一种治疗佝偻病的药物滴丸.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101579367 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 101579367 B *CN101579367B* (21)申请号 200810106793.X (22)申请日 2008.05.15 A61K 36/076(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61K 35/02(2006.01) (73)专利权人 北京北大维信生物科技有限公司 地址 100080 北京市海淀南路 30 号航天精 密大厦 10 层 (72)发明人 段震文 郭树仁 (74)专利代。

2、理机构 北京太兆天元知识产权代理 有限责任公司 11108 代理人 张韬 CN 1899317 A,2007.01.24, 全文 . (54) 发明名称 一种治疗佝偻病的药物滴丸 (57) 摘要 本发明公开一种治疗佝偻病的药物滴丸。该 滴丸是由红曲、 龙骨、 茯苓和聚乙二醇组成。本发 明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高， 快速 释药， 快速显效， 药物含量高， 计量准确、 服用方 便， 价格低廉且在生产中无污染等特点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吕青 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书。

3、 5 页 1/1 页 2 1. 一种治疗佝偻病的药物滴丸， 其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制成 ： 组合物中间体聚乙二醇 1 2 5 ； 制成组合物中间体的原料药组成为 ： 红曲 1-5 重量份 龙骨 3-8 重量份 茯苓 1-5 重量份， 所述聚乙二醇为聚乙二醇 2000 20000。 2. 如权利要求 1 所述的一种药物滴丸， 其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制 成 ： 组合物中间体聚乙二醇 1 2.5。 3. 如权利要求 1 所述的一种药物滴丸， 其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制 成 ： 组合物中间体聚乙二醇 1 3.2。 4. 如权利要求 1 所述的一种药物滴丸， 其特。

4、征在于该滴丸是由如下重量份的原料制 成 ： 组合物中间体聚乙二醇 1 4.5。 5. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸， 其特征在于所述聚乙二醇 2000 20000选自聚乙 二醇 4000、 聚乙二醇6000或聚乙二醇10000。 6. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸， 其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中 间体的原料药组成为 ： 红曲 3 重量份 龙骨 5 重量份 茯苓 3 重量份。 7. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸， 其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中 间体的原料药组成为 ： 红曲 2 重量份 龙骨 4 重量份 茯苓 2 重量份。 8. 如权利要求 1-4。

5、 之一所述的药物滴丸， 其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中 间体的原料药组成为 ： 红曲 4 重量份 龙骨 7 重量份 茯苓 4 重量份。 9. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸， 其特征在于所述组合物中间体可按常规方法 分别制备各原料药的提取物干膏进行混合而制得。 10. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸， 其特征在于所述组合物中间体可按常规方 法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得。 11. 如权利要求 1-4 之一所述的一种治疗佝偻病的药物滴丸的制备方法， 其特征在于 该方法为 ： 将聚乙二醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸。

6、机 滴入冷却剂中， 其中冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷却剂， 包装 即得 ； 所述冷却剂选自于二甲基硅油、 液体石蜡或植物油中的任意一种。 12. 如权利要求 1-4 之一所述的药物滴丸在制备治疗佝偻病的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101579367 B 2 1/5 页 3 一种治疗佝偻病的药物滴丸 技术领域 0001 本发明涉及一种药物滴丸， 特别是涉及一种治疗佝偻病的药物滴丸。 背景技术 0002 佝偻病是婴儿时期常见的一种全身性疾病， 主要是由于维生素 D 缺乏， 导致钙磷 代谢障碍和骨样组织钙化障碍， 严重者可引起骨骼畸形， 家长应及早采取措施。

7、， 预防佝偻病 的发生。以 6 个月至 2 岁患者最多， 一般症状 ： 早期出现睡眠不安、 夜惊、 好哭、 烦躁、 病情进 展后可见全身肌肉松弛、 肝脾大、 腹部突出、 多汗、 贫血、 发育迟缓等。 头部颅骨软化， 多见于 6 个月以内的小儿， 在顶骨或枕骨中心用手指按压， 有乒乓球样弹性感觉。方颅， 前囟门特 大， 闭合延迟 ( 可延至 2 岁以上 )。出牙晚， 10 个月以上还不生乳牙， 且牙质不坚。胸部肋 骨与肋软骨交界处膨大， 称为 “肋骨串珠” 。胸骨前突， 胸腔前后径增大， 称为 “鸡胸” 。胸廓 沿膈肌附着处内陷成沟， 称为郝氏沟。脊柱多向后凸， 偶为侧弯。四肢腕部尺、 桡骨骺端。

8、膨 出， 成钝圆形隆起， 称佝偻病性手镯。下肢弯曲， 形成 X 形腿、 O 形腿、 军刀腿等。 发明内容 0003 本发明目的在于提供一种治疗佝偻病的药物滴丸。 0004 本发明另一目的在于提供该药物滴丸的制备方法和新用途。 0005 本发明滴丸是以如下重量份的原料制成 ： 0006 组合物中间体聚乙二醇125。 所述滴丸原料的优选重量份为 ： 组合物中 间体聚乙二醇 1 2.5、 1 3.2 或 1 4.5。所述聚乙二醇可以是聚乙二醇2000 20000， 包括聚乙二醇2000、 聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、 聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等， 优选聚乙二 醇 4000。 。

9、0007 本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为 ： 0008 红曲 1-5 重量份 龙骨 3-8 重量份 茯苓 1-5 重量份 0009 本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为 ： 0010 红曲 3 重量份 龙骨 5 重量份 茯苓 3 重量份 0011 本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为 ： 0012 红曲 2 重量份 龙骨 4 重量份 茯苓 2 重量份 0013 本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为 ： 0014 红曲 4 重量份 龙骨 7 重量份 茯苓 4 重量份 0015 所述组合物中间体可按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏进行混。

10、合而制 得 ； 也可按常规方法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得 ； 所述常规方 法包括但不限于水提取方法， 水提醇沉法， 水提醇沉过大孔吸附柱法， 超临界萃取法等。 0016 所述水提取法包括但不限于如下方法 ： 0017 取本发明原料药中任一药材， 水煎煮1-2次， 分别加4-8倍量水， 每次煎煮1-2小时， 合并水煎液， 浓缩干燥， 得该药材水提取物。 或者取本发明原料药中任一药材， 水煎煮1-2次， 说 明 书 CN 101579367 B 3 2/5 页 4 分别加 4-8 倍量水， 煎煮 1-2 小时， 合并水煎液， 浓缩至相对密度为 1-1.1， 离心， 上清液过大。

11、 孔树脂柱， 水洗， 弃水洗液， 30-80乙醇洗脱， 回收乙醇， 浓缩干燥， 得该药材水提取物。 0018 所述水提醇沉法包括但不限于如下方法 ： 0019 取本发明原料药中任一药材， 水煎煮 2-3 次， 分别加 4-8 倍量水， 煎煮 1-2 小时， 合 并水煎液， 浓缩至相对密度为 1-1.1， 离心， 上清液加入 4-8 倍重量 30-80乙醇沉淀 24 小 时， 回收乙醇， 浓缩干燥， 得该药材水提醇沉提取物。 0020 所述水提醇沉过大孔吸附柱法包括但不限于如下方法 ： 0021 取本发明原料药中任一药材， 水煎煮 2-3 次， 分别加 4-8 倍量水， 煎煮 1-2 小时， 合。

12、 并水煎液， 浓缩至相对密度为 1-1.1， 离心， 上清液加入 4-8 倍重量 30-80乙醇沉淀 24 小 时， 回收乙醇， 浓缩至相对密度为 1-1.1， 离心， 上清液过大孔树脂柱， 30-80乙醇洗脱， 回 收乙醇， 浓缩干燥， 得该药材水提醇沉过大孔吸附柱提取物。 0022 所述超零界萃取法包括但不限于如下方法 ： 0023 取本发明原料药中任一药材， 超临界 CO2萃取， 加 10-40本发明原料药中任一药 材量75-95乙醇作夹带剂， 萃取压力20-40Mpa、 温度30-60， 得该药材超临界萃取物。 或 者取本发明原料药中任一药材， 超临界萃取后， 将药粉取出， 水煎煮1-。

13、2次， 分别加6-8倍量 水， 煎煮 0.5-1 小时， 合并水煎液， 浓缩， 加 75-95乙醇使含醇量达 60-80， 静置 12-24 小 时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得该药材超临界 CO2萃取水提醇沉提取物。 0024 本发明药物滴丸的制备方法为： 将聚乙二醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均 匀， 752保温； 用滴丸机滴入冷却剂中， 其中冷却剂的温度为202， 成型后将滴丸取出， 除 去表面的冷却剂， 包装即得。 所述冷却剂可选自于二甲基硅油、 液体石蜡或植物油中的任意一种。 0025 本发明药物滴丸治疗佝偻病效果显著且无副作用。本发明利用固体分散技术原 理制备滴丸， 经反。

14、复多次成型摸索性试验证实， 用聚乙二醇尤其是聚乙二醇 4000(PEG4000) 为 基质， 滴制效果最好。PEG4000以恰当比例与药物混合后， 最易熔融或混溶形成均匀的分散体 系， 也最易滴制成型并可提高药物的溶解度和溶解速度。 0026 经对组合物中间体与基质聚乙二醇比例(A)、 药液温度(B)、 冷凝剂温度(C)3因素 进行考察， 每个因素取 3 个水平， 按 L9(3)4正交试验表设计实验方案。最佳工艺条件为组合 物中间体 PEG4000 1 3.2， 药液温度应为 752 ； 冷却剂温度为 202。 0027 试验研究表明， 本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高， 快速释药， 。

15、快速显 效， 药物含量高， 计量准确、 服用方便， 价格低廉且在生产中无污染等特点。 0028 下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 0029 实验例 1 本发明药物滴丸经临床治疗 50 例佝偻病患者， 其中男婴 30 例， 女婴 20 例 ； 年龄最大 3 岁， 最小 1 个月。总有效率达 96以上， 佝偻病病例诊断标准及疗效标准按 卫生部标准确认， 其中 38 例显效， 10 例有效， 2 例无效。( 见下表 ) 0030 疗效标准 显效 ( 例数 ) 有效 ( 例数 ) 无效 ( 例数 ) 50 例 38 例 10 例 2 例 有效率 76 20 4 说 明 书 CN 1015。

16、79367 B 4 3/5 页 5 0031 实验例 2 沸腾干燥条件研究 0032 组合物中间体按物料温度为 40 60、 60 80、 80 100， 喷液速度 20 25 升 / 小时、 25 35 升 / 小时、 35 40 升 / 小时进行筛选， 结果 ： 物料温度为 40 60 时， 物料温度过低， 粉粒不易干燥， 易结块。喷液速度为 20 25 升 / 小时， 喷液速度低， 流 量小， 影响效率。喷液速度为 35 40 升 / 小时， 喷液速度快， 粉粒不易干燥完全， 易结块。 物料温度为80100时， 物料温度过高， 可能会引起组合物中间体中有效成分的分解。 故 选择物料温度为。

17、6080、 喷液速度2535升/小时的条件作为沸腾干燥条件进行沸腾 干燥。 0033 实验例 3 本发明滴丸辅料筛选实验 0034 对筛选结果， 以硬度、 圆整度、 溶散时限、 收率、 7 日稳定性为指标进行评价， 同时对 试验滴丸辅料进行筛选。结果见下表。 0035 表 1 滴丸研制中基质与冷却剂筛选结果表 0036 0037 结果显示， 分别单独使用 PEG4000、 PEG6000、 PEG10000及 S-40 做基质时， 组合物中间 体辅料 1 2.5、 1 3.2 还是 1 4.5， 成型效果最好的是单独用 PEG4000做基质， 药物 和基质配比在 1 3.2 时， 积分最高 (。

18、24)。 0038 实验例 4 最佳工艺条件筛选实验 0039 用正交试验法分别对本发明滴丸研制中的药物与基质的比 (A)、 药液温度 (B)、 冷 却剂温度 (C) 等三种因素进行考察， 每因素取三个水平 ； 以硬度、 圆整度、 溶散时限、 收率 作为本品基本性能的评价指标， 设定评分标准进行测评， 并做统计学分析， 找出最佳工艺条 件。正交试验所设 A、 B、 C 三种因素对本发明小滴丸成型质量均有一定影响。其中 A 因素极 差最大 (5.667)， 证明 A 因素是影响试验的最主要因素 ； 其次是 B 因素 ( 极差为 1.667) ； 再 次是 C 因素 ( 极差为 2.500) ； 。

19、即 ： A B C。在 A 因素中 A3( 即 AK3) 值最大 (18.667)， 证 明A3为最佳药辅配比 ； 在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)， 证明B2为最适药液温度 ； 在 说 明 书 CN 101579367 B 5 4/5 页 6 C 因素中 C2和 C3( 即 CK2和 CK3) 值较大 (16.000)， 证明 C2或 C3为最适冷凝剂温度。A 因素 确为影响试验的最主要因素， 且具显著性差异 P 0.05 ， B 因素对试验也有很明显影响， C 因素对试验结果也有一定影响。结果表明， 原料配比和工艺研究的最佳条件均为 A3B2C3。 即滴丸原料为组合物中间体。

20、 PEG4000 1 3.2， 药液温度应为 752 ； 冷却剂温度为 202。 0040 下述实施例均能实现上述实验例的效果。 具体实施方式 0041 实施例 1 ： 0042 红曲 3kg 龙骨 5kg 茯苓 3kg 0043 上述药物按照常规工艺分别制成水提取物干膏， 混合， 得组合物中间体 ； 按照重量 比为组合物中间体 PEG4000 1 3.2 的比例加入 PEG4000， ， 滴丸的制备方法为 ： 将聚乙二 醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸机滴入冷却剂中， 其中 冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷却剂， 包装即得。 0。

21、044 实施例 2 ： 0045 红曲 2kg 龙骨 4kg 茯苓 2kg 0046 上述药物按照常规工艺分别制成醇提取物干膏， 混合， 得组合物中间体 ； 按照重量 比为组合物中间体 PEG4000 1 4.5 的比例加入 PEG4000， ， 滴丸的制备方法为 ： 将聚乙二 醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸机滴入冷却剂中， 其中 冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷却剂， 包装即得。 0047 实施例 3 ： 0048 红曲 4kg 龙骨 7kg 茯苓 4kg 0049 上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取。

22、物干膏， 混 合， 得组合物中间体 ； 按照重量比为组合物中间体PEG400012.5的比例加入PEG4000， ， 滴丸的制备方法为 ： 将聚乙二醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸机滴入冷却剂中， 其中冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷 却剂， 包装即得。 0050 实施例 4 ： 0051 红曲 2kg 龙骨 7kg 茯苓 4kg 0052 上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏， 混 合， 得组合物中间体 ； 按照重量比为组合物中间体PEG400013.2的比例加入PEG4000， ， 滴丸的制备方法。

23、为 ： 将聚乙二醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸机滴入冷却剂中， 其中冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷 却剂， 包装即得。 0053 实施例 5 ： 0054 红曲 4kg 龙骨 8kg 茯苓 2kg 0055 上述药物按照常规工艺共同提取制成超临界提取物干膏， 混合， 得组合物中间体 ； 按照重量比为组合物中间体 PEG6000 1 3.2 的比例加入 PEG6000， ， 滴丸的制备方法为 ： 将聚乙二醇加热熔化后， 加入组合物中间体， 混合均匀， 752保温 ； 用滴丸机滴入冷却剂 说 明 书 CN 101579367 B 6 5/5 页 7 中， 其中冷却剂的温度为 202， 成型后将滴丸取出， 除去表面的冷却剂， 包装即得。 说 明 书 CN 101579367 B 7 。