本申请要求2006年6月15日提交的系列序号为US11/455,202的美国 申请的优先权。该申请全文引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症贫血的方法和化合物。特别地，本发明提供 治疗在患有癌症的对象中的癌症贫血的方法，和增加患有癌症的对象中的 网状细胞，血红蛋白，血细胞比容和红细胞计数的方法，其中所述对象对 重组人类EPO治疗是不起反应的。
发明背景
癌症其中一个常见的特征是贫血。在癌症患者中，贫血是最普遍与癌 症相关的病状，而且亦是独立于肿瘤种类以外的一种预测生存的反向因子。 (Spivak(2005)Nat Rev Cancer 5：543-555.)与癌症相关的贫血的内在机能变化 很多，它可以是癌症的直接影响，或者是因为多种因素下由癌症产生或回 应癌症。在某情度上，患有与癌症相关的贫血的病人的血液学特征与其内 在恶性疾病的种类有关。然而，在任何程度的贫血中，癌症病人的血清红 细胞生成素(EPO)浓度是低过患有例如缺铁性贫血的病人，而血清红细胞生 成素与血红蛋白之间的反向线性关系在癌症病人中是不存在的。(Miller et al. (1990)N Eng J Med322(24)：1689-1692.)
现存并没有足够的治疗方法用于治疗癌症贫血。有尝试使用重组人红 细胞生成素(rHuEPO)以治疗癌症贫血，但所产生的好处有限。虽然rHuEPO 在某些癌症病人中可改善贫血和减少输血的必要，但已公开的研究指出响 应比率介乎最低的32％到最高的85％。(Spivak(1994)Blood84：997-1004.)如 此，rHuEPO并不可以为大量患有与癌症相关贫血的病人提供改善了的生活 质素，而有效治疗与癌症相关贫血的实质需求依然存在。特别地，对于以 重组人红细胞生成素(EPO)治疗不起反应的病人来说，一种治疗与癌症相关 的贫血方法是有需要的。
发明内容
本发明提供了用于在有需要的对象中治疗或预防癌症的贫血或与癌症 相关的贫血的方法。在各实施方案中，所述方法包括在对象中治疗或预防 癌症贫血，所述方法包含对病人施用有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活 性的药剂。
本发明还提供了使用一种抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂于制备 在对象中治疗或预防癌症贫血的药物。
本发明还提供了一种抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂用于治疗或 预防癌症贫血。
本发明的目的，有需要的对象是一位已患有或有风险患上癌症贫血或 和癌症相关的贫血的癌症患者。
本发明的方法和化合物适用于对rHuEPO治疗不起反应的或会因有风 险会不起反应的对象。就对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反应是可以根 据所述对象对rHuEPO治疗的响应或预测响应评估。例如，在特定实施方 案中，所述对象在接受rHuEPO后对rHuEPO治疗不起反应时，所述对象 血红蛋白浓度的增加会少于2g/dl，或不能达到最少12g/dl的水平。在某一 特定的实施例中，所述接受rHuEPO治疗后期望的响应可以定义为在接受 疗法后12个星期的血红蛋白水平增加最少2g/dl。若对象在所需时段内不 能呈现上述响应，所述对象会被视为对rHuEPO治疗不起反应的。(见，例如 Ludwig et al.(1994)Blood84：1056-1063.)
所述可用作厘定一个别对象对rHuEPO治疗究竟会否不起反应的所需 血红蛋白浓度增加量，可以因不同原因改变，例如年龄和性别。如此，在 本发明的各实施方案中，如一对象根据特定剂量疗法的rHuEPO治疗后， 血红蛋白水平仍然不能达到最少0.1-5.0g/dL时，所述对像可被视为对 rHuEPO治疗法不起反应。在一些实施方案中，若对象的血红蛋白水平不能 增加最少0.2-5.0，0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL 的，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。根据近一步的实施例，若所述对象 的血红蛋白水平的增加不能分别达到最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5， 1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL时，所述对象对rHuEPO 治疗不起反应。最后，在某些实施方案中，若所述治疗不能提升对象的血红 蛋白水平至分别最少1.0-2.0，1.1-2.0，1.2-2.0，1.3-2.0，1.4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0， 1.7-2.0，1.8-2.0，或1.9-2.0g/dL，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。
其它参数亦可以用作厘定一个别对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反 应。例如，现行关于施用rHuEPO的指引定义成年对象的血红蛋白水平的 目标是12gm/dL。因此，在一实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在 特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少12gm/dL会被视为对rHuEPO治 疗不起反应。在其它实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段 中不能增加血红蛋白水平至最少10gm/dL或11gm/dL会被视为对rHuEPO 治疗不起反应。
同样地，现行施用rHuEPO的指引定义一成年对象的血细胞比容水平 的目标为36％。因此，在某些实施方案的预期中，经rHuEPO治疗后的对 象若不能在特定时段后提升血细胞比容水平至最少36％，所述对象被视为 对rHuEPO治疗不起反应。在各实施方案中，若所述对象血细胞比容的增 加不能分别达到最少30％，最少33％，最少36％，最少39％，和最少42％ 时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。
基于前述的讨论，应了解到适合本发明的方法和化合物的对象，例如， 对rHuEPO治疗不起反应的，在此提供用于治疗所述对象的方法和化合物 特别地包括可以增加所述对象血细胞比容，血红蛋白，红细胞计数，网织 红细胞计数等至所需或建议水平的方法与化合物。经rHuEPO治疗后，任 何上述因素所需的水平，在不论单一或组合的情况下依然不达标的，可作 为决定一对象有否对rHuEPO治疗不起反应。例如，在一方面，一个接受 治疗两星期后，血清EPO水平是等于或低于100mU/mL，而血红蛋白水平 增加少于0.5g/dL的不起反应对象适合以本发明的方法治疗。在另一方面， 如在接受rHuEPO治疗后，对象呈现血清铁蛋白水平大于或等于400ng/ml 时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。
在一实施方案中，本发明提供一方法以增加患有癌症贫血或有患上癌 症贫血风险的癌症病人的血红蛋白，所述方法包括给所述对象施用有效剂 量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述病人对rHuEPO治疗 不起反应或有风险会不起反应。在各实施方案中，所述方法包括血红蛋白 增加的水平分别最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5， 1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL，或增加总水平至分别最少10，11， 12，13，或14g/dL。本发明进一步提供方法以增加患有癌症贫血病人的血 细胞比容，所述方法包括给所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶 活性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反 应。在实施例中，使用本发明的方法和化合物以达至血细胞比容增加至分 别最少30，33，36，39，和42％。
在患有癌症贫血的对象中增加红细胞计数的方法已特别地包含在本发 明中，所述方法包括给予所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活 性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。 正常成年男人的红细胞计数为每一毫升血液有4.2-5.4百万红血球细胞；成 年女人为每一毫升血液有3.6-5.0百万红血球细胞；而小童为每一毫升血液 有4.6-4.8百万红血球细胞。所述红细胞计数水平增加至正常或接近正常水 平的某些实施例已特别包含在本发明申请中。
本发明亦考虑到在患有癌症贫血的对象中增加网状细胞的方法，所述 方法包括给予所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂， 其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。网状细胞 水平增加至最少是循环红血球的0.5％，1％，1.5％，2％，或2.5％的水平的 进一步的实施例已特别包含在本发明申请中。
必须需要注意的是，虽然使用在人类上的医学用途是显然易见的，但兽 医的使用亦包含在本发明申请中。特别地，本发明的化合物有一个与别不同 的优势，就是它可以给予任何动物对象而没有不良免疫反应的风险。因为 生产重组蛋白所需要的时间和付出的成本，非人类重组促红细胞生成素并 不普遍地使用作治疗。因此，本领域需要可使用在非人类对象以治疗癌症 贫血的疗法。本发明响应这种需要，提供用于治疗或预防非人类对象中的 癌症贫血的方法，更优选地是非人类哺乳类动物对象，而最优选是猫和狗， 所述方法包括给予所述患有癌症的非人类对象一有效剂量抑制低氧诱导因 子羟化酶活性的药剂。
在各实施方案中，本发明的方法中使用的药剂是2-酮戊二酸类似物。在 某些实施方案中，用于本发明的方法的化合物选自化学式I，化学式II，化学 式III，和化学式IV的化合物。化学式I包括但不限制于化学式Ia，Ib，Ic， Id和Ie的化合物。化学式Ie的化合物包括但不限制于化学式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)， 和Ie(iv)的化合物。化学式III包括但不限制于化学式IIIa的化合物。
在特定实施方案中，用于本发明的方法的化合物选自包括吡啶-2-氨甲 酰，喹啉-2-氨甲酰，异喹啉-3-氨甲酰，噌啉-3-氨甲酰，beta-咔啉-3-氨甲酰， 和4-氧代-[1，10]-邻二氮杂菲。
在特定实施方案中，本发明的方法所用的药剂选自以下群组：化合物 A(1-氯4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基 -异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C{[4-羟基7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉 3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基1-甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨 基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。
本发明提供了有效的药物组合物或药剂以用于治疗或预防在患有癌症 的对象中的癌症贫血，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险 会不起反应。在各实施方案中，所述组合物包括一有效剂量抑制低氧诱导 因子羟化酶活性的药剂和一载体。
在本发明的各实施方案中，所述药剂是经口服，全身，静脉，或注射 施予。
附图说明
图1显示本发明方法和化合物的数据，表示在癌症贫血动物模型中血 细胞比容的增加。
图2显示本发明方法和化合物的数据，表示在癌症贫血动物模型中血 细胞比容的增加。
发明详述
在介绍本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不受具体方法， 原则，细胞系，化验和试剂的限制，因为这些都是可以变化的。还应当理 解，这里所用术语也只是为了说明本发明的特定实施方式，决不是为了限 制附属权利要求中所设定的范围。
必须指出，说明书和附属权利要求中所用的单数形式“一”包括复数情 况，除非文中明确指出。因此，举例来说，本文中涉及“一片段”可以指所述 片段的众数；如涉及一“抗体”是指涉及一个或更多个抗体和本发明所属领域 的技术人员熟知的其等同物等等。
除非另有说明，这里所用所有技术和科学术语的含义与本领域通常理 解的含义相同。尽管类似于或等价于这里所描述的任何方法和材料都可用 于本发明实践或实验中，下面仍给出优选方法，装置和材料。这里引用的 所有文献都以其整体形式作为参考，目的是介绍这些文献中与本发明相关 的方法，试剂和工具。这决不可误解为我们承认本发明无权在先前的发明 中作类似的介绍。
除非另有说明，本发明在实践中将采用本技术领域中的常规化学，生 物化学，份子生物学，细胞生物学，基因学，免疫学和药理学方法。这些 技术在文献中有充分解释。见，例如，Gennaro，A.R.，ed.(1990)Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Co.； Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，和Gilman，A.G.，eds.(2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th ed.，McGraw-Hill Co.；Colowick，S.et al.，eds.， Methods In Enzymology，Academic Press，Inc.；Weir，D.M.，和 Blackwell，C.C.，eds.(1986)Handbook of Experimental Immunology，Vols.I-IV， Blackwell Scientific Publications；Maniatis，T.et al.，eds。(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd edition，Vols.I-III，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel，F.M.et al.，eds。(1999)Short Protocols in Molecular Biology，4th edition，John Wiley&Sons；Ream et al.，eds.(1998)Molecular Biology Techniques：An Intensive Laboratory Course，Academic Press；Newton，C.R.，和 Graham，A.eds。(1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series)，2nd ed.， Springer Verlag.
发明
本发明涉及发现施用抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，在治疗上 对患有癌症的对象中的与癌症相关的贫血有效，其中，所述对象对rHuEPO 治疗不起反应或有风险会不起反应。
本发明的方法和化合物可用于治疗或预防在癌症患者中患有与癌症相 关的贫血。
本发明的方法和化合物适用于对rHuEPO治疗不起反应的或会因有风 险会不起反应的对象。就对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反应是可以根 据所述对象对rHuEPO治疗的响应或预测响应评估。例如，在一特定实施 例中，接受治疗后12个星期的所期望的响应可定义为血红蛋白最少增加 2g/dl。若对象在所需时段内不能呈现上述响应，所述对象会被视为对 rHuEPO治疗不起反应的。(见，例如，Ludwig et al.(1994)Blood84：1056-1063.)
所述可用作厘定一个别对象对rHuEPO治疗究竟会否不起反应的所需 血红蛋白浓度增加量，可以因不同原因改变，例如年龄和性别。不同因素， 包括血红蛋白或Hb浓度，血清红细胞生成素水平，和血细胞比容，可以 在单一或组合的情况下用作评估一特定对象有否对rHuEPO治疗不起反应 或因不起反应而有风险。
因此，在本发明的各实施方案中，经特定剂量的rHuEPO治疗后的对 象不能增加最少0.1-5.0g/dL的血红蛋白水平会被视为对rHuEPO治疗不起 反应。在一些实施方案中，若所述治疗对所述对象不能分别增加最少0.2-5.0， 0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL的血红蛋白水平， 所述对像会被视为对rHuEPO治疗不起反应。根据进一步的实施例，若所述 治疗对所述对象不能分别增加最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5， 1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血红蛋白水平，所述对像 会被视为对rHuEPO治疗不起反应。最后，在某些实施方案中，若所述治疗 对所述对象的血红蛋白水平不能分别最少增加至1.0-2.0，1.1-2.0，1.2-2.0， 1.3-2.0，1.4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0，1.7-2.0，1.8-2.0，或1.9-2.0g/dL，所述对 像会被视为对rHuEPO治疗不起反应。
其它参数亦可以用作厘定一个别对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反 应。例如，现行关于施用rHuEPO的指引定义成年对象的血红蛋白水平的 目标是12gm/dL。因此，在一实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在 特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少12grm/dL会被视为对rHuEPO治 疗不起反应。在其它实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段 中不能增加血红蛋白水平至最少10gm/dL或11gm/dL会被视为对rHuEPO 治疗不起反应。
同样地，现行施用rHuEPO的指引定义一成年对象的血细胞比容水平 的目标为36％。因此，在某些实施方案的预期中，经rHuEPO治疗后的对 象若不能在特定时段后提升血细胞比容水平至最少36％，所述对象被视为 对rHuEPO治疗不起反应。在各实施方案中，若所述对象血细胞比容的增 加不能分别达到最少30％，最少33％，最少36％，最少39％，和最少42％ 时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。
应注意不同的因素，包括血红蛋白或Hb浓度，血细胞比容，网织红细 胞计数或红细胞计数，血清铁蛋白水平，和血清EPO水平可以根据任何本 技术领域的方法量度，而且可以在单一或组合的情况下用作评估一特定对 象有否对rHuEPO治疗不起反应或因不起反应而有风险。例如，在一实施 方案中，血清EPO水平和Hb浓度可以组合使用以确认适合本发明的方法 和化合物治疗的对象。在特定的实施例，所述对象若经过两星期的治疗后 而血红蛋白水平的增加少于0.5g/dL，则所述对象对治疗不起反应并适合本 发明的方法和化合物的治疗。在另一方面，所述对象若经过两星期的 rHuEPO治疗后而有高血清铁蛋白水平，例如，血清铁蛋白水平等于或高于 400ng/ml，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。
特别地，本文证明了低氧诱导因子羟化酶抑制剂可有效地治疗在已建 立的人类癌症异种移植模型内的癌症贫血。人类癌症异种移植模型在发展 与癌症相关的治疗方法中担当重要角色，并成为临床活动的预测指标。
本发明证实本发明的方法和化合物在不同的动物癌症贫血模型中增加 EPO水平，红细胞计数，血红蛋白水平，和血细胞比容。本发明进一步证 实本发明的方法和化合物对治疗和预防癌症贫血或与癌症相关的贫血的发 展有效。
本发明在一实施方案中提供一增加患有癌症贫血或有患上癌症贫血风 险的癌症病人的血红蛋白的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量 可抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中所述病人对rHuEPO治疗不 起反应或因不起反应而有风险。在各实施方案中，所述方法包括最少分别 增加0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5， 1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血红蛋白，或增加水平至分别最少10，11，12，13， 或14g/dL。
本发明进一步提供一增加患有癌症贫血或有患上癌症贫血风险的癌症 病人的血细胞比容的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量可抑制 低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中所述病人对rHuEPO治疗不起反应 或因不起反应而有风险。在实施例中，使用本发明的方法和化合物以增加 血细胞比容是表示血细胞比容增加至最少分别为30，33，36，39，和42％。
本发明特别地包含在患有癌症贫血的对象中增加红细胞计数的方法， 所述方法包括给予所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子羟化酶活性的 药剂，其中所述对像对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。所述 红细胞计数水平增加至正常或接近正常水平的某些实施例已特别包含在本 发明申请中。正常成年男人的红细胞计数为每一毫升血液有4.2-5.4百万红 血球细胞；成年女人为每一毫升血液有3.6-5.0百万红血球细胞；而小童为 每一毫升血液有4.6-4.8百万红血球细胞。
本发明亦考虑到在患有癌症贫血的对象中增加网状细胞的方法，所述 方法包括给予所述对象有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其 中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。网状细胞水 平增加至最少是循环红血球的0.5％，1％，1.5％，2％，或2.5％的水平的进 一步的实施例已特别包含在本发明申请中。
癌症
本发明提供有需要的对象用于治疗或预防患有癌症贫血的方法。在各 实施方案中，所述有需要的对象是人类。在优选实施方案中，所述对象是 一患有癌症的人类对像，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风 险会不起反应。
本文考虑到所述对象是一患有癌症或有患上癌症风险的对象，所述癌 症选自于如下的非限制性的癌症例子，并且形成与癌症相关的贫血或有风 险与癌症一同发展成为与癌相关的贫血。
所述癌症选自于以下群组包括肺癌，包括非小细胞肺癌和大细胞癌， 以及小细胞肺癌；结肠癌，包括结肠扩散至肝和包括结肠直肠癌；乳腺癌； 卵巢癌；肾或肾脏的癌，包括如肾细胞癌；胆囊癌；肝癌，包括如肝细胞 癌；胃肠道癌，包括直肠，食道，胰腺，和胃癌；妇科癌，包括子宫颈， 子宫，和子宫内膜癌；前列腺癌或睪丸癌；鼻咽癌；甲状腺癌，例如甲状 腺乳头状癌；头，口，唇，眼，颈，或脑癌；神经系统，包括成神经细胞 瘤；皮肤，包括黑素瘤，和肉瘤(包括如骨肉瘤和尤文氏肉瘤)。癌包括但不 限于腺癌和上皮细胞癌。
血液系统的恶性肿瘤是影响血液，骨髓，和淋巴结的癌，并包括白血 病，淋巴瘤，和骨髓瘤。这些恶性肿瘤通常与非固形肿瘤或非固形肿瘤团 的形成相关。潜在的基因改变，特别是染色体的易位，是血液系统的恶性 肿瘤常见原因，会影响诊断和治疗这些失调的方向。
白血病的特征在于不正常的白血细胞(白血球)或髓系前体细胞的增殖。 正常骨髓被数量增加的恶性细胞取代，会引致对血液凝固非常重要的血小 板的不足(血小板减少)，和负责对身体组织供氧的红细胞缺乏。因此，有白 血病的病人可能容易瘀伤，大量出血，和患上贫血。此外，功能型白血细 胞的数量通常降低，引至白血病患者容易有感染。白血病的种类包括急性 淋巴细胞性白血病(ALL)，其特征在于恶性和不成熟的白细胞生产过剩；慢 性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性和慢性骨髓性白血病(分别称为AML和 CML)，其特征在于血液和骨髓内髓系前体细胞的增殖；毛细胞白血病，一 种罕见的白血病，亦称为白血病性网状内皮组织增殖；和骨髓性白血病。 白血病可能源自于骨髓或淋巴结。白血病可以是由发展初期时便显出成熟 停止的急性白血病，和由成熟的淋巴或骨髓细胞过度自然增长显出的慢性 白血病。
淋巴瘤源自网状内皮系统主要是淋巴细胞的细胞，其包括淋巴结和淋 巴系统的器官例如脾，胸腺，扁桃腺等。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤，其特 征在于有大而且具有双核，称为Reed-Sternberg细胞的恶性细胞出现；而非 霍奇金淋巴瘤包括有不同种类的淋巴瘤，而其中Reed-Sternberg细胞并不存 在。
多发性骨髓瘤(MM)是一种生发中心后B-淋巴细胞的癌症，因为癌症细 胞的增殖，抗体的沉积，和细胞因子的生产过剩而可影响若干器官。MM 的普遍疾病包括肾衰竭，多神经病，骨损害，和贫血。所述贫血通红细胞 和血色素正常，由渗入的肿瘤细胞置换正常骨髓所导致，和由细胞因子抑 制正常红细胞的生产所导致。
血液学上的恶性肿瘤包括但不限于：白血病，包括但不限于急性骨髓 系白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞的或前体淋巴细 胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，和毛细胞白血病；淋巴瘤，例 如成熟B细胞异常增生，成熟T细胞和自然杀伤细胞(NK cell)异常增生， 霍奇金淋巴瘤，与免疫系统不全有关的淋巴组织增生性失调，和组织细胞 的和树突状细胞异常增生等；和骨髓癌，例如多发性骨髓癌。
方法
本文提供各种方法。在一方面，所述方法包括给予对象抑制低氧诱导 因子羟化酶活性的药剂。HIF羟化酶活性可包括，例如任何选自以下群组的 酶的活性包括HIF脯氨酰羟化酶，HIF天冬酰胺酰羟化酶，和HIF赖氨酰 羟化酶。在优选实施例中，所述酶是一HIF脯氨酰羟化酶的酶，例如， EGLN-1，EGLN-2，EGLN-3等。(见，例如，Taylor(2001)Gene 275：125-132； Epstein et al.(2001)Cell 107：43-54；和Bruick和 McKnight(2001)Science294：1337-1340.)
HIF羟化酶是任何可以羟基化HIF蛋白残基的酶。HIF羟化酶包括HIF 脯氨酰羟化酶。在某些实施方案中，所述被HIF脯氨酰羟化酶羟基化的残 基包括LXXLAP基序里的脯氨酸，例如在人HIF-1α天然序列的L397TLLAP 与L559EMLAP出现的。HIF脯氨酰羟化酶包括Egl-Nine(EGLN)基因家族成 员如Taylor所述(2001，Gene275：125-132)，和例如Aravind & Koonin(2001， Genome Biol2：RESEARCH0007)，Epstein et al.(2001，Cell107：43-54)，与Bruick & McKnight(2001，Science294：1337-1340)所描述的。HIF脯氨酰羟化酶的例 子包括人类SM-20(EGLN1)(GenBank Accession No.AAG33965；Dupuy et al.(2000)Genomics69：348-54)，EGLN2同工型1(GenBank Accession No.CAC42510；Taylor，如前述)，EGLN2同工型2(GenBank Accession No.NP_060025)，和EGLN3(GenBank Accession No.CAC42511；Taylor，如 前述)；小鼠EGLN1(GenBank Accession No.CAC42515)，EGLN2(GenBank Accession No.CAC42511)，和EGLN3(SM-20)(GenBank Accession No. CAC42517)；和鼠SM-20(GenBank Accession No.AAA19321)。此外，HIF 脯氨酰羟化酶可包括线虫EGL-9(GenBank Accession No.AAD56365)和黑腹 果蝇CG1114基因产物(GenBank Accession No.AAF52050)。HIF脯氨酰羟化 酶亦包括前述标准全长的蛋白的任何片段，所述片段保留最少一结构上或 功能上的特征。
抑制HIF羟化酶活性的药剂是任何可以减少或调节HIF羟化酶活性的 药剂。在本发明的特定实施方案中，所述抑制HIF羟化酶活性的药剂是2- 酮戊二酸的结构类似物。这些化合物可与2-酮戊二酸竞争性地抑制目标2- 酮戊二酸双加氧酶家族成员。(Majamaa et al.(1984)Eur J Biochem138：239-245；和Majamaa et al.(1985)Biochem J229：127-133.)本文描 述了本发明的方法特别地预期使用的羟化酶抑制剂，例如在如前述的 Majamaa et al.；Kivirikko和Myllyharju(1998)Genome Biol16：357-368；Bickel et al.(1998)Hepatology28：404-411；Friedman et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem Soc Trans19)：812815；Franklin et al.(2001)Biochem J353：333-338；和国际公开号WO 03/053977和WO 03/049686，所有文献全文引入本文作为参考。在实施例内使用以示范本发 明的方法的示例性HIF脯氨酰羟化酶抑制剂包括化合物A(1-氯4-羟基-异喹 啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨 基]-丙酸；化合物C{[4-羟基7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸； 化合物D[(4-羟基1-甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物 E[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。
化合物
在优选的方法中，本发明的方法包括给予对象一有效份量可稳定HIFα 的化合物。示例性化合物在，例如国际公开号.WO03/049686，国际公开 号.WO03/053997，国际公开号.WO04/108121，和国际公开号.WO04/108681 中公开，上述专利申请全文均引入本文作为参考。
例如，国际公开号.WO03/049686，国际公开号.WO03/053997，国际公 开号.WO04/108121，和国际公开号.WO04/108681公开式I的示例性化合物 如下。这些化合物包括但不限于式Ia，Ib，Ic，和Id的化合物。进一步的 示例性化合物是基于式Ie，包括但不限于如下述的式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)， 和Ie(iv)的化合物。国际公开号.WO03/049686和国际公开号.WO03/053997 公开式II的示例性化合物如下。基于式III的示例性化合物，如下所示，在 国际公开号.WO03/049686，国际公开号.WO03/053997，和国际公开 号.WO04/108121中公开。这些化合物包括但不限于式IIIa的化合物。进一 步基于式IV的示例性化合物如下述。
在某些实施方案中，本发明的一个化合物是抑制HIF羟化酶活性的化 合物。在各实施方案中，所述活性是由于一HIF脯氨酰羟化酶，例如EGLN1， EGLN2，或EGLN3等。在其它实施方案中，所述活性是由于一HIF天冬 酰胺酰羟化酶，例如包括但不限于FIH。本发明的一优选化合物是一抑制 HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或间接，可以是竞争 性或非竞争性，等。
在一方面，本发明的一个化合物是任何抑制或调节2-酮戊二酸双加氧 酶活性的化合物。2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于羟化酶。羟化酶羟基化 靶底物的残基包括，例如脯氨酰，赖氨酰，天冬酰胺酰(天冬酰胺酰，天冬 氨酰)羟化酶等。羟化酶有时以靶底物形容，例如HIF羟化酶，原胶原羟化 酶等，和/或以靶底物内的目标残基，例如脯氨酰羟化酶，赖氨酰羟化酶 等形容，或两者合而为一形容，例如HIF脯氨酰羟化酶，原胶原脯氨酰羟 化酶等。具代表性的2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于：HIF羟化酶，包 括HIF脯氨酰羟化酶，例如EGLN1，EGLN2，和EGLN3，HIF天冬酰胺 酰羟化酶，例如可抑制HIF因子(FIH)等；原胶原羟化酶，例如原胶原赖氨 酰羟化酶，原胶原脯氨酰羟化酶，例如原胶原脯氨酰3-羟化酶，原胶原脯 氨酰4-羟化酶α(I)和α(II)等；胸腺嘧啶7-羟化酶；天冬氨酰(天冬酰胺酰)β- 羟化酶；ε-N-三甲基赖氨酸羟化酶；γ-丁内铵盐羟化酶等。虽然酶的活性可 包含任何与2-酮戊二酸双加氧酶相关的活性，在靶底物内的氨基酸残基的 羟基化是被特别地注意的。虽然底物内脯氨酸和/或天冬酰残基的羟基化 反应是特别地包含在此，其它氨基酸的羟基化反应也特别地被注意的。
在一方面，本发明的一化合物若显示出对一个或更多个的2-酮戊二酸 双加氧酶显示出抑制性活性，则亦可能对一个或更多个额外的2-酮戊二酸 双加氧酶显示出抑制性活性，例如一个抑制HIF羟化酶活性的化合物可能 额外地抑制原胶原脯氨酰羟化酶的活性，一个抑制HIF脯氨酰羟化酶活性 的化合物可能额外地抑制HIF天冬酰胺酰羟化酶等。
在某些方面，本发明的化合物包括，例如，2-酮戊二酸盐的结构类似物。 这些化合物与2-酮戊二酸盐竞争性地抑制目标的2-酮戊二酸双加氧酶家族 成员。(Majamaa et al。(1984)Eur J Biochem138：239-245；和Majamaa et al。 Biochem J229：127-133.)
在某些实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物。在特定实施方案 中，所述2-酮戊二酸盐类似物是吡啶2-氨甲酰，包括但不限于式I化合物。 在特定实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是喹啉2-氨甲酰，包括但不 限于式Ia的化合物。在其它实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是异喹 啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ib的化合物。在其它实施方案中，所述2-酮 戊二酸盐类似物是噌啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ic的化合物，或是beta- 咔啉3-氨甲酰，包括但不限于式Id的化合物。
如上所述，在某些实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物：
其中
A是1，2-亚芳基，1，3-亚芳基，1，4-亚芳基；或(C1-C4)-亚 烃基，(任选为一或二个卤素，氰基，硝基，三氟甲基取代)，(C1-C6)- 烷基，(C1-C6)-羟烷基，(C1-C6)-烷氧基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg’ (C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧基，-O CF2Cl， -O-CF2-CHFCl；(C1-C6)-烷基巯基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1- C6)-烃基磺酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲 酰，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰 基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基，苯基，苯甲基，苯氧 基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚 硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C4)- 烷基氨磺酰基；或以一(C6-C12)-芳氧基代替，(C7-C11)-芳烷氧基， (C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基自由基(在芳基部分中具有1-5个 相同的或不同的取代基，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，三氟 甲基)，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg， -O CF2Cl，-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巯基，(C1-C6)-烷基亚硫 酰基，(C1-C6)-烃基磺酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰 基，氨基甲酰，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷 基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基，氨磺酰基， N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者A 为-CR5R6，R5和R6各自独立地选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)- 环烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基酸 是天然L-氨基酸或其D型异构体。
B是-CO2H，-NH2，-NHSO2CF3，四唑基，咪唑基，3-羟异恶 唑基，-CONHCOR″′，-CONHSOR″′，CONHSO2R″′，其中R″′ 是芳香基，杂芳基，(C3-C7)-环烷基，或(C1-C4)-烷基，任选的被(C6- C12)-芳香基单替代，杂芳基，OH，SH，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)- 烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亚磺酰基，(C1-C4)-磺酰基， CF3，Cl，Br，F，I，NO2，-COOH，(C2-C5)-烷氧基羰基，NH2， 单-(C1-C4-烷基)-氨基，二-(C1-C4-烷基)-氨基，或(C1-C4)-全氟代烷 基；
或其中B是一个CO2-G羧基其中G是一酒精G-OH的自由基， 而其中G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3- C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基，其中所 述烯基，环烯基，炔基，和链多烯基包含一个或更多的多键；(C6- C16)-碳环芳基，(C7-C16)-碳环芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，其中 一杂芳基或一杂芳烷基的杂芳基部分包含5或6环原子；和其中G 的自由基定义是可以替代自一或更多羟基，卤素，氰基，三氟甲基， 硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C5-C8)-环烯基，(C6- C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1- C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1- C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷 基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg，-O CF2Cl，-O CF2-CHFCl，(C1-C12)- 烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基，(C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)- 烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧 基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C12)- 烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基 羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基， (C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰， N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)-环烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C7- C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C10)-烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)烷基)-氨基甲 酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷 基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧 基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧 基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)- 芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧 基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)- 烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3- C8)-环烷基氨基，(C2-C12)-烯基氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N-(C6- C12)-芳基氨基，N-(C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N- 烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)- 烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基，(C6- C12)芳基羰基氨基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烃基羰基 -N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环烃基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基， (C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基 -N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3- C8)-环烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)- 烷基，(C7-C12)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)-烷基， N-(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)-烷基，N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1- C10)-烷基，(C3-C8)环烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基， (C1-C12)-烷基亚硫酰基，(C1-C12)-烃基磺酰基，(C6-C16)-芳基巯基， (C6-C16)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯 基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，(C7-C16)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基， N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N.N-二(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)- 环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-烷基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨 磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)- 烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺基，N-((C1- C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳 基部份的自由基，可自芳基上替代自以1-5个相同的或不同的羟基， 卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环 烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)- 烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C12)-烃基羰基， (C3-C8)-环烷基-羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基， (C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6- C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基， (C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)- 芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)- 炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)- 烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰 基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基， (C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基， N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1- C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)- 芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰， N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1- C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)- 烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)- 烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基， N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧 基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧 基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷 基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7- C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1- C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基，(C3- C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7- C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨基，(C1-C12)- 烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基 羰基氨基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7- C16)-烷基羰基氨基，(C1-C12)-烃基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3- C8)-环烃基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1- C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1- C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基(C1-C8)- 烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基 氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10) 烷基，N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨 基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基，(C1-C12)-烷基亚硫酰基，(C1- C12)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6- C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基， 或(C7-C16)-芳烷基硫酰基；
X是O或S；
Q是O，S，NR′，或一化学键；
其中，如果Q是化学键，则R4是卤素，腈，或三氟甲基；
或者，如果Q是O，S，或NR′，则R4是氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)- 烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一个或二个C-C多键； 具有化学式-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷 基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，杂芳基，(C7-C11)- 芳烷基，或具有化学式的基团Z
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E (Z)
其中，E是杂芳基，(C3-C8)-环烷基或具有式F所示化学式的苯基F
v是0-6，
w是0或1，
t是0-3，和
R7，R8，R9，R10和R11可以相同或不同，可以是氢，卤素，氰 基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷 氧基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2-Cl，-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)- 烷基巯基，(C1-C6)-羟烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1- C6)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1-C6)-烃基磺 酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1- C8)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基，或(C7- C11)-芳烷基氨基甲酰，任选为以下基团所取代，即氟，氯，溴，三 氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)- 环烷基(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯 甲基，苯氧基，苄氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其中Ry和Rz独立选 自氢，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-环烷基， (C3-C12)-烯基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基， (C1-C12)-烷氧基，(C7-C12)芳烷氧基，(C1-C12)-烃基羰基，(C3-C8)- 环烃基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基；或者Ry和 Rz都是-[CH2]h，其中CH2可为O，S，N-(C1-C4)-烷基羰基亚胺基， 或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚胺基；苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚硫酰 基，氨磺酰基，N-(C1-C8)-烷基氨磺酰基，或N，N-二-(C1-C8)-烷 基氨磺酰基；或者R7和R8，R8和R9，R9和R10，或R10和R11均 选自-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中CH2任选为O，S，SO， SO2，或NRY；n是3，4或5；如果E是杂芳基，则所述基团可含 1-3个为R7-R11所定义的取代基，或者如果E是环烷基，则所述基 团可含一个为R7-R11所定义的取代基；
或者当Q是NR′，R4是R＂，其中R′和R＂可以相同或不同，具 体可以是氢，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1- C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)- 芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烃基羰基，任选取代的(C7-C16)-芳 烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R′和R＂均为-[CH2]h，其中CH2为O，S，N-酰亚氨基或N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基，h是3-7.
Y是N或CR3；
R1，R2和R3可以相同或不同，具体为氢，羟基，卤素，氰基， 三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8) 环烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C12)- 烷氧基，(C3-C8)-环烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基，(C3- C8)-环烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基氧基(C1- C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)- 烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7- C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2- C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C1-C20)-烷氧基(C1-C12)- 烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)- 烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6- C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1- C16)-羟烷基，(C6-C16)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1- C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)- 芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯基氧基(C1-C6)- 烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，视黄基氧基(C1-C6)-烷基， -O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烃基羰 基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰 基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷 氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基 羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)- 烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳 氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6- C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2- C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基 羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧 基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲 酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰 基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲 酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)- 环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基 (C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)- 烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7- C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C18)-烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基 甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)- 烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰；CON(CH2)h，其中 CH2可为O，S，N-(C1-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基亚氨基， N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基亚氨基，N-(C6-C12)-芳亚氨基， N-(C7-C16)-芳烷亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基亚氨基，h 是3-7；具有化学式R的氨基甲酰氧基
其中
Rx和Rv各自独立地选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基， 芳基或α-氨基酸的α碳原子的取代基，其中氨基酸是属于天然L- 氨基酸或其D-型异构体，
s是1-5，
T是OH，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，选 自于氢，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)- 环烷基，(+)-脱氢枞酸基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)- 芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)- 烷醇基，任选取代(C7-C16)-芳烷醇基，任选取代(C6-C12)-芳醇基； 或者R*和R**均为-[CH2]h，其中CH2可为O，S，SO，SO2，N- 酰亚氨，N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚胺基，N-(C1-C8)-烷基亚氨基， N-(C3-C8)-环烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基亚氨基， N-(C6-C12)-芳亚氨基，N-(C7-C16)-芳烷亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基 (C1-C6)-烷基亚氨基，h是3-7；
氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1- C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6- C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7- C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基， N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷 氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)- 烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6- C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7- C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(C1-C12)-烷基氨 基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨 基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨 基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基， (C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基 氨基，(C1-C12)-烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷醇基 -N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7- C11)-芳烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)- 烷基，(C3-C8)-环烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)- 烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷基 氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C20)- 烷基巯基，(C1-C20)-烷基亚硫酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)- 芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)- 芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，(C7-C16)-芳烷基硫酰基， (C1-C12)-烷基巯基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亚硫酰基(C1-C6)- 烷基，(C1-C12)-烷基硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巯基(C1- C6)-烷基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫酰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巯基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷 基亚硫酰基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫酰基(C1-C6)-烷基，氨 磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7- C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基， N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺 酰胺基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基 自由基可为1-5可代分子选自于羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝 基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基(C1-C12)- 烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)- 环烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基氧基(C1-C12)-烷氧基， (C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1- C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1- C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6- C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1- C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1- C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1- C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1- C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羟烷基， (C6-C16)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6- C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1- C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2- CHFCl，(C1-C12)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基 羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基 羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔 氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧 基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3- C8)-环烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3- C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰 基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基 氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基 羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基， (C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)- 炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N- 二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N， N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷 基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(C1- C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞 酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6- C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)- 芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷 基)氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基) 氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基 甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰，CON(CH2)h，其中CH2可取代自O，S，N-(C1-C8)-烷基亚氨基， N-(C3-C8)-环烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基亚氨基， N-(C6-C12)-芳亚氨基，N-(C7-C16)-芳烷亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基 (C1-C6)-烷基亚氨基，h是3-7；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)- 芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰 氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1- C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲 酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨 基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基， N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基， (C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1- C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基， (C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1- C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)- 烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6- C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，N， N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(C1- C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基，(C1-C12)-烷基亚硫酰基，(C1-C12)- 烃基磺酰基，(C6-C16)-芳基巯基，(C6-C16)-芳基亚硫酰基，(C6-C16)- 芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，或 (C7-C16)-芳烷基硫酰基；
或者R1与R2，或R2与R3形成链[CH2]o，可以是饱和链，也可 以是含C＝C双键的不饱和链，其中1或2个CH2任选为O，S， SO，SO2，或NR′取代，其中R′是，(C6-C12)-芳香基，(C1-C8)-烷 基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烷酰基，或任选取代(C7- C16)-环烷酰基，或任选取代(C6-C12)-芳酰基；o是3，4或5；
或者R1与R2，或R2与R3同包含它们的吡啶或哒嗪，形成5， 6，7，8-四氢异喹啉环，5，6，7，8-四氢喹啉环或5，6，7，8-四 氢噌啉环；
或者R1与R2，或R2与R3形成5元或6元碳环或芳杂环；或 者R1与R2，或R2与R3同包含它们的吡啶或哒嗪形成任选取代的 杂环体系，所述体系可选自噻吩幷吡啶，呋喃并吡啶，吡啶并吡啶， 嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑幷吡啶，恶唑并吡啶，喹啉，异喹 啉和噌啉；其中，喹啉，异喹啉或噌啉而符合式Ia，Ib和Ic：
其中R12至R23各自独立，定义同R1，R2和R3；
或者基团R1与R2同包含它们的吡啶形成式Id所示化合物：
其中V是S，O或NRk，其中Rk选自氢，(C1-C6)-烷基，芳基或苄基； 其中芳基可如上所述为1-5个取代基取代；而且
R24，R25，R26和R27各自独立，定义同R1，R2和R3；
f是1-8；
g是0或1到(2f+1)；
x是0-3；和
h是3-7；
包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。
根据式(I)的示例性化合物在欧洲专利号EP0650960和EP0650961。所 有在EP0650960和EP0650961的化合物，特别地是那些在化合物权利要求 和在实施例子中的最后成果，均在此引为参考。此外，根据式(I)的示例性 化合物在美国专利号5,658,933。所有在美国专利号5,658,933中公开的 化合物，特别地是那些在化合物权利要求和在实施例子中的最后成果，均 在此引为参考。
根据式(I)替代杂环甲酰氨的附加化合物在美国专利号专利5,620,995 有描述；3-羟吡啶2-甲酰氨酯在美国专利号6,020,350有描述；磺酰胺基羰 基吡啶2-甲脒在美国专利号5,607,954有描述；与磺酰胺基羰基吡啶2-甲脒 和磺酰胺基羰基吡啶2-氨甲酰酯在美国专利号5,610,172和5,620,996有描 述。所有在上述专利公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实 施例中的最后成果，均在此引为参考。
根据式Ia的示例性化合物在美国专利5,719,164和5,726,305有描述。 所有在上述专利公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实施例 中的最后成果，均在此引为参考。根据式Ib的示例性化合物在美国专利 6,093,730有描述。所有在上述专利6，093,730公开的化合物特别是那些在化 合物权利要求书和实施例中的最后成果，均在此引为参考。
在某些实施方案中，本发明的化合物是吡啶2-甲脒。在一实施方案中， 所述化合物选自式I的化合物，其中
A是-CR5R6-，和R5与R6各自独立选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3- C7)-环烷基，芳香基，或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨 基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基 团，G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)- 环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
X是O；
Q是O；
R4选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其 中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式 -[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基和(C7-C11)-芳烷 基；
Y是CR3；
R1，R2和R3可以相同或不同，选自氢，羟基，卤素，氰基， 三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)- 环烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基， (C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基， (C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)-芳氧基， (C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg， -OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基 羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基 羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)- 烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷 基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基， (C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基， (C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧 基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基 氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基 甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲 酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基 甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3- C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环 烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1- C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰， N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基 甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)- 烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基) 氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1- C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C10)- 烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基 -N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧 基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧 基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)- 芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰 氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7- C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(C1-C12)-烷基氨 基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨 基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨 基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基， (C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基 氨基，(C1-C12)-烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷醇基 -N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7- C11)-芳烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，胺基(C1-C10)-烷基，(C1-C20)- 烷基巯基，(C1-C20)-烷基亚硫酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)- 芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)- 芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，(C7-C16)-芳烷基硫酰基， 氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺 酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7- C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基， N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷 基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子 选自于羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基， (C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)- 芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)- 烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基， -O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，和-OCF2-CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
式I的吡啶2-甲脒包括但不限于[(3-甲氧基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，3- 甲氧基吡啶2-甲酸N-(((十六烷基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺氢氯化物，3-甲氧 基吡啶2-甲酸N-(((1-辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸 N-(((己基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基氧基)-羰 基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((2-壬基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺消 旋体，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((庚基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苄氧基吡 啶2-甲酸N-(((辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苄氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基 氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(1-丁基氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡 啶2-甲酸N-((苄氧基羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(1-丁基氧基)-丙基)-氨基)-羰 基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((1-丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-月桂基 氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((苄氧基)-羰基)-甲基)-酰 胺，[(3-羟基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，和[(3-甲氧基-吡啶2-羰基)-氨基]-乙 酸。
在某些实施方案中，本发明的化合物是喹啉2-甲脒。在一实施方案中， 所述化合物选自式Ia的化合物，其中
A是-CR5R6-，和R5与R6各自独立选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3- C7)-环烷基，芳香基，或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨 基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或a CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基 基团，G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)- 环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
X是O；
Q是O；
R4选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其 中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式 -[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基，和(C7-C11)-芳 烷基；
R1，R12，R13，R14和R15可以相同或不同，选自于氢，羟基， 卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环 烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C7- C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1- C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)- 芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg， -OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基 羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧 基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)- 烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷 基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基， (C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基， (C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧 基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基 氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基 甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲 酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基 甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3- C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰， N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)- 芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，氨 基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)- 烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)- 芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)- 烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)- 芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基， N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基， (C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1- C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基， (C3-C8)-环烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(C1- C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，胺基(C1- C10)-烷基，(C1-C20)-烷基巯基，(C1-C20)-烷基亚硫酰基，(C1-C20)- 烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)- 芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，(C7- C16)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N- 二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)- 芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基 -N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨 磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和 N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5 个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基， 硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基， (C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基， (C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳 烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，和-OCF2- CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。
式Ia的喹啉2-甲脒包括但不限于N-((3-羟基6-异丙氧基-喹啉2-羰基)- 氨基)-乙酸，N-((6-(1-丁基氧基)-3-羟喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸，[(3-羟基6- 三氟甲氧基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯3-羟基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸]， 和[(6-氯3-羟基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸。
在某些实施方案中，本发明的化合物是异喹啉3-甲脒。在一实施方案 中，所述化合物选自式Ib的化合物，其中
A是-CR5R6-，R5和R6各自独立选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)- 环烷基，芳香基，或者α-氨基酸的α碳原子的取代基，其中氨基酸 是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的基团，G 选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯 基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
X是O；
Q是O；
R4选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，包 含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg的未取代氟 烷基，芳基，杂芳基，和(C7-C11)-芳烷基；
R3，R16，R17，R18和R19可以相同或不同，选自氢，羟基，卤 素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷 基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C7- C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1- C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)- 芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg， -OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烷基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基 羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基 羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)- 烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷 基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基， (C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基， (C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧 基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基 氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基 甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲 酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基 甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3- C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰， N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)- 芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，氨 基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)- 烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)- 芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)- 烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)- 芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1- C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基， N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基， (C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1- C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基， (C3-C8)-环烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(C1- C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，胺基(C1- C10)-烷基，(C1-C20)-烷基巯基，(C1-C20)-烷基亚硫酰基，(C1-C20)- 烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)- 芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫酰基，(C7- C16)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N- 二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)- 芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基 -N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨 磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和 N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5 个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基， 硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基， (C6-C12)-芳基，(C7-C16)-ar烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基， (C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳 烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，和-OCF2- CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。
在另一实施方案中，本发明的化合物是异喹啉3-甲脒，例如在 WO2004/108681中公开的，以式Ie代表
其中
p是0或1；
Ra是-COOH或-WR50；前提是当Ra是-COOH，p是0和当Ra是-WR50， p是1；
W选自由下列各基组成的群组：氧，-S(O)n-和-NR51-，其中当 n是0，1或2
R51选自氢，烷基，替代烷基，酰基，芳基，替代芳基，杂芳 基，替代杂芳基，杂环和替代杂环和R50由下列各基组成的群组： 氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂 环和替代杂环，或当W是-NR9-，R50和R51，连同其结合的氮原子 可连接形成杂环或经取代杂环，限制条件为当w为-S(O)n-且n为1 或2时，R50不为氢；
R3选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代烷基，烷氧 基，替代烷氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，卤 素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR60，其中X是 氧，-S(O)n-或-NR70-其中n是0，1或2；R60选自由下列各基组成 的群组：烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基， 杂环和替代杂环；和R70是氢，烷基或芳基；或当X是-NR70-，R60和R70连同其结合的氮原子可连接形成杂环或经取代杂环基；
R17和R18独立选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代 烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基， -S(O)n-N(R80)-R80其中n是0，1，或2，-NR80C(O)N R80R80，-XR80其中X是氧，-S(O)n-或-NR90-其中n是0，1或2，每-个R80独立 选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳 基，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环， 限制条件为当X为-SO-或-SO2-时，R80不为氢，R90选自由下列各 基组成的群组：氢，烷基，芳基，或R17，R18连同侧接于其上的碳 原子形成经芳基取代的芳基、杂芳基或经取代杂芳基；
R16和R19独立选自由下列各基组成的群组：氢，卤素，烷基， 替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代 杂芳基和-XR60，其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-，其中n是0，1或 2，R60选自由下列各基组成的群组：烷基，替代烷基，芳基，替代 芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基 或芳基，或当X为-NR70-时，R70和R60连同其结合的氮原子可连接 形成杂环或经取代杂环基；
Rb选自氢，氘和甲基；
Rc选自氢，氘，烷基和替代烷基；或者，Rb和Rc及侧接于其 上的碳可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代杂环基：
Rd选自由氢和烷基组成的群组或Rd连同Rc，及侧接于其上的 氮可连接形成杂环或经取代杂环基；
Re选自由下列各基组成的群组：羟基，烷氧基，替代烷氧基， 酰氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，杂芳氧 基，替代杂芳氧基，芳基，-S(O)n-R95；其中R95选自由下列各基组 成的群组：烷基，替代烷基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳 基，杂芳基和替代杂芳基，且n是0，1或2；
包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。
在一实施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(i)代表
其中R3，R16，R17，R18，R19，Rb，Rc，Rd，和Re如上述式Ie的描述 所定义；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(i)的化合物，其中：
R3选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代烷基，烷氧 基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基， 杂环，替代杂环，和-XR60其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-，其中n 是0，1或2，R60选自由下列各基组成的群组：烷基，替代烷基， 芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基或芳基；
R17和R18独立选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代 烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳 基，卤素，羟基，氰基，-XR80，其中X是氧，-S(O)n-或-NR90-， 其中n是0，1或2，R80选自由下列各基组成的群组：烷基，替代 烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环， 和R90是氢，烷基或芳基；
R16和R19独立选自由下列各基组成的群组：氢，卤素，烷基， 替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代 杂芳基和-XR60，其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-，其中n是0，1或 2，R60选自由下列各基组成的群组：烷基，替代烷基，芳基，替代 芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基 或芳基；
Rb选自由氢和甲基组成的群组；
Rc，选自由烷基和经取代烷基组成的群组；或者，Ra和Rb及 侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代 杂环基：
Rd选自由氢和烷基组成的群组或Rd连同Rc，及侧接于其上的 氮可连接形成杂环或经取代杂环基；
Re是羟基
及其医药上可接受的盐、酯和前药；
在另一实施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(ii)代表
其中R3，R16，R17，R18，R19，Rd，Re，和WR50如上述式Ie的描述所 定义；
及其医药上可接受的盐、酯和前药；
在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(ii)的化合物，其中
W选自由下列各基组成的群组：氧，-S(O)n-和-NR51-，其中n 是0，1或2，R51选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代烷 基，酰基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂 环；
R50选自由下列各基组成的群组：氢，烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；
Rd选自氢和烷基；
Re是羟基；
R17和R18独立选自于由下列各基组成的群组：氢，烷基，替 代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂 芳基，卤素，羟基，氰基，-XR80，其中X是氧，-S(O)n-或-NR90-， 其中n是0，1或2，R80选自由下列各基组成的群组：烷基，替代 烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环， 和R90是氢，烷基或芳基；和
R16和R19独立选自于由下列各基组成的群组：氢，卤素，烷 基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基， 替代杂芳基和-XR60，其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-，其中n是0， 1或2，R60选自由下列各基组成的群组：烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢， 烷基或芳基；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
在另一实施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(iii)代表
其中R3，R16，R17，R18，R19，Rb，Rc，Rd，’Re，和WR50如上述式Ie 的描述所定义；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(iii)的化合物，其中
W选自由下列各基组成的群组氧，-S(O)n-和-NR51-其中n是0， 1或2，R51选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；
R50选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；
R3选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基， 替代烷氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环， 替代杂环，和-XR60
其中
X是氧，-S(O)n-或-NR70-
其中
n是0，1或2，R60选自由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基，或 芳基；
R17和R18独立选自于由下列各基组成的群组氢，烷基，替代 烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳 基，卤素，羟基，氰基，-XR80
其中
X是氧，-S(O)n-或-NR90-
其中
n是0，1或2，R80选自由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R90是氢，烷基，或 芳基；
R16和R19独立选自于由下列各基组成的群组氢，卤素，烷基， 替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代 杂芳基和-XR60，其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-
其中
n是0，1或2，R60选由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基，或 芳基；
Rb选自氢和甲基；
Rc选自由下列各基组成的群组烷基和替代烷基；或者，Rb和 Rc及侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经 取代杂环基：
Rd选自由下列各基组成的群组氢和烷基或Rd连同Rc，及侧接 于其上的氮可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代杂环 基：
Re是羟基；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
在另一实施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(iv)代表
其中R3，R16，R17，R18，R19，Rd和Re如上述式Ie的描述所定义；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(iv)的化合物，其中
Rd选自氢和烷基；
Re是羟基；
R3选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基， 替代烷氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环， 替代杂环，和-XR60其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-其中n是0，1或 2，R60选自由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基，替代芳 基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基或 芳基；
R17和R18独立选自于由下列各基组成的群组氢，烷基，替代 烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基， -XR80其中X是氧，-S(O)n-或-NR90-其中n是0，1或2，R80选自 由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基， 替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R90是氢，烷基或芳基；和
R16和R19独立选自于由下列各基组成的群组氢，卤素，烷基， 替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代 杂芳基和-XR60其中X是氧，-S(O)n-或-NR70-其中n是0，1或2， R60选自由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基，替代芳基， 杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R70是氢，烷基或芳基； 及其医药上可接受的盐、酯和前药。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R3选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷 基，卤素，烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，替代芳基，烷基硫代，氨酰基， 芳基，替代氨基，杂芳基，杂芳氧基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-杂芳基，和-S(O)n替代杂芳基，其中n是0，1或2。在特定实施方案中， R3选自由下列各基组成的群组(3-甲氧苯基)磺胺基；(4-氯苯基)磺胺基；(4- 甲苯基)磺胺基；2-氟苯氧基；2-甲氧苯氧基；(2-甲氧苯基)磺胺基3-氟苯 氧基；3-甲氧苯氧基；4-(甲基羰基氨基)苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基； 4-氟苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-甲氧苯基磺氨基；4-甲苯基；溴；氯；二甲 氨基甲基；乙氧基；乙基硫基；氢；异丙基；甲氧基；甲氧基甲基；甲基； N，N-二甲氨基羰基；萘2-基氧基；萘基硫基；苯氧基；苯基；苯基氨基； 苯亚硫酰基；苯基硫基；吡啶2-基氧基；吡啶2-基；和吡啶2-基硫基.
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式e Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R16是氢或苯基。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R17选自由下列各基组成的群组：替代芳氧基，替 代烷氧基，烷氧基，替代烷基，烷基，氨基，环烃氧基，氢，卤素，芳基， -S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-杂芳基，和-S(O)n-替代杂芳基，其 中n是0，1或2，氨基羰基氨基，和杂芳氧基。在特定实施方案中，R17选自由下列各基组成的群组氨基；(4-甲基)苯基-磺酰基氨基苯氧基；3，4- 二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氟5-甲氧基苯氧基；3-氯4-氟苯氧基4- CF3-O-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基) 苯氧基；4-甲氧苯氧基；苄氧基；溴；丁氧基；CF3；氯；环己氧基；氢； 碘；异丙氧基；苯氧基；苯基；苯基硫基；苯磺酰基；苯亚硫酰基；苯基 尿素；吡啶1-基硫基；吡啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基.
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式e Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R18选自由下列各基组成的群组替代氨基，芳氧 基，替代芳氧基，烷氧基，替代烷氧基，卤素，氢，烷基，替代烷基，芳 基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-环烷基，其中n是0，1或2， 氨基羰基氨基，杂芳氧基，和环烃氧基。在特定实施方案中，R18选自由下 列各基组成的群组(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基；2，6-二甲基苯氧基；3，4- 二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氯4-氟苯氧基；3-甲氧基4-氟苯氧基； 3-甲氧基5-氟苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基；4-(苯基磺酰胺基)苯氧基； 4-CF3-O-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基) 苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-氮苯氧基；苄氧基；溴；丁氧基；CF3；氯；环 己氧基；环己硫基；环己磺酰基；氟；氢；碘；异丙氧基；甲基；苯氧基； 苯基；苯基硫基；苯亚硫酰基；苯磺酰基；苯基尿素；吡啶1-基硫基；吡 啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基。
又或者，R17和R18与侧接于其上的碳原子连接形成芳基基团。在某些 实施方案中，所述芳基基团是苯基。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R19选自由下列各基组成的群组：替代芳基硫代， 卤素，氢，替代烷基和芳基。在特定实施方案中，R19选自由下列各基组成 的群组4-氯苯基磺胺基；氯；氢；甲氧基甲基；和苯基.
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii) 的化合物，Rb选自由下列各基组成的群组氢，氘，芳基和烷基。在特定实 施方案中，Rb选自由下列各基组成的群组苯基，氢，氘和甲基.
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii) 的化合物，Rc更适宜选自由下列各基组成的群组：氢，氘，烷基，替代烷 基，和替代氨基。在特定实施方案中，Rc选自由下列各基组成的群组4-氨 基丁基；4-羟苄基；苯甲基；羧基甲基；氘；羟甲基；咪唑4-基甲基；异 丙基；甲基；和丙基.
又或者，Rb和Rc与侧接于其上的碳原子连接形成环烷基和更优选的环 丙基。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii) 的化合物，Rd是氢，烷基或替代烷基。在特定实施方案中，Rd是氢，甲基 或羧基甲基(-CH2C(O)OH)。又或者，Rc和Rd与侧接于其上的碳原子和氮原 子分别连接形成杂环基团和更优选的吡咯基。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)， Ie(iii)和Ie(iv)的化合物，Re选自由下列各基组成的群组氢，羟基，烷氧基， 替代烷氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，硫醇，酰氧基和芳基。在特定实 施方案中，Re选自由下列各基组成的群组羟基；苄氧基；乙氧基；硫醇； 甲氧基；甲基羰基氧基；和苯基。
在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(ii)和Ie(iii) 的化合物，WR50选自由下列各基组成的群组氨基，替代氨基，氨酰基，羟 基，和烷氧基。在特定实施方案中，WR50选自由下列各基组成的群组氨基； 二甲氨基；羟基；甲氧基；和甲基羰基氨基.
式Ib和式Ie的异喹啉3-甲脒包括但不限于N-((1-氯4-羟基7-(2-丙氧基) 异喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((1-氯4-羟基6-(2-丙氧基)异喹啉3-基)-羰基)- 甘氨酸，N-((1-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A)，[[(1-氯4- 羟基7-甲氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，N-((1-氯4-羟基6-甲氧基异喹啉 3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁基氧基)-1-氯4-羟基异喹啉3-基)-羰基)-甘氨 酸，N-((6-苄氧基1-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸，((7-苄氧基1-氯 4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯，N-((7-苄氧基1-氯4-羟基异喹啉 3-羰基)-氨基)-乙酸，N-((8-氯4-羟基异喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧 基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(M)，[(1，7-二氯4-羟基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[[(6，7-二氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，{[4-羟基1-(萘 2-基氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉 3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(3-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙 酸，{[1-(3-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(4-氟苯氧基)-4- 羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(2-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]- 氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(2-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4- 羟基1-苯基氨基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯4-甲氧基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(1-氯4-乙氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基 异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙氧基-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， [(4-羟基1-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基甲基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-二甲基 氨基甲酰4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基6-苯氧基异喹 啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸 (化合物D)，[(4-苄氧基1-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙 氧基-1-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-二甲基氨基甲酰4-羟 基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基甲基7-苯氧基-异 喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-对甲苯基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， {[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基1-甲基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羟基 7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基7-(4-甲氧基苯氧 基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)，{[1-氯4-羟基6-(4-甲氧基苯氧 基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰 基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羟基7-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}- 乙酸，{[4-羟基7-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯 4-羟基6-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4-三 氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯7-(4-氟苯氧基)-4-羟基异 喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙 酸(化合物E)，{[1-氯6-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸， {[6-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-苯亚硫酰基4-羟基 异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， [(6-苯亚硫酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-苯磺酰基4-羟基异喹 啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基7-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-异喹啉3-羰基]- 氨基}-乙酸，[(4-羟基1-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[1-(4-氯苯 基硫基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基1-对甲苯基磺胺基-异 喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基1-(3-甲氧基苯基硫基)-异喹啉3-羰基]- 氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(2-甲氧基苯基硫基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸， {[4-羟基1-(萘2-基磺胺基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-苯亚硫酰基4- 羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]- 乙酸，[(1-氯4-羟基6，7-双苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[[(4-羟基1， 7-双苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，[(4-羟基6，7-二苯氧基-异喹啉3- 羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基7-(4-硝基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸， [(4-巯基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-巯基7-三氟甲基异喹啉 3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基)-乙酸， {[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基)-乙酸，{[6-(3-氟5-甲氧基-苯 氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3-氟5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基 异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]- 氨基}-乙酸，{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4- 羟基7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4- 三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，2-(S)-{[7-(4-氯-苯氧基)-4- 羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3- 羰基]-氨基}-丙酸，2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}- 丙酸，2-(S)-[(4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羟 基7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉 3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸(化 合物B)，2-(S)-{[4-羟基7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸， 2-(S)-[(7-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(4-羟基1-甲氧 基甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羟基1-甲氧基甲基-7- 苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-巯基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)- 氨基]-丙酸，(S)-2-{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸， (R)-2-{[1-(4-氯-苯基磺胺基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，[(4-羟基7- 苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰 基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1- 氯-4-羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基7-苯基磺 胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯氧 基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]- 乙酸，[(1-氯-4-羟基6-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基7- 苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基6-苯氧基-异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸， {[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-溴 7-(2，6-di甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-溴7-氯-4- 羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴6-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]- 乙酸，[(1-溴4-羟基7-三氟甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基 6-三氟甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-苯氧基-异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(1，7-二溴4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴1-氯-4- 羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-溴4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， [(1-溴7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基异 喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4- 羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基6-苯基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基 6-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]- 乙酸，[(4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基8-苯基异喹啉3- 羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4- 羟基8-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基8-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙基磺胺 基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基1-(4-甲氧基-苯基磺胺基)-异 喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-碘异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1- 氯-4-羟基6-碘异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基7-碘-异喹啉3-羰基)-氨 基]-乙酸，[(1-溴4-羟基-7-甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴7-丁氧基 4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴6-丁氧基4-羟基异喹啉3-羰基)- 氨基]-乙酸，[羧基甲基-(1-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；[羧基甲基 -(1-氯-4-羟基6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；1-氯-4-羟基异喹啉3- 甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；1-氯-4-羟基异喹啉3-甲酸(2-甲氧基- 乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异 喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-异喹啉3-甲酸(2-乙酰氨 基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6- 异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；1-氯-4-羟基-6-异 丙氧基异喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异 喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹 啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-二 甲基氨基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)- 酰胺；(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4- 羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异 喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3- 羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)- 氨基]-3-羟基-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3- 羟基-丙酸，2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，2-[(1-氯-4- 羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异 喹啉3-羰基)-氨基]-3-(1h-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)，(S)-2-[(1-氯-4-羟基- 异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(1h-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)，(R)-2-[(1-氯-4-羟 基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)- 氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3- 甲基-丁酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁 酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸， (S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(6- 苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基- 异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨 基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯 基丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸， (R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(1- 氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基 -异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3- 羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉 3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉 3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉 3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉 3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉 3-羰基)-氨基]-戊酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]- 戊酸，(R)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(S)-1-(1-氯-4-羟基- 异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(R)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)- 吡咯2-甲酸，(S)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸， (R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)，(S)-6- 氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)，(R)-6-氨基 -2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋酸盐，(S)-6- 氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)， (R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋 酸盐，(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三 氟-乙酸盐)，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(1-氯 -4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹 啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨 基]-琥珀酸，(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸， (R)-2-[(6-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-苄氧基 1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(7-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹 啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸， (R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(6-异丙氧基1-氯-4- 羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[6-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉3- 羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基-丙 酸，(R)-2-[(7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]丙酸，{[7-(3，5- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(3，5-di氟-苯氧基)-4- 羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹 啉3-羰基}-氨基)-乙酸，({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉3-羰 基}-氨基)-乙酸，{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸， {[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，(S)-2-{[7-(3-氟 -5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(7-环己基氧基 4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基- 异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]- 氨基}-丙酸，2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸， 2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-{[4- 羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，{[7-(4-氯-苯氧 基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1- 甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异 喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉3- 羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉3-羰基]-氨 基}-乙酸，[(6-环己基氧基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基氧 基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基氧基4-羟基-1-甲基-异喹 啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基磺胺基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， [(7-环己基磺酰基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-1-异丁基-异 喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]- 乙酸，[(1-二甲基氨基甲基4-羟基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸， [(4-羟基-1-甲基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-1-甲基 -7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸.
在某些方面，本发明的化合物包括4-氧代-[1，10]-菲咯啉。示例性的 4-氧代-[1，10]-菲咯啉在国际公开号.WO03/049686和国际公开 号.WO03/053997，和包括式II的化合物
其中
R28是氢，硝基，氨基，氰基，卤素，(C1-C4)-烷基，羧基或其 易代谢酯衍生物；(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C6)- 烷氧基羰基，(C2-C4)-烷醇基，羟基-(C1-C4)-烷基，氨基甲酰，N-(C1- C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C4)-烷基硫代，(C1-C4)-烷基亚硫酰基， (C1-C4)-烃基磺酰基，苯基硫代，苯亚硫酰基，苯磺酰基，所述苯 基或苯基基团可任选为1-4个相同或不同卤素，(C1-C4)-苯氧基，(C1- C4)-烷基，氰基，羟基，三氟甲基，氟-(C1-C4)-烷基硫代，氟-(C1-C4)- 烷基亚硫酰基，氟-(C1-C4)-烃基磺酰基，(C1-C4)-烷氧基(C2-C4)- 烷氧基羰基，N，N-二-[(C1-C4)-烷基]氨基甲酰-(C1-C4)-烷氧基羰 基，(C1-C4)-烷基氨基(C2-C4)-烷氧基羰基，二-(C1-C4)-烷基氨基 (C2-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷氧基(C2-C4)-烷氧基(C2-C4)-烷氧 基羰基，(C2-C4)-烷醇基氧基-C1-C4)-烷基，或N-[氨基-(C2-C8)- 烷基]-氨基甲酰；
R29是氢，羟基，氨基，氰基，卤素，(C1-C4)-烷基，羧基或其 易代谢酯衍生物，(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C6)- 烷氧基羰基，(C2-C4)-烷醇基，(C1-C4)-烷氧基，羧基(C1-C4)-烷氧 基，(C1-C4)-烷氧基羰基(C1-C4)-烷氧基，氨基甲酰，N-(C1-C8)-烷 基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基，N-[氨基-(C2-C8)- 烷基]-氨基甲酰，N-[(C1-C4)-烷基氨基(C1-C8)-烷基]-氨基甲酰， N-[二-(C1-C4)-烷基氨基(C1-C8)-烷基]]-氨基甲酰，N-环己基氨基甲 酰，N-[环戊基]-氨基甲酰，N-(C1-C4)-烷基环己基氨基甲酰，N-(C1- C4)-烷基环戊基氨基甲酰，N-苯基氨基甲酰，N-(C1-C4)-烷基-N-苯 基氨基甲酰，N，N-二苯基氨基甲酰，N-[苯基(C1-C4)-烷基]-氨基 甲酰，N-(C1-C4)-烷基-N-[苯基(C1-C4)-烷基]-氨基甲酰，或N，N- 二-[苯基(C1-C4)-烷基]-氨基甲酰，所述苯基或苯基基团可任选为1-4 个相同或不同卤素，(C1-C4)-苯氧基，(C1-C4)-烷基，氰基，羟基， 三氟甲基，N-[(C2-C4)-烷醇基]-氨基甲酰，N-[(C1-C4)-烷氧基羰基]- 氨基甲酰，N-[氟-(C2-C6)-烷基]-氨基甲酰，N，N-[氟-(C2-C6)-烷 基]-N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-[二-氟-(C2-C6)-烷基]氨基甲 酰，吡咯1-基羰基，哌啶基羰基，哌啶1-基羰基，吗啉基羰基， 其中所述杂环基团，可任选为1-4个相同或不同替代，(C1-C4)-烷 基，苯甲基，1，2，3，4-四氢异喹啉2-基羰基，N，N-[二-(C1-C4)- 烷基]-氨基硫羰基，N-(C2-C4)-烷醇基氨基，或N-[(C1-C4)-烷氧基 羰基]-氨基；
R30是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-烷氧基，卤素，硝基，羟基， 氟-(1-4C)烷基，或吡啶基；
R31是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-烷氧基，卤素，硝基，羟基， 氟-(C1-C4)-烷基，吡啶基，或甲氧基；
R32是氢，羟基，氨基，(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨 基，卤素，(C1-C4)-烷氧基(C2-C4)-烷氧基，氟-(C1-C6)-烷氧基，吡 咯1-基，哌啶并，哌啶1-基，或吗啉并，其中所述杂环基团，可 任选为1-4个相同或不同替代的(C1-C4)-烷基或苯甲基；和
R33和R34各别选自于氢，(C1-C4)-烷基，和(C1-C4)-烷氧基；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
式II的示例性化合物在美国专利5,916,898和6,200,974，和国际公开 号.WO99/21860中公开。这些专利和公开中所列所有化合物，特别是化合 物权利利要求部分和工作实例的最终产品中所列化合物在本友明申请中引 为参考。式II的示例性化合物包括4-氧代-1，4-二氢[1，10]菲咯啉3-甲酸(见， 例如，Seki et al.(1974)Chem Abstracts81：424，No.21)，3-羧基5-羟基-4-氧代-3， 4-二氢1，10-邻二氮杂菲，3-羧基5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢1，10-邻二氮 杂菲，5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢[1，10]菲咯啉3-甲酸乙基酯，5-甲氧基-4- 氧代-1，4-二氢[1，10]菲咯啉3-甲酸，和3-羧基8-羟基-4-氧代-3，4-二氢1， 10-邻二氮杂菲.
在某些方面，本发明的化合物包括芳基-磺酰-氨基-氧肘酸盐。示例性 的芳基-磺酰-氨基-氧肘酸盐在，例如，国际公开号.WO03/049686，国际公 开号.WO03/053997，和国际公开号.WO04/108121。这些化合物包括式III 的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
a是由1-4的整数；
b是由0-4的整数；
c是由0-4的整数；
Z选自由下列各基组成的群组：(C3-C10)环烷基，由一个或多 个Y1独立替代的(C3-C10)环烷基，3-10元的杂环烷基和由一个或多 个Y1独立替代的3-10元杂环烷基；(C5-C20)芳基，由一个或多个 Y1独立替代的(C5-C20)芳基；5-20元杂芳基和由一个或多个Y1独 立替代的5-20元杂芳基；
Ar1选自由下列各基组成的群组(C5-C20)芳基，由一个或多个 Y2独立替代的(C5-C20)芳基，5-20元杂芳基和由一个或多个Y2独 立替代的5-20元杂芳基；
每一个Y1是独立选自于由下列各基组成的群组：亲脂的官能 团，(C5-C20)芳基，(C6-C26)烷芳基，5-20元杂芳基和6-26元烷杂 芳基；
每一个Y2是独立选自于由下列各基组成的群组：-R′，-OR′， -OR＂，-SR′，-SR＂，-NR′R′，-NO2，-CN，-卤素，-三卤甲基，三 卤甲氧基，-C(O)R′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R′，-C(O)NR′OR′，- C(NR′R′)＝NOR′，-NR′-C(O)R′，-SO2R′，-SO2R＂，-NR′-SO2-R′，-NR′- C(O)-NR′R′，四唑5-基，-NR′-C(O)-OR′，-C(NR′R′)＝NR′，-S(O)-R′， -S(O)-R＂，和-NR′-C(S)-NR′R′；和
每一个R′是独立选自于由下列各基组成的群组：-H，(C1-C8) 烷基，(C2-C8)烯基，和(C2-C8)炔基；和
每一个R＂是独立选自于由下列各基组成的群组：(C5-C20)芳基 和以一个或多个-OR′，-SR′，-NR′R′，-NO2，-CN，卤素或三卤甲 基基团独立替代的(C5-C20)芳基，
或其中c是0和Ar1是N′替代尿素-芳基，所述化合物有式IIIa的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
a，b，和Z如上述所定义；和
R35和R36是每一个独立选自于由下列各基组成的群组：氢，(C1- C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C10)环烷基，(C5-C20) 芳基，(C5-C20)替代芳基，(C6-C26)烷芳基，(C6-C26)替代烷芳基， 5-20元杂芳基，5-20元替代杂芳基，6-26元烷杂芳基，和6-26元 替代烷杂芳基；和
R37是独立选自于由下列各基组成的群组氢，(C1-C8)烷基，(C2- C8)烯基，和(C2-C8)炔基.
式III的示例性化合物在国际公开号.WO00/50390中公开。所有在上述 WO00/50390公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实施例中的 最后成果，均在此引为参考。
式III的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-二苄基-脲基)-苯磺酰基]-[2-(4- 甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺，3-{[4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺 酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺，和3-{{4-[3-(1，2- 二苯基-乙基)-脲基]-苯磺酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙 酰胺.
在某些实施例中，本发明的2-酮戊二酸盐类似物选自式IV的化合物
其中
R1选自于由下列各基组成的群组：氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)- 环烷基，芳基，或或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基 酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或a CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基 基团，G选自由下列各基组成的群组(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基， (C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)- 链多烯基；
R2选自由下列各基组成的群组氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)- 烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键； 具有化学式-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基，和 (C7-C11)-芳烷基；
D或M其中一个是-S-，而其它是＝C(R5)-；
R3，R4，和R5可以相同或不同，选自于由下列各基组成的群 组氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基， (C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-ar烷 基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)- 炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄 氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基， -O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰 基，(C3-C8)-环烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-ar烷基羰 基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷 氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)- 环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)- 炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基， (C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基， (C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基 羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基， (C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)- 炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N- 二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N， N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷 基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)- 脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰， N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1- C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)- 芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基， N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰 氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰 氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)- 烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基 甲酰氧基氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)- 环烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)- 芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基- 芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C12)-芳 醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N-(C1-C10)- 烷基氨基，(C3-C8)-环烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳醇 基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-ar烷醇基-N-(C1-C10)-烷基氨基， 氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烷基巯基，(C1-C20)-烷基亚硫酰基， (C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基， (C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚硫 酰基，(C7-C16)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰 基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基， N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1- C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)- 芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺 基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可 以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三 氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)- 环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)- 炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)- 芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，和 -OCF2-CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
及其医药上可接受的盐、酯和前药。
式IV的化合物包括但不限于[(2-溴4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)- 氨基]-乙酸，[(2-溴7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟 基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基 -2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-2， 7-二甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2，4-二甲基- 噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)- 噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲 基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)- 噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩 并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2，7-二溴4-羟基-噻吩并[2，3-C] 吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)- 氨基]-乙酸，[(7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基- 噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-C] 吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(2，4-二溴7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)- 氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯基磺胺基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙 酸，[(4-羟基-2-苯基磺胺基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4- 羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2，4- 二苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩 并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-C]吡 啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨 基]-乙酸，{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}- 乙酸，{[4-溴7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}- 乙酸，{[4-氰基7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]- 氨基}-乙酸，[(2-氰基7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7- 羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟 基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴 3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟- 苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-7- 羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基3-(4-氟-苯 基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羟 基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基 -噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2，3-bis-(4-氟-苯基)-7-羟基- 噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-溴3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩 并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C] 吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰 基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]- 氨基}-乙酸，[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4- 氯-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴4-羟基-噻吩并[2， 3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-溴7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)- 氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7- 羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟-苯基)-4-羟 基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并 [3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，2-(7-(呋喃2-基)-4-羟基噻吩并[2，3-C] 吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(4-呋喃2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨 基]-乙酸，[(7-呋喃3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸， [(4-呋喃3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，2-(4-羟基 -7-(硫代苯2-基)噻吩并[2，3-C]吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(7-羟基-4-硫代苯2- 基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-硫代苯3-基-噻吩并 [2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-硫代苯3-基-噻吩并[3，2-C] 吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨 基]-乙酸，[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-乙 炔基4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙炔基7-羟基- 噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-C]. 吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，和[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)- 氨基]-乙酸。
本发明的方法所使用的示例性化合物包括化合物A(1-氯-4-羟基-异喹 啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨 基]-丙酸；化合物C{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙 酸；化合物D[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合 物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。
除非另有说明，“烷基”是指有1至10个碳原子的单价烷基官能团，可 取的是有1至5个碳原子的，而更可取的是有1至3个碳原子的。所述名 词是由如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基和类似的 官能团所例示。
除非另有说明，“替代烷基”是指一由1至10个碳原子，更可取的是有1 至5个碳原子，所组成的烷基官能团，拥有1至5个可代分子，更可取的 是1至3个可代分子，独立选自烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰 氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，氨基 羰氧基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，芳氧基芳基，替代芳氧 基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，氧代，巯基，羰基，羰基酯，环烷基， 替代环烷基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代， 环烷基硫代，替代环烷基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，杂环硫代， 替代杂环硫代，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，环烷氧基，替代 环烷氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基，氧羰基 氨基，氧噻吩羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-替代烷基，-OS(O)2-芳基， -OS(O)2-替代芳基，-OS(O)2-杂芳基，--OS(O)2-替代杂芳基，-OS(O)2-杂环， -OS(O)2-替代杂环，-OS(O)2-NR40R40，其中每一个R40是氢或烷基， -NR40S(O)2-烷基，-NR40S(O)2-替代烷基，-NR40S(O)2-芳基，-NR40S(O)2-替代 芳基，-NR40S(O)2-杂芳基，-NR40S(O)2-替代杂芳基，-NR40S(O)2-杂环， -NR40S(O)2-替代杂环，-NR40S(O)2-NR40-烷基，-NR40S(O)2-NR40-替代烷基， -NR40S(O)2-NR40-芳基，-NR40S(O)2-NR40-替代芳基，-NR40S(O)2-NR40-杂芳 基，-NR40S(O)22-NR40-替代杂芳基，-NR40S(O)2-NR40-杂环和 -NR40S(O)2-NR40-替代杂环，其中每一个R40是氢或烷基。
“烷氧基”是指“烷基-O-”官能团，其中包括，例如，甲氧基，乙氧基， n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基和类似的 官能团。
除非另有说明，替代烷氧基是指“替代烷基-O-”官能团。
除非另有说明，“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，替代烷基-C(O)-， 烯基-C(O)-，替代烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，替代炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-， 替代环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，替代芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，替代杂 芳基-C(O)，杂环-C(O)-和替代杂环-C(O)-前提是一所述杂环或替代杂环的 氮原子不是与所述-C(O)-基团结合，在其中烷基，替代烷基，烯基，替代 烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基， 替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，所述“氨酰基”或前缀“氨基甲酰”或“氨甲酰”或“替代氨基 甲酰”或“替代氨甲酰”是指-C(O)NR42R42其中每一个R42是独立选自氢，烷 基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，芳基，替代芳基，环 烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和其中每一 个R42是与杂环或替代杂环中的氮原子结合而成，其中烷基，替代烷基，烯 基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基， 杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，“酰氧基”是指烷基-C(O)O-，替代烷基-C(O)O-，烯基- C(O)O-，替代烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，替代炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-， 替代芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，替代环烷基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-， 替代杂芳基-C(O)O-，杂环-C(O)O-，和替代杂环-C(O)O-，其中烷基，替 代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基， 替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，“烯基”是指有2至6个碳原子和更可取地有2至4个碳 原子的烯基基团，和有最少1和更可取地有1至2个烯基不饱和位点。
除非另有说明，“替代烯基”是指有1至3个可代分子，和更可取地有1 至2个可代分子，的烯基，所述可代分子选自烷氧基，替代烷氧基，酰基， 丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基， 替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环 烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。
除非另有说明，“炔基”是指有2至6个碳原子和更可取地有2至3个碳 原子的炔基基团，和有最少1和更可取地有1至2个炔基不饱和位点。
除非另有说明，“替代炔基”是指有1至3个可代分子，和更可取地有1 至2个可代分子，的炔基，所述可代分子选自烷氧基，替代烷氧基，酰基， 丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基， 替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环 烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。
“氨基”是指-NH2基团。
除非另有说明，“替代氨基”是指-NR41R41，其中每一个R41基团是独立选 自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替 代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，-SO2- 烷基，-SO2-替代烷基，-SO2-烯基，-SO2-替代烯基，-SO2-环烷基，-SO2-替 代环烷基，-SO2-芳基，-SO2-替代芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-替代杂芳基， -SO2-杂环，-SO2-替代杂环，前提是两者的R41基团不是氢；或R41基团可 与氮原子连结而成杂环或替代杂环。
除非另有说明，“酰亚胺”是指-NR45C(O)烷基，-NR45C(O)替代烷基， -NR45C(O)环烷基，-NR45C(O)替代环烷基，-NR45C(O)烯基，-NR45C(O)替代 烯基，-NR45C(O)炔基，-NR45C(O)替代炔基，-NR45C(O)芳基，-NR45C(O) 替代芳基，-NR45C(O)杂芳基，-NR45C(O)替代杂芳基，-NR45C(O)杂环和 -NR45C(O)替代杂环，其中R45是氢或烷基和其中烷基，替代烷基，烯基， 替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂 芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，“羰氧基氨基”是指-NR46C(O)O-烷基，-NR46C(O)O-替代 烷基，-NR46C(O)O-烯基，-NR46C(O)O-替代烯基，-NR46C(O)O-炔基， -NR46C(O)O-替代炔基，-NR46C(O)O-环烷基，-NR46C(O)O-替代环烷基， -NR46C(O)O-芳基，-NR46C(O)O-替代芳基，-NR46C(O)O-杂芳基， -NR46C(O)O-替代杂芳基，-NR46C(O)O-杂环和-NR46C(O)O-替代杂环，其中 烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷 基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，“氨基羰氧基”或前缀“氨基甲酰”或“氨甲酰”或“替代氨 基甲酰”或“替代氨甲酰”是指-OC(O)NR47R47，其中每一个R47是独立选自氢， 烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷 基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环或其中R48每一个R47是与氮原子结合而成杂环或替代杂环，而其中烷基，替代烷基， 烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳 基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
除非另有说明，“氨基羰基氨基”是指-NR49C(O)NR49-，其中R49选自氢和 烷基。
除非另有说明，“芳基”或“Ar”是指一6至14个碳原子组成的单价芳香碳 环基团，有一单环如苯基，或浓缩多环如萘基或蒽基，其中所述浓缩环可 以是或不是芳香族的，如2-苯并恶唑酮，2H-1。4-苯并恶嗪3(4H)-酮-7-基 和类似的，前提是连接点是芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。
优选的芳基包括苯基和萘基。
除非另有说明，“替代芳基”是指芳基，如此定义，其中1至4位点是被 替代的，更可取地是1至3，可代分子选自羟基，酰基，丙酰胺，羰基氨基 硫代，酰氧基，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，烯基，替代烯基， 炔基，替代炔基，脒，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰氧基，氨基羰基 氨基，氨基硫羰基氨基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，环烷氧 基，替代环烷氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基， 羰基，羰基酯氰基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳 基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，环烷基硫代，替代环烷基硫代， 杂环硫代，替代杂环硫代，环烷基，替代环烷基，胍基，卤素，硝基，杂 芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-S(O)2- 烷基，-S(O)2-替代烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-替代环烷基，-S(O)2-烯基， -S(O)2-替代烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-替代芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2- 替代杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-替代杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-替代 烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-替代芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-替代杂 芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-替代杂环，-OSO2-NR51R51，其中每一个R51是氢或烷基，-NR51S(O)2-烷基，-NR51S(O)2-替代烷基，-NR51S(O)2-芳基， -NR51S(O)2-替代芳基，-NR51S(O)2-杂芳基，-NR51S(O)2-替代杂芳基， -NR51S(O)2-杂环，-NR51S(O)2-替代杂环，-NR51S(O)2-NR51-烷基， -NR51S(O)2-NR51-替代烷基，-NR51S(O)2-NR51-芳基，-NR51S(O)2-NR51-替代 芳基，-NR51S(O)2-NR51-杂芳基，-NR51S(O)2-NR51-替代杂芳基， -NR51S(O)2-NR51-杂环，-NR51S(O)2-NR51-替代杂环，其中每一个R51是氢或 烷基，其中每一名称在此定义。
除非另有说明，“芳氧基”是指芳基-O-，包括，例如，苯氧基，萘氧基和 类似基团。
除非另有说明，“替代芳氧基”是指替代芳基-O-基团。
除非另有说明，“芳氧基芳基”是指-芳基-O-芳基基团。
除非另有说明，“替代芳氧基芳基”是指由1至3个可代分子在一个或两 个芳香环替代的芳氧基芳基，所述可代分子如上定义。
“羰基”是指-COOH或其盐。
除非另有说明，“羰基酯”是指-C(O)O-烷基，-C(O)O-替代烷基，- C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基，其中烷基，替代烷基，芳基和替代芳基如 此定义。
除非另有说明，“环烷基”是指有3至10个碳原子的环烷基并有单环或 多环，包括，例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基和类似的。
除非另有说明，“替代环烷基”是指一环烷基基团，所述基团有1至5个 可代分子选自氧代(＝O)，巯基(＝S)，烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰 氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基， 氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基， 替代杂芳基，杂环和替代杂环。
除非另有说明，“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
除非另有说明，“替代环烷氧基”是指-O-替代环烷基基团。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更可取地是氟或氯。
除非另有说明，“杂芳基”是指一由1至15个碳原子组成的芳香基团， 更可取地是由1至10个碳原子组成，和1至4个不同的原子选自氧，氮和 硫在环内组成。所述杂芳基基团可以是单环如吡啶基或呋喃基，或浓缩多 环如氮茚基或苯并噻蒽基。
优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚，苯硫基和呋喃基。
除非另有说明，“替代杂芳基”是指由1至3个可代分子替代的杂芳基基 团，所述可代分子选自如上述替代芳基所定义的可代分子。
除非另有说明，“杂芳氧基”是指-O-杂芳基和替代杂芳氧基是指-O-替代 杂芳基。
除非另有说明，“杂环”是指一饱和或不饱和基团，所述基团有单环或浓 缩多环，由1至10个碳原子和1至4个不同的原子选自氮，硫或氧在环中 组成，在封闭环系统中，一或更多的环可以是芳基或杂芳基，前提是连接 位点是在杂环。
除非另有说明，“替代杂环”是指由1至3个可代分子替代的杂环基团， 所述可代分子如上述替代环烷基所定义的可代分子。
“杂环”和“杂芳基”的例子包括但不限制于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡 唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲哚啉，吲唑，嘌 呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，二氮杂萘，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉， 蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶橙，邻二氮杂菲，异噻唑，吩嗪，异恶唑， 吩恶嗪，酚噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，酞酰亚胺，1， 2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩， 苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(亦称为thiamorpholinyl)，哌啶基，吡咯， 四氢呋喃基和类似的。
除非另有说明，“杂环氧基”是指-O-杂环和替代杂环氧基是指-O-替代杂 环。
“硫醇”或“巯基”是指-SH。
“烷基巯基”和“烷基硫代”是指-S-烷基基团，其中烷基定义如上。
“替代烷基硫代”和“替代烷基巯基”是指-S-替代烷基基团，其定义入上。
“环烷基硫代”或“环烷基巯基”是指-S-环烷基基团，其中环烷基定义如 上。
“替代环烷基硫代”是指-S-替代环烷基基团，其中替代环烷基定义如上。
“芳基硫代”是指-S-芳基基团和“替代芳基硫代”是指-S-替代芳基基团， 其中芳基和替代芳基定义如上。
“杂芳基硫代”是指-S-杂芳基基团和“替代杂芳基硫代”是指-S-替代杂芳 基基团，其中杂芳基和替代杂芳基定义如上。
“杂环硫代”是指-S-杂环基团和“替代杂环硫代”是指-S-替代杂环基团， 其中杂环和替代杂环定义如上。
“氨基酸”是指任何自然产生的氨基酸，以及类似化合物如自然产生的氨 基酸的D-异构体如D-苏氨酸，和其衍生物。α--氨基酸包含一与氨基，羰基， 氢原子和称为侧链的特别基团连接的碳原子。所述自然产生的氨基酸的侧 链广为现有技术熟悉，包括例如氢(如在甘氨酸内)，烷基(如在丙氨酸，缬 氨酸，白氨酸，异白氨酸，脯氨酸内)，替代烷基(如在苏氨酸，丝氨酸，甲 硫氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和赖 氨酸内)，芳基烷基(如在苯丙氨酸和色氨酸内)，替代芳基烷基(如在酪氨酸 内)和杂芳基烷基(如在组胺酸内)。非自然的氨基酸也广为现有技术所熟知， 如Williams(ed.)，Synthesis of Optically Active.alpha.-amino acids，Pergamon Press(1989)；Evans et al.，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu et al.，J.Amer.Chem.Soc.，56：1280-1283(1991)；Williams et al.， J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)；和所有在此引用的参考。本发明 包括非自然的氨基酸的侧链。
“药学上可以接受的盐”是指一化合物药学上可以接受的盐，所述盐衍 生自多种广为现有技术所熟知的有机和无机反荷离子，而且包括，如只从 实例所示的钠，钾，钙，镁，铵，四烷铵和类似物；和当所述分子包含一 基本官能团，有机或无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸， 醋酯，马来酸盐，草酸盐和类似物。
“前药”是指本发明的化合物，该化合物经改良后包括一生理上和生物适 合的可分离的官能团，所述官能团可在体内消除以提供所述活跃的药剂， 其一药学上可以接受的盐或其一生物活跃的代谢物。适合的可分离的官能 团广为现有技术熟悉，和特别地优选的可分离的官能团包括在甘氨酸可代 分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇，替代烷基醇，羟 基替代芳基和杂芳基和类似的酯。另一优选的可分离的官能团是包括在甘 氨酸可代分子上甲酸部分的酰氨。适合的酰胺衍生自式HNR20R21的氨，其 中R20和R21独立选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基和类似的。
所有如上定义的替代基团，以额外可代分子来定义可代分子以达成的 聚合体(如一以替代芳基基团替代的替代芳基，其中的替代芳基基团本身已 经由替代芳基替代过的，等等)并不打算包含在内。在这种情况下，所述最 多的可代分子是3。这是由于上述的每个定义是由一限制因素所约束，例如 替代芳基基团是限制于-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。
同样地，上述定义并不打算包括不容许的替代形态(如以5-氟代替代甲 基或以一羟基alpha替代不饱和的乙炔的或乙炔)。所述不容许的替代形态 广为本领域的技术人员所熟悉。
确认化合物的方法
本发明提供了确认本发明化合物的方法。羟化酶活性的实验是本技术 领域的标准。这些实验可以直接或间接量度羟化酶活性。例如，一种实验 可以量度在酶底物，如目标蛋白，合成肽类似物或其片断，中被羟基化的 残基如，脯氨酸，天冬酰等。(见，例如，Palmerini et al.(1985)J Chromatogr339：285-292.)在一种化合物出现的情况下，若残基如脯氨酸或天 冬酰被羟基化有所减少则表示所述化合物能抑制羟化酶活性。此外，亦有 实验可以量度其它羟基化反应的产物，如由2-酮戊二酸盐形成琥珀酸盐。(见， 例如，Cunliffe et al.(1986)Biochem J240：617-619.)Kaule and Gunzler(1990； Anal Biochem184：291-297)有描述到一种可以量度由2-酮戊二酸盐产生琥珀 酸盐的示例性的程序。
上述程序可使用在确认可调节HIF羟化酶活性的化合物。目标蛋白可 包括HIFα或其片断，例如HIF(556-575)。酶可包括，如HIF脯氨酰羟化酶 (见，例如，GenBank Accession No。AAG33965，etc.)或HIF天冬酰胺酰羟化酶 (见，例如，GenBank Accession No。AAL27308，etc.)，由任何源头获得。酶亦可 以原细胞溶解物或部分纯化形式出现。例如，在Ivan et al.所描述量度HIF 羟化酶活性的程序(2001，Science292：464-468；和2002，Proc Natl Acad Sci USA99：13459-13464)和Hirsila et al所描述(2003，J Biol Chem278：30772-30780)；附加的方法在国际公开号WO03/049686有描述。 量度和比较在有和没有化合物的情况下的酶活性，可确认抑制HIFα羟基化 反应的化合物。
需要澄清的是，本发明的方法所使用的药剂是任何可稳定HIFα的化合 物。在本发明的技术领域中和如前述的有确定一特定药剂能否稳定HIFα的 方法。
施药方式
本发明的药剂，如本技术领域广为熟悉，可以直接地或经包含赋形剂 的药物组合物传送。本发明的治疗方法牵涉施用有效剂量的药剂予一位已 患有或有风险患上和癌症相关的贫血例如癌症贫血的对象。
化合物和药品的有效份量，如剂量，可以轻易地由常规实验中决定， 而有效的和方便的给药途径和适当的配方也同样可以由常规实验中决定。 各种方剂和药物传递系统是可由现有技术得到。(见，例 如，Gennaro，ed.(2000)Remington’s Pharmaceutical Sciences，如前述；和 Hardman，Limbird and Gilman，eds.(2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics，如前述.)
适合的施药方式，例如包括口服的，直肠的，表皮的，鼻的，肺部的， 眼睛的，肠道的和非肠道的施用。主要的非肠道的施药方式包括静脉内的， 肌肉的，和皮下的施用。次要的施药方式包括腹膜内的，动脉内的，关节 内的，心脏内的，脑池内的，真皮下，伤口内的，眼内的，胸膜内的，鞘 内的，子宫内的，和心室内的施用。需要治疗的表征与药物在物理上的， 化学上的，和生物学上的性质可主宰配方类型和给药途径，和是否选择局 部或者全身性施药。
在某些优选实施例中，本发明的化合物是口服的。例如，在某些实施 例中，本发明提供口服施用的化合物选自由下列各基组成的群组：化合物 A(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基 -异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉 3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨 基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。
本发明的化合物的剂形设计可以是立即释放，控制释放，持续释放， 或靶向释药系统。常用的剂形设计包括，例如溶液和悬浮液，(微-)乳化液， 药膏，凝胶和胶布，脂质体，锭片，糖衣丸，软或硬壳胶囊，栓剂，胚珠， 植入物，非结晶的或结晶的粉剂，雾剂和冻干方剂。根据所用的给药途径， 可能需要特别的装置以供运用或施用药物，例如针筒和针，吸入器，泵， 注射笔，涂药器，或特别的烧瓶。剂形设计包括该药物，赋形剂，和容器 /集束系统。本发明的化合物可添加一个或多个赋形剂，或称为非活性成 分，以改善或促进药物的制造，稳定，施用，和安全，并能提供一方法以 实现所需的药物释放概要。因此，添加进药物的赋形剂的种类倚靠各种因 素，例如药物的物理上和化学上的性质，给药途径，和制造工序。药学上 可接受的赋形剂是现有技术可得的，包括各种的药典中所记载的。(见，例 如，USP，JP，EP，和BP，FDA的网页(www.fda.gov)，Inactive Ingredient Guide1996， 和Handbook of Pharmaceutical Additives，ed.Ash；Synapses Information Resources，Inc。2002.)
本发明的化合物的剂形设计可以由任何现有技术熟知的方法制造，例 如由传统的混合，筛分，溶解，融化，做粒，糖衣制造，锭片制造，悬浮， 模压，喷雾干燥，磨粉，乳化，(纳米/微)胶囊，包裹，或冻干法加工。如 上所述，本发明的组合物可包括一个或更多生理上可接受的非活性成分， 以促进加工活性份子成药用制备。
适当的配方倚靠所需的给药途径。组合物可制备成水溶液以作静脉注 射，有需要的时候可使用生理缓冲液，包括磷，组胺酸，或柠檬酸盐以调 节配方的酸碱度，和一张性剂如钠，氯化物或右旋糖。可优选地以半固体， 液体方剂或胶布的形式，也可能包括穿透增强剂，以供跨黏膜或鼻腔之用。 所述穿透剂一般来说是现有技术可知的。所述化合物也可以制备成液体或 固体的剂形设计，和制备成实时或控制/持续释放方剂，以供口服。适当 的剂形设计以供对像作口服之用包括锭片，药丸，糖衣丸，硬和软壳胶囊， 液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液和乳化液。所述化合物也可制备成直肠 用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，包含传统栓剂基础如可可油或其它甘 油。
固体口服剂形设计可以使用赋形剂制作，可能包括填充剂，分解剂， 黏合剂(干和湿的)，分解延缓剂，润滑剂，导入剂，抗黏合剂，阳离子交换 树脂，湿润剂，抗氧化剂，防腐剂，颜料和香味剂。这些赋形剂可以是合 成的或天然的。所述赋形剂的例子包括纤维素衍生物，柠檬酸，磷酸二钙， 胶质，碳酸镁，镁/烷基硫酸钠，甘露醇，聚乙烯二醇，聚乙烯吡咯烷酮， 硅酸盐，二氧化硅，苯甲酸钠，山梨醇，淀粉，硬酯酸或前述的任一个盐， 糖(如右旋糖，蔗糖，乳糖等)，滑石粉，黄芪胶黏液，菜油(氢化)，和蜡。 乙醇和水可作为做粒辅助剂。在某些例子中，锭片有需要时可包裹如味道 遮盖膜，抗胃酸膜，或延迟释放膜。天然和合成的聚合体，与颜料，糖和 有机溶剂或水结合，可用作包裹锭片，产生糖衣丸。当胶囊是优选于药片， 药粉，悬液或溶液时，可以配合硬或软壳胶囊传送。
在一实施方案中，本发明的化合物可于表皮施用，例如经胶布，半固 体的或液体配方，又例如凝胶，(微-)乳化液，药膏，溶液，(纳米/微)-悬 液，或泡沫。药物如需穿透表皮和下面的组织，可以使用如穿透增强剂； 适当选择和结合亲脂的，亲水的和两性分子的赋形剂，包括水，有机溶剂， 蜡，油，合成和天然聚合物，表面活性剂，乳化剂；以酸碱度调节；和使 用配位剂以作操控。其它技术，例如离子电渗疗法，可用调控本发明的化 合物的皮肤穿透。又例如，在局部传递以减少全身接触的情况下，经皮肤 或局部施用是最优选的。
以吸入或经鼻施药时，本发明的化合物可以是溶液，悬液，乳化液， 或由使用了推进剂，通常地是卤化碳衍生出的甲烷和乙烷或其它适当的气 体的加压罐或雾化器所出的半固体喷雾以供方便地使用。对局部喷雾剂， 碳氢化合物如丁烷，异丁烯，和戊烷是有用的。在使用加压喷雾的情况下， 适当剂量可由一可释放已计定份量的阀所确定。如以吸入器或吹药器施用， 可以制备成胶囊和例如明胶包裹。这些通常包括一化合物的混合粉剂和一 适当粉末基底如乳糖或淀粉。
组合物制备成非肠道注射用通常是无菌的，而且可以制成单位剂形设 计，如一次用量的针剂，针筒，注射笔，或在多次剂量储存器中，后者通 常包括防腐剂。组合物可以以悬浮液，溶液，或在油或水为载体的乳化液， 并可能包括药剂制备剂如缓冲液，张性剂，黏度增加剂，表面活性剂，悬 浮和分散剂，抗氧化剂，生物兼容聚合物，螯合剂，和防腐剂。视乎注射 装置所需，载体可以是水，合成或菜油，和/或有机共溶剂。在某些实施 例，例如一冻干产品或一浓缩物，非肠道配方将需要在使用之前再造或稀 释。本发明提供可将化合物控制或持续释放的贮藏式方剂，可以包括可注 射的纳米/微粒子或纳米/微或非微粒化结晶的悬浮液。在其它广为熟悉 的现有技术之外，聚合体如聚乳酸，聚乙二醇算，或其它有关的异量分子 聚合物，可作为控制/持续释放的基质。其它贮藏式送药系统可制备为植 入物和需要泵浦的切口的方式。
用于静脉注射本发明的分子的合适的载体，在本技术领域中己为人熟 知，其包括水基溶液例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲液，该水基溶液含有 基质(例如氢氧化钠)以形成电离化合物、用作张度剂的蔗糖或氯化钠。可加 入共溶剂，例如聚乙二醇。这些水基系统可有效地溶解本发明的化合物， 并在全身用药时产生低的毒性。可以相当大地改变溶液系统中各成分的比 例，而不会对溶解度和毒性特征造成破坏。此外，成分的特性也可改变。 例如，可以用低毒性的表面活性剂，如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可以用 聚乙二醇或其它共溶剂，可加入生物兼容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，且 其它糖和多元醇可代替葡萄糖。
对可用于本发明的治疗方法的组合物，可通过本技术领域中为人熟悉 的各种技术来初步估计治疗有效剂量。动物研究中使用的初始剂量，可依 据细胞培养试验中确立的有效浓度而定。可以使用例如从动物研究和细胞 培养试验获得的数据来判定适合人类对象的剂量范围。
本发明的化合物、药剂或药物的治疗有效剂量或量，是指所述化合物、 药剂或药物导致对象中的症状改善或生存期延长的剂量或量。所述分子的 毒性和治疗效果可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例 如测定LD50(半数致死剂量)和ED50(半数有效量)。毒性与疗效的剂量比就 是治疗指数，该指数可以用LD50/ED50的比率来表示。以具有高治疗指数 的药剂为优选。
有效量或治疗有疗量是指在组织、系统、动物或人中引起研究员、兽 医、医生或其它临床医师期望的生物学或医学反应(例如增加血红素水平， 增加血红细胞比容，和改善与癌症相关的贫血的症状)的量。
剂量以包括ED50的循环浓度范围为佳，并以少有或没有毒性为佳。剂 量可以在这一范围内根据所用剂型和/或给药途经而有所不同。考虑对象病 况的具体细节，应根据本技术领域中已知的方法来选择确切配方、给药途 经、剂量和剂量间隔。
剂量和剂量间隔可以个别调整，以提供足以达到预期效果的血浆中活 性成分水平，即最小有效浓度(MEC)。MEC会视乎每个化合物而有所不同， 但可根据例如体外数据和动物实验进行估计。达到MEC所必需的剂量取决 于个体特征和给药途经。在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的 有效局部浓度可能与血液药物浓度不相关。
在本发明的一些实施方案中，本发明优选化合物(例如化合物A，化合 物B，化合物C，化合物D，和化合物E)的有效剂量包括3mg/kg，6mg/kg， 10mg/kg，15mg/kg，20mg/kg，和30mg/kg。这些剂量因此在本发明中特别 优选使用。
在其它更多的实施方案中，本发明中的优选化合物(例如化合物A，化 合物B，化合物C，化合物D，和化合物E)，其有效疗法包括每周施予2 或3次。这些疗法因此在本发明中特别优选使用。
施用的药剂或组合物的量可取决于多种因素，包括治疗对象的性别、 年龄和体重、疾病的严重性、给药方式及处方医师的判断。
如果需要，本发明的组合物可在含有活性成分的一或多个单位剂型的 包装或配药装置中提供。所述包装或装置可包含例如金属箔片或塑料箔片 (例如水泡眼包装)，或玻璃和橡胶塞(例如于小瓶中)。所述包装或配药装置 可附带给药的说明书。也可以将包含本发明化合物的组合物的配制在一个 兼容性的药物载体内，放置在适当的容器中，并贴上治疗适应症标签。
这些实施方式和本发明的其它实施方式是本发明所属领域普通技术人 员考虑了本申请披露之后会容易地想到的。
实施例
本发明参照下述实施例进一步理解，这些实施例仅仅是本发明的示例。 这些实施例仅仅是为了说明本发明。本发明的范围不限于示例性的实施方 案，这些实施方案仅仅是为了说明本发明的某些方面。任何功能等价的方 法均在本发明范围内。参照上述描述和附图，针对本发明的描述所做的各 种修改对于本领域技朮人员将会是明显的。这些修改落入权利要求书保护 的范围。
实施例1：本发明对于治疗癌症贫血有效的化合物和方法
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或 在治疗癌症贫血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥协无胸腺的 CD-1nu/nu雄性裸鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。在研究进 行的时段，动物会被维持在HEPA过滤的环境中。笼，食物，和衬垫经高 压消毒。动物饲料从Harlan Teklad获得(Madison，WI)。食水中加入0.15％(v/v) 的氢氯酸。
本发明的化合物在一包含0.1％(w/w)聚山梨醇酯80(JT Baker)和 0.5％(w/w)高粘度羧甲基纤维素钠(Spectrum)的水性介质中预先制备，以达 致最终的10ml/kg剂量(口服灌胃)。
人类H-460肺癌症细胞系是从美国国家癌症研究所获得。(Brower et al. (1986)Cancer Res46：798-806；ATCC number HTB-177.)原肿瘤由皮下注射 细胞悬液进原裸鼠中建立。在使用前，所建立的肿瘤在原裸鼠皮下保持为 原肿瘤。当所述原肿瘤是在生长对数期时进行肿瘤植入。在植入之前，肿 瘤组织由原裸鼠中获取并放置于RPMI-1640介质中。将坏死的组织切除， 而能活的组织切成1-2mm2大小的块。肿瘤碎片接着植入裸鼠右胁皮下。
当接种的肿瘤达致约100mm3的大小时，治疗(施用本发明的化合物)开 始，并且继续治疗四星期。下列表1显示每组使用的实验和治疗设计。
表1
药剂剂量编制给药途径nCMC载体10ml/kgM，W，F x4PO10化合物A20mg/kgM，W，F x4PO10化合物A60mg/kgM，W，F x4PO10化合物B6mg/kgM，W，F x4PO10化合物B20mg/kgM，W，F x4PO10化合物C20mg/kgM，W，F x4PO10
PO，口服灌胃。
下列表2显示施用化合物对贫血相关的不同血液参数的效力。这些参 数包括红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞 血红素，平均血细胞血红素浓度，红细胞分布，网状细胞，网状细胞计数， 和未成熟网状红细胞指数。表2显示有癌症但没有接受治疗的动物控制在 这些关键的可量度血液参数水平有下降，表示所述动物有与癌症相关的贫 血(如癌症贫血)。如表2所示，实验结束时确定的血液参数会同样被以本发 明化合物的治疗所影响。与动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物， 其已增加的和有效的红细胞生成的关键标签一贯地增加。这些已增加的和 有效的红细胞生成标签包括红细胞计数增加(RBC)，血红素值增加(HGB)， 和血细胞比容增加(HCT)。其中，一治疗组(化合物C，20ng/kg)的RBC与 HGB(p<0.05，Dunnett’s ANOVA)组达到在改变vs.载体控制上有统计意义的 分值切分点。这些结果证明本发明的方法和化合物对治疗癌症贫血有用。
表2
载体控制 化合物A 20mg/kg化合物A 60mg/kg化合物B 6mg/kg化合物B 20mg/kg化合物C 20mg/kgRBC(x106/ul)8.118.848.608.718.789.36HGB(g/dl)12.113.313.512.712.714.0HCT(％)35.540.439.537.737.741.1MCV(fl)43.845.645.843.243.043.8MCH(pg)15.015.115.614.614.514.9MCHC(g/dl)34.333.134.233.833.734.1RDW(％)21.321.323.621.421.722.3RET(％)9.06.46.57.56.34.9Abs Retic707559539653552457IRF0.650.630.650.640.560.56
缩写：RBC，红细胞；HGB，血红素；HCT，血细胞比容；MCV，平 均血细胞体积；MCH，平均血细胞血红素；MCHC，平均血细胞血红素浓 度；RDW，红细胞分布宽度；RET，网状细胞；Abs Retic，网状细胞计数； IRF，不成熟的网状细胞指数。
实施例2：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或 在治疗癌症贫血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥协无胸腺的 CD-1nu/nu雄性裸鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。在研究进 行的时段，动物会被维持在HEPA过滤的环境中。笼，食物，和衬垫经高 压消毒。动物饲料从Harlan Teklad获得(Madison，WI)。食水中加入0.15％(v/v) 的氢氯酸。
本发明的化合物在一包含0.1％(w/w)聚山梨醇酯80(JT Baker)和 0.5％(w/w)高粘度羧甲基纤维素钠(Spectrum)的水性介质中预先制备，以达 致最终的10ml/kg剂量(口服灌胃)。
本实验使用A549人类肺癌症细胞系(ATCC number CCL-185.)。此细胞 系曾被广泛地描述。(见，例如，Kraus-Berthier et al.(2000)Clin Cancer Res6：297-304；Hanze et al.(2003)Biochem Biophys Res Commun312：571-577； Wedge et al.(2002)Cancer Res62：4645-4655；和Abdollahi et al.(2003)Cancer Res63：8890-8898.)
原肿瘤由皮下注射A549细胞悬液进原裸鼠中建立。在使用前，所建立 的肿瘤在原裸鼠皮下保持为原肿瘤。当所述原肿瘤是在生长对数期时进行 肿瘤植入。在植入之前，肿瘤组织由原裸鼠中获取并放置于RPMI-1640介 质中。将坏死的组织切除，而能活的组织切成1-2mm2大小的块。肿瘤碎片 接着植入裸鼠右胁皮下。
当接种的肿瘤达致约100mm3的大小时，治疗(施用本发明的化合物)开 始，并且继续治疗四星期。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上分离出血浆。血红细 胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表3所示，被植入A549人 类肺肿瘤的控制小鼠经载体治疗后显示平均的血浆EPO浓度是242pg/ml。 与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A， 20mg/kg或60mg/kg；化合物C，20mg/kg；或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)， 其血浆EPO水平有增加。(见表3)
表3
组别平均值[EPO](pg/ml)SEM载体24276化合物A 20mg/kg569180化合物A 60mg/kg5059*1600化合物D 6mg/kg455152化合物D 20mg/kg489155化合物C 20mg/kg3581*1132
数值代表平均值±SEM，平均数标准误差(n＝10)
*＝pval<0.05，ANOVA vs.载体(Dunnett’s)
这些结果显示，被皮下植入A549人类肺肿瘤的动物经本发明的化合物 治疗后的循环EPO水平，会有与剂量相关的增加。综合来说，这些结果证 明本发明的方法和化合物在患有癌症的动物中能有效地增加内源性EPO水 平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性EPO的方 式对治疗癌症贫血有用。
实施例3：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防 癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1 所描述，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染H-460细胞 的肿瘤。人类H-460肺癌症细胞系是从美国国家癌症研究所获得。(Brower et al.，(1986)Cancer Res46：798-806.)1-2mm3大小的H-460-GFP肺肿瘤碎片以外 科手术原位植入方法(SOI)和直接缝合进肺组织的方法植入。(Yang et al.，(1998)Cancer Res58：4217-4221.)在肿瘤成功植入和生长后确定(在肿瘤植 入五日后由荧光GFP成像)，化合物的施予立即开始。化合物每星期施用三 次。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上分离出血浆。血红细 胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。被植入H-460-GFP人类肺肿瘤(原 位异种移植)的载体治疗鼠控制显示平均的血浆EPO浓度是424pg/ml。与接 受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A， 20mg/kg或60mg/kg；化合物C，20mg/kg；或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)， 其血浆EPO水平有增加。(见表4.)
表4
组别平均数[EPO](pg/ml)标准差CMC载体(n＝5)424298化合物A 20mg/kg(n＝5)17521143化合物A 60mg/kg(n＝7)34541201化合物E 20mg/kg(n＝8)187208839化合物D 20mg/kg(n＝9)21762838化合物C 20mg/kg(n＝8)58982327rhEPO(n＝7)21549CMC载体(非肿瘤的)(n＝8)23087
数值代表平均值±SEM，*＝pval<0.05，ANOVA vs.载体(Dunnett’s)
这些结果证明，本发明的方法和化合物有效地增加癌症动物的内源性 EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性 EPO的方式对治疗癌症贫血有用。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。多种可量 度的血液参数代表红细胞生成和贫血得到治疗(红细胞计数，血红素，和血 细胞比容)被分析。
下列表5显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，和血细胞比容(HCT)水平在癌症贫血动物模型中的结果。如表5所 示，与非肿瘤动物控制比较，在经载体治疗有肿瘤的动物的RBC，HGB， 和HCT水平均有减少。这些结果显示，肿瘤(如癌症)在异种移植癌症老鼠 模型会降低红细胞生成和导致发展成癌症贫血。
表5
组别RBCHGB(g/dL)HCT(％)控制(n＝10)10.3±116±1.248.7±4.5载体(n＝5)9.4±0.414.9±0.643.5#±2.0化合物A 20mg/kg(n＝7)9.7±0.815.9±0.847.0±2.6化合物A 60mg/kg(n＝9)10.3±1.016.9*±1.349.0*±4.0化合物E 20mg/kg(n＝8)10.3±1.017.4*±0.750.5*±3.9化合物D 20mg/kg(n＝8)9.3±0.515.4±0.645.6±1.8化合物C 20mg/kg(n＝8)9.8±1.116.3±1.647.2±5.6
数值代表平均值±标准差。非肿瘤的载体与有肿瘤的载体比较，和 肿瘤治疗组别与肿瘤载体组别比较。#＝pval<0.05vs.非肿瘤的载体， Student-Newman-Keuls(SNK)方法。*＝pval<0.05vs.肿瘤载体控制。
如上述表5所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得 比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症贫血鼠模型)施用本发明的化合 物，会导致RBC，HGB，和HCT水平增加。这些结果显示，本发明的方法 和化合物对有效的治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关贫血有用。
实施例4：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或 在治疗癌症贫血的效用。在这些研究当中，实验基本上是参照实施例1的 描述而进行，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染 MDA-MB-435细胞的肿瘤。人类乳腺癌细胞系MDA-MB-435-GFP是从 ATCC获得(ATCC number HTB-129)，和以外科手术原位植入方法植入雌性 CD-1裸动物的乳腺组织。每个组别的动物数量为15。
在一系列的实验中，当肿瘤碎片植入所述雌性CD-1裸鼠的乳房脂肪垫 21日后，开始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)；与此同时，初步肿瘤的 容积达到～150mm3。在载体控制组别的平均肿瘤容积超过1cm3后，牺牲动 物(经过33日的治疗)，并且量度血细胞比容。
如图1所示，与在非肿瘤动物控制所观察到的血细胞比容比较(非肿瘤 动物控制的血细胞比容是约48％，数据没有呈示)，载体治疗的有肿瘤的动 物，其血细胞比容有减少(<42％，见载体，图1)。这结果表示，与没有癌症 的动物比较，有癌症的动物，其血细胞比容水平会降低，表示所述动物患 有癌症贫血。
与有癌症的非治疗动物控制比较，施予化合物A(20mg/kg或60mg/kg) 后的有癌症动物显示血细胞比容水平增加。(见图1.)这些结果证明，本发明 的化合物和方法对治疗癌症贫血有效。
在其它系列的实验中，将MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤如上述的植入雌 性CD-1裸鼠。植入MDA-MB-435-GFP肿瘤碎片20日后，开始使用化合 物D(60mg/kg)。化合物每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(35日的治疗)，从动物身上分离出 血浆。血浆红细胞生成素(EPO)水平由ELISA确定。如下列表6所示，有植 入MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆 EPO浓度中位数为374pg/ml，其中被施予化合物D(60mg/kg)的动物的血浆 EPO浓度中位数为2121pg/ml。(见表6)
表6
组别中位数[EPO](pg/ml)载体374化合物D 60mg/kg2121*
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*＝p<0.01，与载体以 Mann-Whitney nonparametric t-test比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加 内源性EPO水平。这些结果表示，这些结果表示着本发明的方法和化 合物，最少是，以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研 究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析 多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积， 平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度和红细胞分布。
下列表7显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红 素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平 在癌症动物模型中的结果。如表7所示，与对没有接受治疗的癌症载 体动物控制的观察所得比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模 型)施用化合物D，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC 和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预 防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。
表7
载体化合物D 60mg/kgRBC(X106/μl)8.75±0.48(n＝12)10.42±0.52(n＝15)**HGB(g/dl)13.7±1.1(n＝12)17.3±1.0(n＝15)**HCT(％)41.9±3.2(n＝12)50.6±3.1(n＝15)**MCV(fl)47.9±2.5(n＝12)48.6±1.9(n＝15)MCH(pg)15.6±0.9(n＝12)16.6±0.7(n＝15)*MCHC(g/dl)32.6±0.6(n＝12)34.1±0.6(n＝15)**RDW(％)19.3±1.7(n＝12)23.2±2.3(n＝15)**
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.01，**＝p<0.001 与载体以ANOVA(Dunnett’s)比较
在另外的实验系列，将MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤如上述植入雌性 CD-1裸鼠。在MDA-MB-435-GFP肿瘤碎片植入后21日，开始施用化合物 A(60mg/kg)。化合物每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第33日)，从这些动物 身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物 的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均 血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。
下列表8显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素 (MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症 动物模型中的结果。如表8所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制 的观察所得比较下，对癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模型)施用化合物 A，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。 这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与 癌症相关的贫血有效。
表8
载体化合物A 60mg/kgRBC(X106/μl)8.7±0.3(n＝15)10.2±0.3(n＝7)**HGB(g/dl)13.7±0.6(n＝15)17.6±0.7(n＝7)**HCT(％)41.7±1.8(n＝15)51.6±2.1(n＝7)**MCV(fl)47.8±1.9(n＝15)50.7±1.8(n＝7)*MCH(pg)15.7±0.7(n＝15)17.2±0.5(n＝7)**MCHC(g/dl)32.9±0.7(n＝15)34.0±0.6(n＝7)*RDW(％)19±1(n＝15)26±2(n＝7)**
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.01，**＝p<0.001 与载体以unpaired t-test与比较。
实施例5：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使 用OVCAR-3卵巢肿瘤。(Hamilton et al(1983)Cancer Res43：5379-5389； Hamilton et al(1984)Cancer Res44：5286-5290；ATCC number HTB-161.)OVCAR-3肿瘤碎片(1mm3)皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的侧腹 部位。每治疗组别的动物数量为10。当肿瘤达致约平均100mm3的大小， 开始施用化合物(每星期施用三次)。在治疗的29日后，将动物处死和收集 血液以确定血细胞比容(HCT)。
如图2所示，与没有OVCAR-3肿瘤的动物比较，有OVCAR-3肿瘤的 动物的血细胞比容减少。这表示有OVCAR-3肿瘤的动物有癌症贫血。施用 化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)增加有OVCAR-3肿瘤的动物的血 细胞比容水平。这些结果证明，本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血或 与癌症相关的贫血有效。
在其它系列的实验中，OVCAR-3肿瘤碎片(1mm3)皮下植入至雌性 CB.17SCID鼠的侧腹部位。每治疗组别的动物数量为10。当原肿瘤的容积 达致约100mm3的大小，开始施用化合物A，20mg/kg或60mg/kg；或化合 物D，60mg/kg。化合物每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第29日)，从动物身上 分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表9 所示，有植入OVCAR-3卵巢肿瘤(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆 EPO浓度中位数为376pg/rnl。与载体治疗动物控制比较，被施予化合物 A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)的动物血浆EPO水平增加。(见 表9.)
表9
组别平均数[EPO](pg/ml)载体(n＝10)376化合物A20mg/kg(n＝10)1186化合物A60mg/kg(n＝10)21954*化合物D60mg/kg(n＝10)5487*载体(非肿瘤的)(n＝10)518
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*＝p<0.001，与载体以 Kruskal-Wallis nonparametric test比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物增加癌症动物的内源性EPO水 平。此外，这些结果显示，本发明的方法和化合物最少在某程度上以增加 内源性EPO来治疗癌症贫血。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在 治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液 参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞 血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。
下列表10显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素 (MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症 贫血动物模型中的影响。如表10所示，与非肿瘤动物控制的观察所得比较 下，肿瘤动物经载体治疗后会导致RBC，HGB，和HCT水平减少。这些结 果显示，在小鼠癌症异种移植模型中，肿瘤在动物中的出现(如癌症)是与癌 症贫血的发展有关。
表10
载体 (n＝10) 化合物A (20mg/kg) (n＝9)化合物A (60mg/kg) (n＝10)化合物D (60mg/kg) (n＝8)控制 (n＝10) RBC(X106/μl)9.48±0.819.37±0.7511.77±1.00***10.51±0.64*10.35±0.47*HGB(g/dl)14.6±1.014.9±1.119.9±1.5***17.0±0.9***15.7±0.6HCT(％)40.2±2.341.2±2.953.9±3.3***46.7±2.1***42.6±1.4MCV(fl)42.5±1.544.1±0.745.9±1.3*42.5±5.339.9±4.1MCH(pg)15.4±0.415.9±0.3**16.9±0.2***16.2±0.3***15.1±0.3MCHC (g/dl)36.3±0.636.1±0.736.9±0.6*36.5±0.336.7±0.5RDW(％)19.6±1.322.3±1.9**33.6±2.1***25.7±2.1***20.2±1.2
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.05，**＝p<0.01， ***＝p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett’s)比较。
如表10所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较 下，对癌症动物(如一个小鼠癌症异种移植模型)施用本发明的化合物，会导 致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结 果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相 关的贫血有效。
实施例6：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防 癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1 所描述，另外加上以下修改。本实验使用慢性骨髓性白血病(CML)的异种移 植模型。肿瘤由K-562人类淋巴瘤癌症细胞获得。(见Lozzio et al(1975)Blood45：321-334；ATCC number CCL-243)。经培养的K-562人类淋 巴瘤细胞皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的侧腹部位(每只小鼠植入1x107细胞)。每治疗组别的动物数量为10。当肿瘤达致约平均100mm3的大小(细 胞植入后8日)，开始治疗。化合物每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(治疗后第15日)，从动物身上分离 出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表11所示， 有植入K-562人类淋巴瘤肿瘤(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆EPO 浓度中位数为424pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合 物治疗的动物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg；或化合物D，20mg/kg或 60mg/kg)，其血浆EPO水平有增加。(见表11.)
表11
组别中位数[EPO](pg/ml)载体(n＝10)376化合物A 20mg/kg(n＝10)902化合物A 60mg/kg(n＝9)24000*化合物D 20mg/kg(n＝10)1033化合物D 60mg/kg(n＝8)3540*
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*＝p<0.001，与载体以 Kruskal-Wallis nonparametric test比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源 性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性 EPO的方式对治疗癌症贫血有用。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在 治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液 参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞 血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。
下列表12显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素 (MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症 动物模型中的影响。如表12所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制 的观察所得比较下，对癌症动物(如一个小鼠癌症异种移植模型)施用化合物 A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH， MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗 和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有用。
表12
载体(n＝9) 化合物D 60mg/kg (n＝8)化合物A 60mg/kg (n＝9)RBC(X106/μl)9.8±0.610.2±1.412.0±0.8***HGB(g/dl)15.4±0.716.6±1.519.9±1.6***HCT(％)40.7±1.844.3±3.2*52.2±3.8***MCV(fl)41.6±1.443.9±4.343.4±1.1MCH(pg)15.8±0.416.4±1.216.5±0.4RDW(％)18.3±0.725.1±6.8**27.6±2.6***
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.05，**＝p<0.01， ***＝p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett’s)比较。
实施例7：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防 癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1 所描述，另外加上以下修改。本实验使用786-O人类肾癌细胞系(ATCC number CRL-1932)。(见，例如，Williams et al(1976)In Vitro12：623-627；Williams et al(1978)In Vitro14：779-786.)经培养的786-O人类肾癌细胞皮下植入至雌 性裸鼠的侧腹部位(每只小鼠植入1 x 107细胞)。载体控制组别的动物数量为 15而所有其它组别为10。肿瘤植入4日后开始治疗(肿瘤容积由 126-172mm3)。化合物每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第26日)，从动物身上 分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表13 所示，有植入786-O人类肾癌细胞(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆 EPO浓度中位数为376pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明 化合物治疗的动物(化合物A，60mg/kg；或化合物D，60mg/kg)，其血浆 EPO水平有增加。(见表13.)
表13
组别中位数[EPO](pg/ml)载体(n＝15)376化合物A60mg/kg(n＝10)4158**化合物D60mg/kg(n＝10)1651*
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*＝p<0.05，*＝p<0.001，与载 体以Kruskal-Wallis nonparametric test比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源 性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物，最少是，以增 加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在 治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液 参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞 血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。
下列表14显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素 (HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素 (MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症 动物模型中的影响。如表14所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制 的观察所得比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模型)施用化合物 A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(20mg/kg或60mg/kg)，会导致RBC，HGB， HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的 方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。
表14
载体 (n＝15) 化合物A 20mg/kg (n＝9)化合物A 60mg/kg (n＝9)化合物D 20mg/kg (n＝9)化合物D 60mg/kg (n＝9)RBC (X106/μl)9.0±0.49.0±0.69.5±0.4*9.2±0.39.5±0.2*HGB (g/dl)15.3±0.415.4±0.917.4±0.7***15.6±0.516.8±0.4***HCT(％)41.4±1.241.8±2.047.1±2.1***42.4±1.245.4±1.6***MCV(fl)46.0±2.146.5±1.749.8±1.2***46.4±0.847.9±1.4*MCH(pg)17.0±0.817.1±0.518.3±0.4***17.0±0.517.8±0.5**RDW(％)17.7±1.118.2±0.923.5±1.3***18.7±1.320.1±0.9***
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.05，**＝p<0.01， ***＝p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett’s)比较。
实施例8：本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效
以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防 癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1 所描述，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染HCT116细 胞的肿瘤。(见Yang et al(2003)PNAS100：14259-14262；ATCC number CCL247.)以手术原位直接移植肿瘤碎片至雌性CD-1裸动物的结肠。每治疗 组别的动物数量为10。在肿瘤植入后三日开始以化合物D(20mg/kg)治疗， 并且每星期施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第33日)，从动物身上 分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表15 所示，有植入HCT116-GFP人类结肠肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控 制，其血浆EPO浓度中位数为376pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比， 经化合物D(20mg/kg)治疗的动物，其血浆EPO水平有增加。(见表15.)
表15
组别中位数[EPO](pg/ml)载体(n＝9)849化合物D 20mg/kg(n＝10)1398
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。组别以Mann-Whitney t-test 比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源 性EPO水平。此外，这些结果表示着本发明的方法和化合物，最少是，以增 加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。
在另一系列的实验中，将HCT116-GFP人类结肠肿瘤碎片如上述般植 入雌性裸鼠。每组的动物数量为10。在HCT116-GFP肿瘤碎片植入雌性CD-1 裸鼠的结肠3日后开始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)。化合物每星期 施用三次。
在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第30日)，从动物身上 分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表15 所示，有植入HCT116-GFP人类结肠肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控 制，其血浆EPO浓度中位数为710pg/ml，其中接受化合物A(20mg/kg或 60mg/kg)的动物，其血浆EPO浓度中位数分别为946pg/ml和7328pg/ml。(见 表16.)
表16
组别中位数[EPO](pg/ml)载体710化合物A 20mg/kg946化合物A 60mg/kg7328***
以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。***＝p<0.001，与载体以 Kruskal-Wallis nonparametric test(Dunn’s)比较。
这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源 性EPO水平。此外，这些结果表示，本发明的方法和化合物对治疗癌症贫 血有用，特别是以增加内源性EPO的方式。
在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在 治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液 参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞 血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。
下列表17显示在癌症动物模型中施用本发明的化合物，对红细胞计数 (RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均 血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW) 水平的影响。如表17所示，与对没有接受治疗的载体控制癌症动物的观察 所得比较下，癌症动物(如一个小鼠异种移植癌症模型)施用化合物A会导致 RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显 示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的 贫血有效。
表17
载体(n＝10) 化合物A 20mg/kg (n＝8)化合物A 60mg/kg (n＝6)RBC(X106/μl)8.4+/-1.0(n＝10)10.3+/-1.0***9.4+/-0.6HGB(g/dl)12.7+/-1.6(n＝10)16.1+/-2.0***15.3+/-1.3*HCT(％)38.9+/-4.6(n＝10)46.6+/-4.4**46.4+/-3.2**MCV(fl)46.3+/-1.5(n＝10)45.3+/-1.849.2+/-0.7**MCH(pg)15.2+/-0.4(n＝10)15.6+/-0.816.2+/-0.5**MCHC(g/dl)32.8+/-0.934.5+/-1.3**33.0+/-0.6RDW(％)19.1+/-1.521.2+/-1.3*21.7+/-1.5**
数值代表平均值±标准差(n＝每组动物的数量)。*＝p<0.05，**＝p<0.01， ***＝p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett’s)比较。
本领域技术人员从前面的介绍中不难理解，除了这里所描述的实施方 式外，可以对本发明作各种修改。这些修改包含在本发明附属权利要求书 范围之内。
这里引用的所有文献都以其整体内容作为参考。