技术领域
本发明涉及已知的PDE4抑制剂与一种或两种用于治疗2型糖尿病和/或1型糖尿病的其它活性化合物的组合；本发明还涉及包含这些组合的药物组合物、组合产品和试剂盒，以及这些组合在治疗2型糖尿病和/或1型糖尿病中的用途。
背景技术
在全世界糖尿病呈上升趋势，其被世界卫生组织认为处于流行病的等级。糖尿病的临床表现和进展通常在地区间，并且通常在相同地区的种族间有很大的变化。现在，糖尿病影响了全世界1.51亿人口，估计在2025年将达到3亿人口。糖尿病主要有两种类型。1型(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)主要是由于自身免疫介导的胰脏β-细胞遭到破坏，导致胰岛素绝对缺乏。其是第二类儿童中最常见的慢性病。相对而言，2型(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不充足。最初诊断为2型糖尿病的重要部分的个体会随时间发展为1型状态，其被定义为显示出抗β-细胞自身免疫。
由于遗传因素会促成糖尿病的发生，该疾病呈现强大的家族聚集性。尽管存在胰岛素抵抗的单基因性综合症，该单基因已经被鉴定为胰岛素抵抗引起的确切基因，但是这些是相当罕见的。更普遍呈现的糖尿病似乎是多基因的。另外，存在行为和生活方式相关的危险因素。主要由于坐式生活方式和肥胖症的患病率增长，2型糖尿病普遍日益增多。在经历快速西化的人群中，糖尿病病因学中行为因素作用的一个主要论据是患病率的快速增长。该西化的转变通常伴随肥胖症的增加，体力活动的减少以及饮食摄入趋向更多卡路里、脂肪和非复合(non-complex)碳水化合物的改变。
尽管在人体供给(例如膳食)和对营养需求(例如：锻炼)中血糖宽波动，但血糖浓度通常维持在相当窄的范围。在整夜禁食后，胰岛素不依赖性组织、大脑(50％)和内脏器官(25％)占用身体处理葡萄糖处理总量的大部分。胰岛素依赖性组织、脂肪组织和主要的骨骼 肌负责剩余25％葡萄糖的利用。通过从肝脏释放葡萄糖，精确配伍这些基本的葡萄糖摄取。为响应餐后高血糖，刺激了胰脏胰岛素分泌，高胰岛素血症加上高血糖症的结合促进葡萄糖摄取(通过内脏和外周的、主要肌肉、组织)，并抑制肝葡萄糖生成。因此，随后，β-细胞、肌肉、肝脏水平的缺陷导致葡萄糖耐受和糖尿病的发展。在糖尿病中所有异常基本上是由于胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间的不平衡引起。糖尿病初期的特征是葡萄糖耐量降低和餐后高血糖。随着疾病的发展，观察到禁食高血糖。
在NIDDM中最早期可监测的异常是人体对胰岛素响应能力的损伤。由于胰腺能够适当地增加胰岛素的分泌而补偿胰岛素抵抗，葡萄糖耐量保持正常。然而，随着时间发展，β-细胞未能保持高速率的胰岛素分泌，胰岛素抵抗导致葡萄糖耐量降低的发展，并且最终发生显性糖尿病。胰脏“衰竭”的原因仍然未知，然而，最近讨论了氧自由基应激水平增加的脂肪-和葡萄糖毒性(glucotoxicity)。在NIDDM中的胰岛素抵抗涉及肝脏和外周组织。在响应内源性分泌或外源性给予胰岛素中，未能正常抑制肝葡萄糖生成并减少肌肉组织的摄取。肝葡萄糖排出量的加速率主要是由于糖异生的增加。在胰岛素作用中肌肉许多细胞缺陷已经被描述为包括胰岛素受体酪氨酸激酶活性受损、葡萄糖转换减少以及糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶的活性降低。紊乱异常的原因是在两种主要的细胞途径中葡萄糖清除、糖原合成和葡萄糖氧化。在NIDDM的最早期，主要缺陷涉及无力促进胰岛素分泌和作为糖原的存储。其它已经提出解释葡萄糖抵抗的潜在机理包括游离脂肪酸水平的增加、慢性低级免疫系统的活化(TNFα和IL6水平的增加)、骨骼肌血流量的改变、支链淀粉转变为不溶性淀粉状蛋白形式转化率增加以及葡萄糖毒性。
糖尿病与多种生理学疾病比如高血压和血脂异常症都相关。糖尿病还增加了大血管(冠状动脉疾病、中风、截肢)和微血管(失明、肾衰竭、神经病)疾病的风险。心肌梗塞、中风或肾衰竭是超过70％糖尿病患者死亡的原因。与糖尿病相关的大量死亡率和神经病变衰竭表明活性药物干涉的重要性。
存在多种抑制糖尿病的方法。第一种方法是针对内源性胰岛素敏感的改善而调整生活方式。这可以通过增加体力活动并且通过饮食和 行为的变化降低体重来实现。不幸的是，患有非胰岛素依赖性糖尿病的大多数人从来没有接受过足够的营养学教育或者不能遵守严格的饮食方案。
另一种治疗方法涉及通过给予外源性胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素比如磺酰脲来增加胰岛素的有效性。磺酰脲最初的作用方式是通过阻断ATP-依赖性钾通道并引发钙离子流入进行胰脏β-细胞的去极化，这刺激了胰岛素分泌。
双胍类中最通常使用的是二甲双胍，也被证明是有效地抗血糖过多的药剂。二甲双胍减少了肝的糖异生和基本的肝葡萄糖排出量。口服抗糖尿病药比如磺酰脲和二甲双胍在单一疗法或联合疗法中已经显示降低了空腹血糖水平，但是在超过60％的患者中持续餐后高血糖，并且可能会持续增加血红蛋白A1C的水平。
α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇主要靶向于餐后高血糖症。用α-葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病是基于淀粉和葡萄糖延迟的肠内降解。这些碳水化合物必须在它们通过小肠粘膜转运以前由α-葡糖苷酶水解为单糖。该刷状缘葡糖苷酶的可逆抑制作用导致从消化道至覆盖小肠整个长度更延伸的表面区域上部的碳水化合物吸收的重新分布。这是通过单糖的延迟吸收以及减少在餐后提高的血糖而实现的。
另一类抗糖尿病药物是噻唑烷二酮类，比如罗格列酮和吡格列酮，它们是胰岛素敏化剂，并且通过过氧化物酶体活化增殖子受体γ(PPARγ)产生作用。PPARγ主要在脂肪组织中表达，在脂肪形成中起重要作用并修饰脂肪酸合成与储存。罗格列酮与PPARγ的结合导致降低了内源性葡萄糖的产生，并且增加了血糖的摄取量。其增加了骨骼肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性。用罗格列酮治疗的葡萄糖代谢的改善与血浆中游离脂肪酸代谢降低密切相关。罗格列酮对在脂肪组织和随后脂肪分化细胞中的PPARγ的刺激导致产生更多但是很小的胰岛素更敏感的脂肪细胞，并且产生更少的游离脂肪酸、TNFα和瘦蛋白(leptin)。
在国际专利申请WO99/14239中，公开了用于治疗糖尿病和肥胖症的组合物。该组合物包含至少两种活性成分A、B和C，其中A是至少一种刺激cAMP产生的激素，B是至少一种抑制环核苷酸分解的物质，并且C是至少一种刺激cGMP产生的激素。在国际专利申请 WO01/35979中，公开了PDE3和PDE4抑制剂用于治疗肥胖症的组合引用。在国际专利申请WO02/13798中，公开了选择性cGMP PDE5抑制剂用于治疗胰岛素抵抗综合征的用途，其中胰岛素抵抗综合征被定义为如伴随存在的两种或多种选自下述疾病的疾病状态：血脂异常症、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病的家族史、高尿酸血症和/或通风、procoalgulant state、动脉粥样硬化和躯干性肥胖。在未经审查的德国申请DE10150517中公开了四氢吡啶-3-酮衍生物，其特别地用于治疗糖尿病。在国际专利申请WO2005023253中，公开了用于治疗糖尿病的几种PDE4抑制剂。在1998年的Diabetes 47，第570-575页，中公开了戊氧基茶碱和咯利普兰在治疗自身免疫性糖尿病或过度产生炎性细胞因子的其它病症中是有效的。
本发明的一个目的是提供治疗2型和/或1型糖尿病的治疗组合和治疗方法，其利用在一方面的PDE4抑制剂和在另一方面的其它已知抗糖尿病化合物的不同治疗途径来更有效地治疗2型和/或1型糖尿病。
发明内容
本发明是基于如下预期：与用单独的选择性PDE4抑制剂(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇或用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐相比，使用选择性PDE4抑制剂(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇(下文称为“化合物A”)或其可药用盐与一种或两种上述活性化合物的组合在治疗2型和/或1型糖尿病中产生有益的效果。
因此，根据本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，其包括包含化合物A或其可药用盐、一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制剂。
作为本发明的第一个方面的一个实施方案，提供一种药物组合物，其包括包含一定量的化合物A或其可药用盐、一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制剂，其中所述第一量和第二量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
根据本发明的第二个方面，提供一种药物组合物，其包括包含化合物A或其可药用盐、两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制剂。
作为本发明的第二个方面的一个实施方案，提供一种药物组合物，其包括包含一定量的化合物A或其可药用盐、一定量的两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制剂，其中所述第一量、第二量和第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
上述药物组合物提供用于给药化合物A或其可药用盐与一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐，因此，其作为单一制剂存在。
可选地，化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐可以作为单独的制剂存在，其中至少一种制剂包括化合物A或其可药用盐，并且至少一种包括一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐。
因此，进一步提供：
一种组合产品，其包括组分：(A)化合物A或其可药用盐；和(B)一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐，其中组分(A)和(B)各自与至少一种可药用助剂混合制剂。
作为上述组合产品的一个实施方案，提供一种组合产品，其包括组分：(A)一定量的化合物A或其可药用盐；和(B)一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐，其中所述第一量和第二量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量，其中组分(A)和(B)各自与至少一种可药用助剂混合制剂。
一种组合产品，其包括组分：(A)化合物A或其可药用盐；(B)一种用于治疗2型/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐；(C)另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐，其中组分(A)、(B)和(C)各自与至少一种可药用助剂混合制剂。
作为上述组合产品的一个实施方案，提供一种组合产品，其包括组分：(A)一定量的化合物A或其可药用盐；(B)一定量的一种用于治疗2型/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐；和(C)一定量的另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐，其中所述第一量、第二量和第三量一起包括用于治疗2型/或1型糖尿病的有效量，并且其中组分(A)、(B)和(C)各自与至少一种可药用助剂混合制剂。
一种试剂盒，其包括组分：(A)包含化合物A或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；和(B)包含一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂。
作为上述试剂盒的一个实施方案，提供一种试剂盒，其包括组分：(A)包含一定量的化合物A或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；和(B)包含一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂，其中所述第一量和第二量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
一种试剂盒，其包括组分：(A)包含化合物A或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；(B)包含一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；和(C)包含另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂。
作为上述试剂盒的一个实施方案，提供一种试剂盒，其包括组分：(A)包含一定量的化合物A或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；(B)包含一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂；和(C)包含一定量的另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐与至少一种可药用助剂的混合物的药物制剂，其中所述第一量、第二量和第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
另外，对于组分A和B(或A、B和C)，根据本发明的试剂盒可以包括用于向需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者顺次或分别给药所述组分的信息。
根据本发明的组合用于治疗2型和/或1型糖尿病，优选用于治疗2型糖尿病。
因此，本发明的其它方面为：
化合物A或其可药用盐和一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型和/或1型糖尿病的药物，特别是根据本发明的药物组合物中的用途。
化合物A或其可药用盐和两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型和/或1型糖尿病的药物，特别是根据本发明的药物组合物中的用途。
化合物A或其可药用盐和一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型和/或1型糖尿病的顺次或分别共同给药的药物，特别是根据本发明的组合产品或试剂盒中的用途。
化合物A或其可药用盐和两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型和/或1型糖尿病的顺次或分别共同给药的药物，特别是根据本发明的组合产品或试剂盒中的用途。
化合物A或其可药用盐和一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐用于治疗2型和/或1型糖尿病。
化合物A或其可药用盐和两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐用于治疗2型和/或1型糖尿病。
根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒用于治疗2型和/或1型糖尿病。
本发明的另一个方面是用于治疗2型和/或1型糖尿病的方法，其包括给药需要其的患者一种药物组合物，该药物组合物包括包含一定量的化合物A或其可药用盐、一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制剂，其中所述第一量和第二量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
本发明的另一个方面是用于治疗2型和/或1型糖尿病的方法，其包括给药需要其的患者一种药物组合物，该药物组合物包括包含一定量的化合物A或其可药用盐、一定量的两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物制 剂，其中所述第一量、第二量和第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。
本发明的一个进一步的方面是用于治疗2型和/或1型糖尿病的方法，其包括给药需要其的患者包括如下组分的组合产品：
(A)一定量的化合物A或其可药用盐；和
(B)一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐，
其中第一量和第二量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量；
其中组分(A)和(B)各自与至少一种可药用助剂混合制剂；并且其中组分(A)和(B)顺次或分别给药。
本发明的另一个进一步的方面是用于治疗2型和/或1型糖尿病的方法，其包括给药需要其的患者包括如下组分的组合产品：
(A)一定量的化合物A或其可药用盐；
(B)一定量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐；和
(C)一定量的另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐，其中第一量、第二量和第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量；
其中组分(A)、(B)和(C)各自与至少一种可药用助剂混合制剂；
并且其中组分(A)、(B)和(C)顺次或分别给药。
根据本发明的药物组合物可以通过混合第一种活性剂与第二种(和任选地第三种)活性剂来制备。
在上述混合方法中，第一种活性剂和第二种(和任选地第三种)活性剂可以
a)在第一步中混合，如此随后在与至少一种可药用助剂加工，最后例如压制成片剂或胶囊形片剂
或
b)在第一步中分别与至少一种可药用助剂加工，得到各自包含两种(或三种)活性剂中仅仅一种的颗粒剂或丸剂；然后，可以将该丸剂或颗粒剂以合适的比例混合，压制-任选地与其它可药用助剂-得到例如片剂或胶囊形片剂，或者可以将其以松散的形式填充在胶囊中。
因此，在本发明的更进一步的方面，提供一种用于制备药物组合物的方法，其包括混合作为化合物A或其可药用盐的第一种活性剂与作为用于治疗2型和/或1型糖尿病的一种或两种其它活性化合物的第二种(和任选地第三种)活性剂。
同时给药化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或可药用盐可以通过给药需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者在一个剂型比如例如单个胶囊、片剂或注射剂中的根据本发明的药物组合物来实完成。
组合产品以及试剂盒的组分(A)、(B)和任选的(C)可以在治疗2型和/或1型糖尿病的过程中顺次给药或分别给药。
顺次或分别给药化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或可药用盐可以通过给药需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者在(多个)单独的剂型，比如例如在单独的胶囊、片剂或注射剂中的根据本发明的组合产品或试剂盒的组分(A)、(B)和任选的(C)来完成。
可选地，可以将组分(A)、(B)和任选的(C)中的一种(或两种)制成如片剂或胶囊，将另一种组分制剂成用于例如通过注射或吸入给药。
顺次给药包括在给药根据本发明的组合产品或试剂盒的组分(A)、(B)和任选的(C)之间有短的时间段(例如，在吞服一种片剂之后吞服另一种所需的时间)。
分开给药包括在给药根据本发明的组合产品或试剂盒的组分(A)、(B)和任选的(C)之间有短的和长的时间段。然而，为了本发明的目的，给药至少一种组分，同时给药另一种组分仍对要治疗的患者有作用。在本发明的一个优选的实施方案中，其对要治疗的患者的作用是协同作用。
组合给药在根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒形式中的化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐会产生有效地治疗2型或1型糖尿病，并且在一个优选的实施方案中，其优于使用单独的任一种活性剂。而且，在一个特别优选的实施方案中，组合给药化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐显示出用于治疗2型和/或1型糖尿病的协同功效。
如本文使用的术语“协同”指在根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒形式中的化合物A或其可药用盐与一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐的组合对于治疗2型和/或1型糖尿病的功效大于根据它们各自的作用总和所预期的。本发明的实施方案的协同作用包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的附加意想不到的优点。这样的附加优点可包括，但不限于减少组合中一种或多种活性剂的所需剂量、降低组合中一种或多种活性剂的副作用或者使一种或多种所述活性剂对需要2型或1型糖尿病治疗的患者更可耐受。化合物A或其可药用盐和一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐的组合给药也可用于减少单独剂量所需的数量，因此，其可提高需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者的顺应性。
如本文使用的术语“活性剂”指化合物A或其可药用盐或用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其可药用盐。
如本文使用的术语“活性化合物”指用于治疗疾病，本文特别地指治疗2型和/或1型糖尿病的化合物。
如本文使用的术语“有效量”指用于治疗2型和/或1型糖尿病的治疗有效量。在组合治疗的情况下，术语“有效量”指用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效治疗的联用对象的总量之和。
在根据本发明的药物组合物、组合产品和试剂盒的情况下，术语“量”在与形成药物组合物的一部分的药物制剂中相关提及，或者在形成组合产品或试剂盒的一部分的组分中相关提及。术语“有效量”在词组比如“其中第一量和第二量(或者第一量、第二量和第三量)一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量”中提及。假设预期每日给药所述药物组合物的药物制剂一次，或者每日给药所述组合产品的组分一次，则相应量相当于用于治疗2型和/或1型糖尿病所需的每日剂量。假设预期每日给药所述药物组合物的药物制剂两次，或者每日给药所述组合产品或试剂盒的组分(或组分之一)两次，则相应量相当于用于治疗2型和/或1型糖尿病所需的每日剂量乘以系数0.5。假如预期每日给药所述药物组合物的药物制剂三次，或者每日给药所述组合产品或试剂盒的组分(或组分之一)三次，则相应量相当于用于治疗2型和/或1型糖尿病所需的每日剂量乘以系数0.33，依次类推。
术语“患者”包括人类及其它哺乳动物。在本发明的一个优选的实施方案中，术语“患者”代表人类。
与术语“另一种活性化合物”结合使用的术语“一种其它活性化合物”指上述提及的两种活性化合物不相同。同样，术语“两种其它活性化合物”代表不相同的两种活性化合物。
如本文使用的术语“化合物A”代表(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇。
在本发明的一个实施方案中，化合物A的优选的可药用盐选自化合物A的甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，化合物A的优选的可药用盐为化合物A的盐酸盐。
有关化合物A及其可药用盐的制备和合适的剂型的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO2005/085225和PCT/EP2006/060377(WO2006092422)中找到。
下述列表提供用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物的非限制性实例：
-胰岛素和胰岛素类似物
-胰高血糖素样-肽-1(GLP-1)受体激动剂
-磺酰脲类药剂
-双胍类药剂
-α-糖苷酶抑制剂
-PPAR-激动剂
-氯茴苯酸类药剂
-二肽基-肽酶(DPP)IV抑制剂
-PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂
-Amylin激动剂
-肉桂(cinnamon)
-胰高血糖素受体拮抗剂
-糖原-磷酸化酶抑制剂
-果糖-1，6-二磷酸盐抑制剂
-大麻素(CB1)受体拮抗剂
-抗肥胖药比如食欲抑制剂、饱满感增加物质和增加能量消耗的药 物
及其可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗2型和/或1型糖尿病的一种或两种其它活性化合物选自
-胰岛素和胰岛素类似物
-胰高血糖素样-肽-1(GLP-1)受体激动剂
-磺酰脲类药剂
-双胍类药剂
-α-糖苷酶抑制剂
-PPAR-激动剂
-氯茴苯酸类药剂
-二肽基-肽酶(DPP)IV抑制剂
-PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂
-Amylin激动剂
-肉桂
-胰高血糖素受体拮抗剂
-糖原-磷酸化酶抑制剂
-果糖-1，6-二磷酸盐抑制剂
-大麻素(CB1)受体拮抗剂
-抗肥胖药比如食欲抑制剂、饱满感增加物质和增加能量消耗的药物
及其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰岛素。胰岛素的具体实例包括，但不限于Humulin [人胰岛素(rDNA来源)]]、Novolin [人胰岛素，(rDNA来源)]、Velosulin BR[人类缓冲的常规胰岛素，(rDNA来源)]和Exubera [人胰岛素，吸入的]。
在本发明另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰岛素类似物或其可药用盐。胰岛素类似物的具体实例包括，但不限于novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液和LYS-Pro胰岛素。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使 用的其它活性化合物是胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其可药用盐。胰高血糖素肽-1受体激动剂的具体实例包括，但不限于BIM-51077(CAS-No.275371-94-3)、艾塞那肽(EXENATIDE)(CAS-No.141758-74-9)、利拉鲁肽(LIRAGLUTIDE)(CAS-No.20656-20-2)、ALBIGLUTIDE(CAS-No.782500-75-8)和ZP-10(CAS-No.320367-13-3)。一种优选的胰高血糖素样-肽-1受体激动剂是艾塞那肽。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是磺酰脲类药剂或其可药用盐。磺酰脲类药剂的具体实例包括，但不限于甲苯磺丁脲(CAS-No.000064-77-7)、妥拉磺脲(CAS-No.001156-19-0)、格列吡嗪(CAS-No.029094-61-9)、氨磺丁脲(CAS-No.000339-43-5)、格列派特(CAS-No.025046-79-1)、格列生脲(CAS-No.032797-92-5)、格列波脲(CAS-No.026944-48-9)、格列本脲(CAS-NO.010238-21-8)、格列喹酮(CAS-No.033342-05-1)、格列美脲(CAS-No.093479-97-1)和格列齐特(CAS-No.021187-98-4)。
在本发明的另一个实施方案中，甲苯磺丁脲的可药用盐是甲苯磺丁脲的钠盐。在本发明的另一个实施方案中，格列喹酮的可药用盐是格列喹酮钠盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是双胍类药剂或其可药用盐。双胍类药剂的具体实例包括，但不限于二甲双胍(CAS-No.000657-24-9)。
在本发明的另一个实施方案中，二甲双胍的可药用盐是二甲双胍的盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是α-糖苷酶-抑制剂或其可药用盐。α-糖苷酶-抑制剂的具体实例包括，但不限于阿卡波糖(Cas-No.056180-94-0)、米格列醇(CAS-No.072432-03-2)和伏格列波糖(CAS-No.083480-29-9)。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PPAR-激动剂或其可药用盐。PPAR-激动剂的具体实例包括，但不限于莫格列他扎(MURAGLITAZAR)(CAS-No.331741-94-7)、罗格列酮(CAS-NO.122320-73-4)、吡格列酮(CAS-No.111025-46-8)、法格立他扎(CAS-No.196808-45-4)、NAVEGLITAZAR(CAS-No.476436-68-7)、奈格列酮 (NETOGLITAZONE)(CAS-NO.161600-01-7)、利格列酮(RIVOGLITAZONE)(CAS-No.185428-18-6)、K-111(CAS-No.221564-97-2)、SODELGLITAZAR(＝GW-677954；CAS-No.622402-24-8)和(-)-卤芬酯(CAS-No.024136-23-0)。优选的PPAR-激动剂是ROSGLITAZONE和吡格列酮。
在本发明的另一个实施方案中，罗格列酮的可药用盐是罗格列酮马来酸盐。在本发明的另一个实施方案中，利格列酮的可药用盐是利格列酮的盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，K-111的可药用盐是K-111钠盐。在本发明的另一个实施方案中，吡格列酮的可药用盐是吡格列酮二盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是氯茴苯酸类药剂或其可药用盐。氯茴苯酸类药剂的具体实例包括，但不限于瑞格列奈(CAS-No.135062-02-1)、那格列奈(CAS-No.105816-04-4)和米格列奈(CAS-No.145375-43-5)。
在本发明的另一个实施方案中，米格列奈的可药用盐是米格列奈的一钾盐或钙盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是DPP-IV抑制剂或其可药用盐。DPP-IV抑制剂的具体实例包括，但不限于SITAGLIPTIN(CAS-No.486460-32-6)、SAXAGLIPTIN(CAS-No.361442-04-8)、VILDAGLIPTIN(CAS-No.274901-16-5)、DENAGLIPTIN(CAS-No.483369-58-0)、ALOGLIPTIN(CAS-No.850649-61-5)和P32/98(CAS-No.251572-70-0)。
在本发明的另一个实施方案中，SITAGLIPTIN的可药用盐是SITAGLIPTIN的磷酸盐。在本发明的另一个实施方案中，ALOGLIPTIN的可药用盐是ALOGLIPTIN的苯甲酸盐。在本发明的另一个实施方案中，P32/98的可药用盐是P32/98的富马酸盐或盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PDE5抑制PDE5抑制剂或其可药用盐。PDE5抑制剂的具体实例包括，但不限于西地那非(CAS-No.139755-83-2)、伐地那非(CAS-No.224785-90-4)、泰地那非(TADALAFIL)(CAS-No.171596-29-5)、UDENAFIL(CAS-No.268203-93-6)和 AVANAFIL(CAS-No.330784-47-9)。
在本发明的另一个实施方案中，西地那非的可药用盐是西地那非的半柠檬酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐(mesilate)；特别优选的是西地那非的柠檬酸盐。在本发明的另一个实施方案中，VARDENAFIL的可药用盐是VARDENAFIL的单盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，AVANAFIL的可药用盐是AVANAFIL的苯磺酸盐(besilate)。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂或其可药用盐。根据本发明可以有用地施用的PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂可以在例如US20020160939、WO03037432、US2004220186、WO2005003129、WO2005012485、WO2005120514和WO03077949中找到。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是支链淀粉激动剂或其可药用盐。支链淀粉激动剂的具体实例包括，但不限于普兰林肽(CAS-No.151126-32-8)。
在本发明的另一个实施方案中，普兰林肽的可药用盐是普兰林肽的乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是肉桂。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰高血糖素受体拮抗剂或其可药用盐。胰高血糖素受体拮抗剂的具体实例包括，但不限于BAY-27-9955(CAS-No.202855-56-9)。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是糖原-磷酸化酶抑制剂或其可药用盐。糖原-磷酸化酶抑制剂的实例包括，但不限于INGLIFORIB(CAS-No.186392-65-4)。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是果糖-1，6-二磷酸盐抑制剂或其可药用盐。果糖-1，6-二磷酸盐抑制剂的实例包括，但不限于MANAGLINATDIALANETIL(＝MB-06322；CAS-No.280782-97-0)和MB-05032(Cas-No.261365-11-1)。
在本发明的另一个实施方案中，MB-05032的可药用盐是MB-05032的氢溴酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是大麻素(CB1)受体拮抗剂或其可药用盐。大麻素(CB1)受体拮抗剂的具体实例包括，但不限于AVE-1625(CAS-No.261922-46-7)、利莫那班(CAS-No.168273-06-1)和SURINABANT(CAS-No.288104-79-0)。
在本发明的另一个实施方案中，利莫那班的可药用盐是利莫那班的盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是抗肥胖药或其可药用盐。抗肥胖药的具体实例包括，但不限于HMR-1426(CAS-No.262376-75-0)、CETILISTAT(CAS-No.282526-98-1)和西布曲明(CAS-No.106650-56-0)。
在本发明的另一个实施方案中，HMR-1426的可药用盐是HMR-1426的盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，西布曲明的可药用盐是西布曲明的盐酸盐。
有关化合物A的优选的组合对象的更详细内容列在表1中：
表1：
INN或研究代码 结构/化学名称 BIM-51077 L-组氨酰基-2-甲基内氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-L-亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-内氨酰基-L-内氨酰基-L赖氨酰基-L-谷氨酰基-L-苯基内氨酰基-L-异亮氨酰基-L-内氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L赖氨酰基-2-甲基内氨酰基-L-精氨酰胺
INN或研究代码 结构/化学名称 艾塞那肽 L-组氨酰甘氨酰基-L-谷氨酰甘-氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-亮氨酰基-L-丝氨酰基-L赖氨酰基-谷氨酰胺酰基-L-甲硫氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-内氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-L-leuycl-L-苯基内氨酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-赖氨酰基-L-天冬酰胺glycl甘氨酰基-L-脯氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰甘-氨酰基-L-内氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酰基-L丝氨酸酰胺 利拉鲁肽 L-组氨酰基-L-内氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-L-亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-内氨酰基-L-内氨酰基-Nepsilon-(Nalpha-十六醛-γ-L-谷氨酰基)-L赖氨酰基-L-谷氨酰基-L-苯基内氨酰基-L-异亮氨酰基-L-内氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-甘氨酰基-L-精氨酰基-甘氨酸 ALBIGLUTIDE HGEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR HGEGTFTSDV SSYLEQAAKEFIAWLVKGR DAHKSEVAHR FKDLGEENFK ALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFA KTCVADESAE NCDKSLHTLF GDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNE CFLQHKDDNP NLPRLVRPEV DVMCTAFHDN EETFLKKLYEIARRHPYFY APELLFFAKR YKAAFTECCQ AADKAACLLP KLDELDEGKASSAKQRLKC ASLQKFGERA FKAWAVARLS QRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDL LECADDRADL AKYICENQDS ISSKLKECCE KPLLEKSCIAEVENDEMPA DLPSLAADFV ESKDVCKNYA EAKDVFLGMF LYEARRHPDYSWLLLRLA KTYETTLEKC CAAADPHECY AKVFDEFKPL VEEPQLIKQNCELFEQLGE YKFQNALLVR YTKKVPQVST PTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAE DYLSVVLNQL CVLHEKTPVS DRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPK EFNAETFTFH ADICTLSEKE RQIKKQTALV ELVKHKKATKEQLKAVMDD FAAFVEKCCK ADDKETCFAE EGKKLVAASQ AALGL
关于在表1中列出的胰高血糖素样-肽-1受体激动剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO0334331、EP0981611、WO9808871、WO0104156和WO03059934中找到。
在表1中列出的磺脲类药剂甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列派特；格列生脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列美脲和格列齐特是市售可获得的。本领域技术人员熟悉这些化合物的合适的制剂和剂量范围。
在表1中列出的双胍药剂二甲双胍是市售可获得的。本领域技术人员熟悉该化合物的合适的制剂和剂量范围。
在表1中列出的α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖是市售可获得的。本领域技术人员熟悉该化合物的合适的制剂和剂量范围。
关于在表1中列出的PPAR-激动剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO0121602、EP03306228、EP0658161、EP0193256、WO9731907、WO0140169、WO02100813、EP0604983、EP0745600、WO9615784、WO0259098和EP1183020中找到。
在表1中列出的二甲双胍类药剂瑞格列奈、那格列奈和米格列奈是市售可获得的。本领域技术人员熟悉该化合物的合适的制剂和剂量范围。
关于在表1中列出的DPP IV抑制剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO03004498、WO0168603、WO0034241、WO0302531、WO9961431和WO2005095381中找到。
关于在表1中列出的PDE5抑制剂的制剂、合适的剂型和剂量范围 的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO0213798、WO0260422、WO2004082667、WO0027848和EP1219609中找到。
关于在表1中列出的支链淀粉类似物普兰林肽的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在EP0567626中找到。
关于在表1中列出的胰高血糖素受体拮抗剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在WO9804528中找到。
关于在表1中列出的糖原-磷酸化酶抑制剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在WO9639385中找到。
关于在表1中列出的果糖-1，6-二磷酸盐抑制剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在WO0001495和WO0147935中找到。
关于在表1中列出的大麻素(CB1)受体拮抗剂的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在EP1112251、EP0576357和WO0046209中找到。
关于在表1中列出的HMR-1426、CETILISTAT和西布曲明的制剂、合适的剂型和剂量范围的附加信息可以在下述专利/专利申请：WO0018749、EP1144395和EP0397831中找到。
化合物A或在治疗中2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物的“可药用盐”不限于上述给出的具体实施例。该术语指这些化合物的非毒性盐。这些可药用盐通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应而制备，或者通过酸与合适的有机或无机碱反应而制备。可特别提及的是在药学中通常使用的可药用无机酸和有机酸。那些合适的特别是与如下酸的水溶性的和水不溶性酸加成盐：比如，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸。作为与碱的可药用盐的实例，可以提及锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍鎓盐。
应当理解化合物A和在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物及其可药用盐也可以以它们的可药用溶剂化物形式，特别是它们的水合物形式存在。
根据本发明的组合可以通过任何合适的途径给药，例如经口服，舌下、口腔、静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内、局部、透皮、鼻 内、腹膜内、直肠或阴道的途径，通过吸入或吹入给药。
片剂、包衣片(糖锭)、丸剂、扁囊剂、胶囊剂(小胶囊)、颗粒剂、溶液剂、乳剂和混悬液例如适于口服给药。特别地，所述制剂可以适用于例如肠道剂型、立即释放剂型、缓释剂型、多次剂量剂型、延迟释放剂型和缓释释放剂型。所述形式可以通过给片剂包衣、通过在不同条件(例如pH条件)下崩解的层将片剂分离为单独的几个隔室或者通过将活性成分与生物可降解聚合物结合而制备。
吸入给药优选地通过使用气雾剂来进行。所述气雾剂是液-气分散、固-气分散或者混合的液/固-气分散。
所述气雾剂可以通过气溶胶发生装置产生，所述装置比如干粉吸入装置(DPIs)、加压的压力定量气雾剂(PMDIs)和喷雾器。根据要给药的活性化合物的种类，气雾剂发生装置可以包含粉末、溶液或分散液形式的活性化合物。所述粉末可以包含例如一种或多种下述助剂：载体、稳定剂和填充剂。除了溶剂外，所述溶液可以包含例如一种或多种下述助剂：抛射剂、增溶剂(共溶剂)、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、张力调节剂、防腐剂和芳香剂。除了分散剂外，所述分散液可以包含一种或多种下述助剂：抛射剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂和芳香剂。载体的实例包括，但不限于糖类例如乳糖和葡萄糖。抛射剂的实例包括，但不限于氟代烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
所述气溶胶粒子(固态、液态或固态/液态颗粒)的粒径优选地小于100μm，更优选的范围为从0.5至10μm，特别是范围2-6μm(D50值，通过激光衍射测量)。
对于胃肠外的给药方式例如静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内和腹膜内给药，优选使用溶液(例如无菌溶液、等渗溶液)。它们优选地通过注射或输注技术给药。
包括化合物A或其可药用盐和/或一种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐和至少一种可药用助剂的药物组合物(制剂)可以按本领域技术人员熟知的方式制备，所述技术例如通过溶解、混合、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、俘获(entrapping)或者冻干方法。
作为可药用助剂，可以使用已知适于制备药物组合物(制剂)的 任何助剂。其实例包括，但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂、甜味剂和染料。特别是，使用适合于期望剂型和期望给药方式的类型的助剂。
根据本发明的组合的优选的给药方式取决于特定组合对象。
如上所述，化合物A或可药用盐可以以多种形式给药。这些包括，例如液体、半固体和固体剂型，比如液体溶液(例如可注射的且不溶性的溶液)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体或栓剂。优选的形式取决于预期的给药方式和组合对象。
给药化合物A或其可药用盐的最优选的给药方式是口服。在另一个优选的实施方案中，化合物A或其可药用盐为通过静脉内输注或注射给药。在一个进一步的实施方案中，化合物A或其可药用盐为通过肌内或皮下注射给药。其它的给药途径也可考虑，包括例如鼻内和透皮途径和吸入给药。
用于与化合物A或其可药用盐组合的其它活性化合物的优选的给药方式取决于具体药剂。
例如艾塞那肽、BIM-51077、ALBIGLUTIDE、ZP-10或普兰林肽优选地经由皮下注射给药。化合物如甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列派特、格列生脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列美脲、格列齐特、二甲双胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、法格立他扎、NAVEGLITAZAR、奈格列酮、利格列酮、K-111、GW-677954、(-)-卤芬酯、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、SITAGLIPTIN、SAXAGLIPTIN、VILDAGLIPTIN、DENAGLIPTIN、ALOGLIPTIN、P32/98、昔多芬；伐地那非、泰地那非、UDENAFIL、AVANAFIL、BAY-27-9955、INFLIGORIB、MB-06322、MB-05022、AVE-1625、利莫那班、SURINABANT、HMR-1426、CETILISTAT、西布曲明和肉桂的优选的给药方式是口服。关于与化合物A或其可药用盐组合的其它活性剂的优选的给药方式的其它信息概括在下表2中。
作为根据本发明的组合治疗的部分，化合物A或其可药用盐和一 种或两种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其可药用盐以通常用于单次治疗的数量级给药，这更有可能基于相互积极地影响和增强的个体行为，减少组合给药化合物A或其可药用盐和一种或两种通常用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物的相应剂量。
在口服给药化合物A的情况下，用于成年人的单次日剂量为每天0.2至30mg，优选每天0.2至10mg，更优选每天0.5至5mg。
关于与化合物A组合的其它活性化合物的优选的给药途径和典型的剂量(用于单次治疗)的进一步信息概括在表2中。
其中可以在根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒中使用的化合物A或其可药用盐和其它活性化合物或其可药用盐的比例是可变的。根据选择的化合物A或其可药用盐和选择的其它活性化合物或其可药用盐，在本发明内可使用的重量比可根据各种化合物的不同分子量及其不同效价而改变。
通常，而不意味着限制，根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒可以包含
重量比为50∶1至1∶2，优选20∶1至1∶1的化合物A和BIM-51077；
重量比为500∶1至25∶1，优选200∶1至50∶1的化合物A和艾塞那肽；
重量比为10∶1至1∶1，优选5∶1至2∶1的化合物A和利拉鲁肽；
重量比为1∶4000至1∶100，优选1∶1000至1∶250的化合物A和甲苯磺丁脲；
重量比为1∶300至1∶20，优选1∶150至1∶50的化合物A和妥拉磺脲；
重量比为1∶80至1∶1，优选1∶40至1∶2的化合物A和格列吡嗪；
重量比为1∶32至1∶1，优选1∶10至1∶1的化合物A和格列派特；
重量比为1∶150至1∶3，优选1∶50至1∶6的化合物A和格列波脲；
重量比为1∶20至3∶1，优选1∶5至1∶1的化合物A和格列本脲；
重量比为1∶250至1∶3，优选1∶60至1∶6的化合物A和格列喹酮；
重量比为1∶12至5∶1，优选1∶4至2∶1的化合物A和格列美脲；
重量比为1∶250至1∶6，优选1∶60至1∶15的化合物A和格列齐特；
重量比为1∶8000至1∶200，优选1∶2000至1∶500的化合物A和二甲双胍；
重量比为1∶1200至1∶30，优选1∶300至1∶75的化合物A和阿卡波糖；
重量比为1∶600至1∶30，优选1∶150至1∶75的化合物A和米格列醇；
重量比为5∶1至1∶2，优选2∶1至1∶1的化合物A和伏格列波糖；
重量比为1∶10至2∶1，优选1∶5至1∶1的化合物A和莫格列他扎；
重量比为1∶16至1∶1，优选1∶8至1∶2的化合物A和罗格列酮；
重量比为1∶90至1∶3，优选1∶45至1∶8的化合物A和吡格列酮；
重量比为1∶20至10∶1，优选1∶10至4∶1的化合物A和法格立他扎；
重量比为50∶1至1∶2，优选20∶1至1∶1的化合物A和NAVEGLITAZAR；
重量比为1∶100至5∶1，优选1∶50至2∶1的化合物A和奈格列酮；
重量比为1∶20至5∶1，优选1∶10至2∶1的化合物A和RIVOGLTAZONE；
重量比为1∶40至1∶2，优选1∶20至1∶5的化合物A和K-111；
重量比为1∶20至2∶1，优选1∶10至1∶1的化合物A和GW-677954；
重量比为1∶2000至1∶200，优选1∶1000至1∶500的化合物A和(-)-卤芬酯；
重量比为1∶32至10∶1，优选1∶16至4∶1的化合物A和瑞格列奈；
重量比为1∶1000至1∶40，优选1∶500至1∶100的化合物A和那格列奈；
重量比为1∶250至1∶8，优选1∶120至1∶20的化合物A和米格列奈；
重量比为1∶200至1∶20，优选1∶100至1∶50的化合物A和SITAGLIPTIN；
重量比为1∶20至1∶2，优选1∶10至1∶2的化合物A和SAXAGLIPTIN；
重量比为1∶200至1∶5，优选1∶100至1∶10的化合物A和VILDAGLIPTIN；
重量比为1∶100至1∶1，优选1∶50至1∶2的化合物A和DENAGLIPTIN；
重量比为1∶100至1∶2，优选1∶50至1∶5的化合物A和ALOGLIPTIN；
重量比为1∶200至1∶6，优选1∶100至1∶15的化合物A和P32/98；
重量比为1∶200至1∶10，优选1∶100至1∶25的化合物A和西地那非；
重量比为1∶40至2∶1，优选1∶20至1∶1的化合物A和伐地那非；
重量比为1∶40至1∶2，优选1∶20至1∶5的化合物A和泰地那非；
重量比为1∶400至1∶20，优选1∶200至1∶50的化合物A和UDENAFIL；
重量比为1∶600至1∶10，优选1∶300至1∶25的化合物A和AVANAFIL；
重量比为250∶1至5∶1，优选100∶1至10∶1的化合物A和PRIMLINTIDE；
重量比为1∶12000至1∶200，优选1∶6000至1∶500的化合物A和肉桂；
重量比为1∶400至1∶10，优选1∶2000至1∶25的化合物A和BAY-27-9955；
重量比为1∶100至1∶4，优选1∶50至1∶10的化合物A和INGLIFORIB；
重量比为1∶1600至1∶40，优选1∶800至1∶100的化合物A和MB-06322；
重量比为1∶20至1∶2，优选1∶10至1∶5的化合物A和AVE-1625；
重量比为1∶40至1∶4，优选1∶20至1∶10的化合物A和利莫那班；
重量比为1∶20至2∶1，优选1∶10至1∶1的化合物A和SURINABANT；
重量比为1∶1800至1∶25，优选1∶900至1∶60的化合物A和CETILISTAT；
重量比为1∶30至1∶2，优选1∶15至1∶5的化合物A和西布曲明；
相应比例或许可用于根据本发明的三元组合中。
表2：优选的给药途径和剂量：
INN或研究代码 优选治疗 优选的给药途径 用于单次治疗的 典型的日剂量 (剂量范围) 胰岛素/胰岛素类 似物 1型糖尿病 2型糖尿病 皮下注射 当需要时 EXUBERA 1型糖尿病 2型糖尿病 吸入 当需要时 BIM-51077 2型糖尿病 皮下注射 100-800μg 艾塞那肽 2型糖尿病 皮下注射 10-20μg 利拉鲁肽 2型糖尿病 皮下注射 0.5-2mg ALBIGLUTIDE 2型糖尿病 皮下注射 2-20μg ZP-10 2型糖尿病 皮下注射 甲苯磺丁脲 2型糖尿病 口服 0.5至2.0g 妥拉磺脲 2型糖尿病 口服 100至150mg 格列吡嗪 2型糖尿病 口服 5至40mg，优选 5至20mg 氨磺丁脲 2型糖尿病 口服 至多17mg/kg 格列派特 2型糖尿病 口服 2至16mg 格列生脲 2型糖尿病 口服 格列波脲 2型糖尿病 口服 12.5至75mg 格列本脲 2型糖尿病 口服 1.75至10.5mg 格列喹酮 2型糖尿病 口服 15至120mg 格列美脲 2型糖尿病 口服 1至6mg 格列齐特 2型糖尿病 口服 30至120mg 二甲双胍 2型糖尿病 口服 1000至3800mg 阿卡波糖 2型糖尿病 口服 150至600mg，优选 150至300mg 米格列醇 2型糖尿病 口服 150至300mg
实施例
表3：优选的组合
化合物A*代表化合物A或化合物A的可药用盐，特别是化合物A的盐酸盐。
表4：优选的三元组合：
化合物A*代表化合物A或化合物A的可药用盐，特别是化合物A的盐酸盐。
药理学
该研究的目的是研究利莫那班盐酸盐和化合物A的组合对HbA1c和葡萄糖耐量的影响。
动物
使用10-11周龄的雌性肥胖的db/db-小鼠(BKS.Cg/BomTac-m+/+Leprdb)，Taconic Europe(Denmark)提供。将动物饲养在对照条件(22℃，12小时光/12小时暗周期)和接受标准实验室食物和随意接受水的条件下。每组使用数量为15只的动物。
试验设计
用化合物A[3mg/kg，口服，悬浮在甲基纤维素(羟丙甲基纤维素，4％的水溶液)]、利莫那班盐酸盐[10mg/kg，口服，悬浮在甲基纤维素(羟丙甲基纤维素，4％的水溶液)，Sequoia Research Products，Pangbourne，UK]或两者组合处理动物4周，每日一次。将赋形剂处理的动物作为对照。使用Micromat II血红蛋白Alc试验(Bio-Rad Laboratories GmbH，80939 München，Germany)分析HbAlc水平。在24小时禁食的动物中进行腹膜内葡萄糖耐量试验。腹膜内给药葡萄糖推注剂(bolus)(1g/kg体重)。在下列时间点监测血糖：t＝-120min、0min(给药葡萄糖之前)、30min、60min、90min、120min(给药葡萄糖之后)。通过尾尖出血来取血(5μl)，并使用分析设备(Biosen S_line，EKF Diagnostic，Germany)测定溶血产物。数据以平均值十/-SEM给出。动物数为每组15只。
结果
单独用化合物A或利莫那班盐酸盐处理对HbAlc没有影响(图1)，HbAlc是2型糖尿病的相关诊断参数。相反，两种化合物的组合导致HbAlc减少(图1)。单独用化合物A或利莫那班盐酸盐处理对葡萄糖耐量没有影响(图2)。相反，两种化合物的组合导致葡萄糖耐量改善(图2)。
结论
表明利莫那班盐酸盐和化合物A的组合在db/db小鼠模型中证实了超过加合(协同)的作用，因此，化合物A可以是用于治疗2型糖尿病的组合治疗的理想药物。
附图说明
图1：利莫那班盐酸盐、化合物A和利莫那班盐酸盐和化合物A的组合对db/db-小鼠中HbAlc的影响。
图2：利莫那班盐酸盐、化合物A和利莫那班盐酸盐和化合物A的组合对db/db-小鼠中葡萄糖耐量的影响。