到天冬氨酸/葡聚糖层上。
通过在适当的反应器中放射，可将需要量的98M转化为99Tc。所 得悬浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影剂。
实施例7：
把5g Fe(CH3COO)2和125mg Fe(C2O4)×2H2O悬浮于50ml二 甘醇中。在还原气氛(N2∶H2＝95∶5)下将悬浮液稳定搅拌并加热至 140℃。加入0.5ml 1摩尔浓度的苛性钠溶液。然后，在还原气氛下 加热于180℃加热2小时。冷却后，获得悬浮液，所述悬浮液含有粒 子直径约15nm的纳米级Fe3O4。冷却后，通过离心，继之以适当洗 涤(例如将固体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将 氧化铁粒子从其第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮液(例如等张 溶液和磷酸盐缓冲液)中。所述悬浮液已经可以用作MRI和/或磁粒 子成像造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 纳米级的Fe3O4粒子予以进一步修饰。分别用1小时将含有100mg天 冬氨酸和500mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到悬浮液中。由此 可以将含有天冬氨酸的SiO2壳构建于纳米粒子上。所述壳的厚度由此 为约15nm。最后，加入抗体(例如bevacizumab)或组氨酸修饰的 抗体(例如组氨酸修饰的bevacizumab)的2ml 10-4摩尔浓度的水溶 液，并通过酰胺桥联将抗体结合到天冬氨酸/SiO2层上。本产物可以用 作MRI和/或磁粒子成像的特异性造影剂。
实施例8：
把10g Fe(CH3COO)2和250mg Fe(C2O4)×2H2O悬浮于50ml二 甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入1.0ml 1摩尔浓度 的苛性钠溶液。然后在180℃加热2小时。获得含有粒子直径约35nm 的纳米级γ-Fe2O3的悬浮液。在180℃用1小时向所述悬浮液中加入 420mg NaAuCl4×2H2O在水中的溶液。由此，获得层厚度约为5nm 的具有元素金的氧化铁表面的均匀覆盖层。冷却后，通过离心，继之 以适当洗涤(例如将固体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)， 可以将金覆盖的氧化铁粒子从第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮 液(例如等张溶液和磷酸盐缓冲液)中。所述悬浮液已经可以用作MRI 和/或磁粒子成像和/或US的造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 纳米级的金覆盖的氧化铁粒子进一步修饰。分别将含有50mg半胱氨 酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到悬浮液中。由此，可 将含有半胱氨酸的第二个SiO2壳构建于金层上。第二层的厚度为约10 nm。最后，加入抗体(例如抗CEA)或组氨酸修饰的抗体(例如组 氨酸修饰的抗CEA)的2ml 10-4摩尔浓度的水溶液，并通过酰胺桥联 将抗体结合到半胱氨酸/SiO2层上。本产物可以用作MRI和/或磁粒子 成像和/或US的特异性造影剂。
实施例9：
把20g Fe(CH3COO)2和450mg Fe(C2O4)×2H2O悬浮于50ml二 甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入2ml 1摩尔浓度的 苛性钠溶液。然后，在180℃加热3小时。获得含有粒子直径为约50nm 的纳米级γ-Fe2O3的悬浮液。冷却后，通过离心，继之以适当洗涤(例 如将固体重复重悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将氧化铁 粒子从第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮液(例如等张溶液和磷 酸盐缓冲液)中。所述悬浮液已经可以用作MRI和/或磁粒子成像的 造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 纳米级的γ-Fe2O3粒子予以进一步修饰。可以将含有葡聚糖的20ml10-3摩尔浓度的水溶液加到悬浮液中。由此，可以将葡聚糖壳附着到纳米 粒子上，所述壳具有的厚度为约20nm。本产物可以用作MRI和/或 磁粒子成像的特异性造影剂。
实施例10：
把5g Fe(CH3COO)2和25mg Fe(C2O4)×2H2O悬浮于50ml二甘 醇中。将悬浮液在还原气氛(N2∶H2＝95∶5)下稳定搅拌并加热至140℃。 加入0.2ml 1摩尔浓度的苛性钠溶液。然后，在还原气氛下于180℃ 加热2小时。冷却后，获得含有粒子直径为约20nm的纳米级Fe3O4的悬浮液。在室温用1小时将680mg NaAuCl4×2H2O在水中的溶液 加到悬浮液中。由此，获得层厚度为约8nm的具有元素金的氧化铁 表面的均匀覆盖层。通过离心，继之以适当洗涤(例如将固体重复重 悬浮于乙醇和/或丙酮中，重复离心)，可以将金覆盖的氧化铁粒子从 第一悬浮液中分离出来并转移到水悬浮液中(例如等张溶液和磷酸盐 缓冲液)。所述悬浮液可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 纳米级的金覆盖的氧化铁粒子进一步修饰。可以将含有半胱氨酸修饰 的葡聚糖的10ml 10-3摩尔浓度的溶液加到悬浮液中。由此，通过建 立的AuS-桥，可以将葡聚糖的第二个壳构建于金层上，该第二壳具 有是厚度为约15nm。最后，加入抗体(例如抗CEA)或组氨酸修饰 的抗体(例如组氨酸修饰的抗CEA)的10ml 10-4摩尔浓度的溶液， 并通过酰胺桥联将抗体结合到半胱氨酸-葡聚糖层上。本产物可以用作 MRI和/或磁粒子成像和/或US的特异性造影剂。
实施例11：
把10g Fe(CH3COO)2和150mg Fe(C2O4)×2H2O悬浮于50ml二 甘醇中。将悬浮液稳定搅拌并加热至140℃。加入0.2ml 1摩尔浓度 的苛性钠溶液。然后，在180℃加热2小时。获得含有粒子直径为约 35nm的纳米级γ-Fe2O3的悬浮液。在180℃用1小时将420mg NaAuCl4×2H2O在水中的溶液加到该悬浮液中。由此，获得层厚度为 约5nm的具有元素金的氧化铁表面的均匀覆盖层。冷却后，通过离 心，继之以适当洗涤(例如将固体重复再悬浮于乙醇和/或丙酮中，重 复离心)，可以将金覆盖的氧化铁粒子从第一悬浮液中分离出来并转 移到水悬浮液(例如等张溶液和磷酸盐缓冲液)中。然后可以将其用 作MRI和/或磁粒子成像和/或US的造影剂。
由以二甘醇为基质的第一悬浮液以及第二水悬浮液开始，可以将 金覆盖的纳米级氧化铁粒子进一步修饰。可分别将含有50mg半胱氨 酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到悬浮液中。由此，可 以将含有半胱氨酸的第二个SiO2壳构建于金层上。第二层的厚度为约 10nm。最后，加入抗体(例如抗CEA)和组氨酸修饰的抗体(例如 组氨酸修饰的抗CEA)的2ml 10-4摩尔浓度的水溶液，并通过酰胺桥 联将抗体结合到半胱氨酸/SiO2层上。本产物可以用作MRI和/或磁粒 子成像和/或US的特异性造影剂。
本文参考一定的优选实施方案对本发明进行了描述。然而，由此 产生的明显变化对本领域的技术人员来说是显而易见的，所以本发明 不应当被认为限制于此。尤其是，除了实施例中所描述以外的其它金 属氧化物的组合和制剂也可以用作本发明的造影剂。而且，按照本发 明可以使用的抗体的给定实施例并非穷举的，因为其它抗体也是可以 应用的，特别是仅在将来可以使用的抗体。权利要求书中的任何符号 都不会限制本发明的范围。术语“包括”理解为不排斥其它要素或步 骤，并且术语“一个”或“一种”不排斥复数形式。