技术领域
本发明涉及植物提取物的用途和方法，所述植物提取物包括富集前花青素的 有效治疗剂量的类黄酮混合物，用于抑制、减小偏头痛的频率或降低偏头痛的严 重程度。更具体地说，本发明涉及植物提取物的用途和方法，所述植物提取物包 括来自物种Pinus树皮的富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物，用于治 疗人的偏头痛(抑制、减小偏头痛的频率或减小偏头痛的严重程度)。
背景技术
用于治疗偏头痛的多种组合物的用途在最近二十年中，已经是日益增多的研 究项目的主题。
偏头痛是普遍的、慢性、无力的神经血管紊乱症，其特征是，剧烈头痛、自 主神经机能障碍，并且在一些病人中，有包括神经病症状的先兆17。偏头痛病经 常是家族性的30，并且被定义为具有以下一个或多个症状的持续4-72小时的头 疼发作：
-单侧疼痛
-博动
-运动恶化
-中等或严重强度的疼痛
并且具有以下症状之一：
-恶心或呕吐
-畏光或畏声17。
通常可以接受的是，在疾病发作之前，颅动脉是狭窄的，经常具有先兆性感 觉(特别是眼的)症状，且疾病发作开始于随后的血管舒张。
对于遭受规律性偏头痛发作的人们，对正常行动例如工作的破坏是严重的。 对于大多数患者来说，失去了工作，尽管由于偏头痛发作的停止，所有这样的行 动或工作性能仍受到严重冲击。根据一篇文献的记载23，有关由于偏头痛发作而 失去的工作时间的成本据估计每年每个工作男人为$US6,864，每年每个工作女人 为$US3,600。在另一篇文献中16，据估计，在美国18％的女人和6％的男人受偏 头痛的影响。
已有技术试图致力于找出偏头痛的最终原因。然而，各种原因已经暗示，精 确的机理似乎还没有确定16。偏头痛在病人中是发作性的和变化的。这种差异可 能是由于脑干核中离子通道的机能障碍导致的，而该离子通道在正常情况下可调 节感觉输入并对颅管施加神经中枢作用。
针对急性偏头痛已经考虑了大量的治疗方法。针对偏头痛的预防性治疗，也 已经考虑了许多治疗方法。
关于这方面，有用的参考文献探讨抑制偏头痛的潜在治疗范围。
偏头痛的药物治疗方法大致分为两组。即，偏头痛急性发作的治疗方法和预 防偏头痛的治疗方法31。
概括地讲，治疗急性发作的药物包括triptans(5-羟色胺受体兴奋剂)、麦角生 物碱及衍生物、止吐剂、NSAIDs和非安眠止痛剂、联合止痛剂、巴比妥酸盐催 眠药、安眠止痛剂以及其它药物(包括皮质甾类、握克丁化合物和利多卡因)31。
令人失望的是，来自头痛患者的观点是，上述几乎所有治疗方法都牵涉到对 副作用和/或功效的混合水平的减轻甚微16，17，31。一些治疗方法引起广泛的严重不 利反应。一项研究发现，超过三分之二的参加研究的偏头痛患者由于担心不利药 效而推迟或避免施用当前的处方药物34。
以上因素表明，为了缓和偏头痛患者，上述任一种药物的治疗经常被避开， 因为治疗偏头痛的急性发作所需的剂量导致显著的、不能忍耐的副作用17。
上述药物治疗方法的另一个难题是，这些药物非常昂贵。举例来说，两种广 泛使用的治疗急性偏头痛的药物，即，ImitrexTM(占美国市场销售额的65％)， 每个剂量花费约15-17美元，而ZomigTM，每个剂量花费约17-29.90美元32。
偏头痛的预防性药物治疗方法包括施用抗癫痫药、抗抑郁药、β-阻断剂、钙 通道阻断剂、NSAIDs、5-羟色胺兴奋剂31。其它治疗包括采用菊科植物、镁和维 生素B231。预防性治疗(或防御性治疗)的目的是，减少偏头痛症状的频率、严 重程度和持续时间；改善机能和减少无力。诸如急性治疗，预防性治疗的副作用 和药效也是一个关心的问题31。
一些偏头痛患者试图避免能够引起急性偏头痛发作的触发因素。这些变化是 个别的、耗磨时间的，且包括数十种触发因素例如压力或紧张、没吃饭、抽烟或 一些种类的气味。
已经考虑预防性治疗偏头痛的替换型或补充型或天然方法，尽管所得到的结 果经常缺乏科学证据或准确度。任选的方法包括：有氧锻炼；等长的颈部锻炼； 生物反馈；针刺疗法；以及天然药物，包括菊科植物、核黄素和镁7，16，18-21。
菊科植物(Tanacetum parthenium)用作预防性偏头痛的治疗，尤其受到热切 关注。菊科植物是被证明具有倍半萜烯内酯、尤其是parthenolide这种主要活性成 分的植物，此活性成分在体外抑制人血小板的5-羟色胺的释放8，9。然而，这种组 合物的使用具有潜在的并发症。由于菊科植物已经被证实可松弛子宫的平滑肌， 因此在怀孕期间应避免使用。使用的中断能够导致菊科植物后综合症，包括神经 过敏、失眠、关节坚硬和疼痛。其它副作用还包括口腔溃疡和有关失去味觉的普 遍口腔炎症16。
对菊科植物药效的研究也已经具有混合型结果。在一些研究中，结果显示， 菊科植物给出有用的结果10，16，然而在其它研究中11，12，13，16，结果却不能确定并且 事实上一个研究不能表明任何效应。
最近对菊科植物药效的五次试验的Cochrane评述总结出，整个结果是混合型 的，并且从随机化的双盲试验不能得到足够的证据来暗示菊科植物在预防偏头痛 方面的效果优于安慰剂35。
核黄素(维生素B2)，在化学上称作7，8-二甲基(1’-D-核糖基)异咯嗪18， 已经显示出具有一些低水平的药效16。在一项研究中，与安慰剂治疗相比，发作 频率、头痛天数以及偏头痛指数都显示在施用核黄素的受体中在统计学上有明显 改善。然而，应该注意这样的事实，试验中所用的剂量与RDA的极限相比非常 巨大，即试验中每个剂量是400mg，而按RDA的要求，每天每个剂量是1.3mg18。 应该注意的是，在一个口服剂量中仅有约25mg的核黄素被吸收21。在研究中并 没有考虑该明显高的剂量的含义16，然而却给出与RDA方针的差异，因此可能 出现副作用。核黄素对研究16中的受体的副作用包括腹泻和多尿。另一个出版物20表明，对施用核黄素的受体具有混合型结果即从阳性结果到根本没有作用。一 个受体甚至抱怨，施用核黄素导致恶劣的头痛。
另一种药物疗法采用镁，即食物中普遍存在的矿物质。在一些具有偏头痛的 病人中已经发现其具有低水平药效。施用镁具有肾病或心脏病并发症，而且由于 镁与钙竞争吸收，因此镁的补充可导致钙的不足。来自镁补剂的其它副作用还包 括腹泻。
上述化合物的联合治疗方法也是可取的，包括‘Migrahealth三联疗法’，这 是一种含有两种高剂量的镁剂型、一种高剂量的核黄素和菊科植物提取物的补剂29。
又一种偏头痛的药物疗法涉及使用Pelasites hybridus或Butterbur。这是长期 以来在药学上用来治疗瘟疫、发烧、咳嗽、哮喘和皮肤创伤的草药。存在一些证 据表明，施用Butterbur提取物的病人所经历的偏头痛频率减少。然而，应该注意 副作用。Butterbur含有高水平的致癌化合物，并且即使一个公司说，已经开发出 一种去除这些化合物的方法，但是从事头痛和剧烈疼痛治疗的一些医生仍然怀疑 改进形式的药物的安全性是否已经确立。已经将这种药物的活性成分鉴定为两种 倍半萜烯、蜂斗精和异蜂斗精。类黄酮被认为是存在于Butterbur提取物中，但是 前花青素的含量并不富余或者归因于所记载的活性27，28。
在发明人的经验中，并不知道类黄酮和/或抗氧化剂对偏头痛具有效果。富集 酚类黄酮例如红葡萄酒的一些组合物实际上已经被认为是偏头痛发作的激活 剂13，14，15，33。
一个专利申请WO99/23881教导，将5-羟色胺和去甲肾上腺素前体的食补用 于治疗偏头痛的头痛。5-羟色胺和去甲肾上腺素前体在该补剂中被描述成活性化 合物。说明书还进一步描述将生物类黄酮作为辅助化合物任选地与5-羟色胺和去 甲肾上腺素前体一起使用。生物类黄酮的辅助作用被描述成能够强化外细胞膜和 有助于稳定细胞表面，即不治疗症状本身。但没有生物类黄酮抗偏头痛活性的任 何教导或者甚至暗示，并且说明书中的几个实例配方不含有任何生物类黄酮。
专利申请WO99/17612描述5-羟色胺/抗氧化剂混合物用于包括偏头痛的疼痛 治疗。为了达到在胃肠道保护5-羟色胺的目的，所描述的发明涉及共同施用。5- 羟色胺被描述成治疗偏头痛的活性组分。但是并不包括抗氧化剂单独用于偏头痛 治疗的描述或暗示。
专利申请WO99/61028(‘028公开本文)描述利用异类黄酮化合物(包括染 料木黄酮、黄豆苷原、biochanin A、forononetin、O-去甲基安哥拉紫檀素、glycitein、 equol和二氢黄豆苷原以及它们的结合物)治疗偏头痛。疗效被归因于异类黄酮的 特定性质即雌激素效应。没有教导采用不具有雌激素性质但是强抗氧化剂的类黄 酮。’028公开文本没有提供任何证明数据例如表明药效的人体试验。认定，偏头 痛的精确作用机理是不确定的。可以争论的是，本领域技术人员并不明显易知， 包括异类黄酮的组合物具有所证实的药效。
专利申请WO03/074065描述利用含有特定类型的类黄酮化合物的组合物治 疗COX-2介导的疾病和状况(说明书对其的描述是包括偏头痛)，所述的类黄酮 化合物是指不含有B环的类黄酮。不含有B环的类黄酮是稀少的(如被鉴定在说 明书的范围内)，并且通常用水基提取方法不能发现。而且，说明书没有描述治疗 偏头痛的声明实际上出现，因为没有信息表明诸如实验之类的药效。显然药效是 看不出来的，因为偏头痛是如何发生的机理不可知。因此，不必遵循COX-2介体 治疗偏头痛。
EP906761教导利用通过从植物中提取植物化学物质而制备的组合物来治疗 多种癌症、月经前、月经后综合症以及多种其它紊乱症。所包括的通用声明是， 木酚素和皂草苷作为异黄酮，单独公知的是，对神经学和免疫学症状具有药效。 专利权人相信，EP906761中描述的组合物具有神经学和免疫学效果。对有关偏头 痛治疗的这种信念或主张没有描述进一步的基础。如上所述，偏头痛原因后面的 机理还没有很好地确立，因此，不能明显得知，EP906761中描述的组合物实际上 对偏头痛具有药效。
US6,517,832(’832专利)描述一种偏头痛的预防性治疗，包括每日施用两种 制剂，一种制剂包括肽和probiotics，第二种制剂包括主要量的活性化合物，所述 活性化合物包括苹果酸、sylibum marianum、乙酰基-L-半胱氨酸、铜鳌合物、葡 糖酸锌、天冬氨酸和菠萝蛋白酶。在第二种制剂中还包括次要量的植物衍生物， 所述衍生物包括来自于甜菜根、水芹、旱芹、蒲公英、辣椒和朝鲜蓟提取物的衍 生物。‘832专利描述将少量的植物衍生物用作最佳药效的有用助剂，但是对于有 效单位剂量不是主要的，即“主要”量是治疗方法的关键。
化学文摘131：63300教导将来自Caragana chamlagu的叶用于药用目的。文 摘提到，Caragana chamlagu的根已经在朝鲜的民族药物中用作偏头痛药物。在混 合物中鉴定出一些类黄酮化合物。然而，没有描述表明对偏头痛药效(例如预防 偏头痛的症状)的结果。
网站：http：//www.susanlovemd.com/takecharge/altematives/herbs/grapeseedextract.htm描述 葡萄籽制剂的多种传统用途，用于刺激肝功能和代谢；以及用于治疗偏头痛、痛 风和关节炎痛。大部分的论述都是教导乳腺癌治疗的。偏头痛仅仅是在传统应用 中提到，而并没有支持信息表明对偏头痛的药效例如偏头痛的预防。
参考文献Burke B.E.等人“植物雌激素用于治疗月经性偏头痛的随机化对 照试验26”(‘Randomized，controlled trial of phytoestrogen in the treatment of menstrual migraine26’) 描述了测试植物雌激素化合物用作月经性偏头痛的预防治疗的研究。植物雌激素 治疗的目的是预防雌激素和孕激素的波动，并由此避免月经性偏头痛的症状。此 治疗因此完全针对偏头痛的形成且仅仅针对女病人。
严重的慢性头痛对于一些病人来说本身也是一种病症。慢性每日头痛(CDH) 影响大约4-5％的人口并包含许多不同的疾病，包括变态性偏头痛、慢性紧张型 头痛(TTH)、新发作的每日持续性头痛和偏头痛持续。与偏头痛的治疗一样，预 防性治疗的目的是为了减少头痛发作的频率、严重程度和持续时间；提高对急性 发作的应答性；改善机能；以及减小无力。CDH治疗中的类似药物已经用于偏头 痛的头痛治疗。
因此，本发明的一个目的是，提供一种改善的偏头痛和/或CDH治疗。
本发明的进一步目的是，解决已有的问题或至少为公众提供有用的选择。
所有的参考文献，包括本说明书中提到的所有专利或专利申请，在此都作为 参考引入本文。但是并没有承诺，任何参考文献构成已有技术。参考文献的讨论 说明其作者的主张，并且本申请人保留挑战所提到的文献的准确度和相干性的权 利。应该清楚理解的是，虽然许多已有技术的出版物都作为本文的参考文献，但 是此参考并不构成这样的承诺：任何这些文件在新西兰或任何其它国家都形成本 领域内的部分通用知识。
应该承认，在不同的权限下，术语“包括(comprise)”可具有独占或包含的 意思。鉴于本说明书的目的，并且除非另外指明，否则术语“包括(comprise)” 应该具有包含的意思，即不仅包括其直接参考的所列出的成分，而且还包括其它 非具体成分或元素。当术语“包括(comprised)”或“包括(comprising)”与方法 或工艺中的一个或多个步骤相关时，还将使用此基本原理。
从仅借助于实例给出的随后描述中，本发明的其它方面和优点将变得更加明 显。
发明内容
本发明一般涉及通过利用治疗偏头痛和/或CDH的新组合物来进行这些治疗 的方法。
出于描述的目的，术语“偏头痛”是指由被称作“偏头痛”的疾病显现的症 状以及严重的慢性头痛状况例如慢性每日头痛(CDH)以及相关的紊乱症。 术语“富集蛋白质的类黄酮混合物”是指含有大量主要来自于前花青素(也称作 花青素)组的类黄酮化合物作为活性成分的组合物。
出于本说明书的目的，术语“人类”指的是可以与“病人”、“受体”、“患者” 等术语互换。这应该不被看作是具有限定作用。
按照本发明的进一方面，提供植物提取物的用途，所述植物提取物在药物的 制造中包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物，用于在人们需要时预 防偏头痛。
按照本发明的进一方面，提供植物提取物的用途，所述植物提取物在药物的 制造中包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物，用于在人们需要时减 少偏头痛症状的频率。
按照本发明的一个方面，提供植物提取物的用途，所述植物提取物在药物的 制造中包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物，用于在人们需要时减 小偏头痛症状的严重程度。
按照本发明的进一方面，提供一种通过施用植物提取物而在人们需要时进行 治疗的方法，所述植物提取物包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物， 用于预防偏头痛。
按照本发明的进一方面，提供一种通过施用植物提取物而在人们需要时进行 治疗的方法，所述植物提取物包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物， 用于减少偏头痛的频率。
按照本发明的进一方面，提供一种通过施用植物提取物而在人们需要时进行 治疗的方法，所述植物提取物包括富集前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物， 用于减小偏头痛症状的严重程度。
按照本发明的进一方面，提供一种植物提取物，所述植物提取物包括富集预 防偏头痛的前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物。
按照本发明的进一方面，提供一种植物提取物，所述植物提取物包括富集减 少偏头痛症状的频率的前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物。
按照本发明的进一方面，提供一种植物提取物，所述植物提取物包括富集减 小偏头痛症状的严重程度的前花青素的有效治疗剂量的类黄酮混合物。
本申请人出乎意料地发现，通过施用包括富集前花青素的有效治疗量的类黄 酮混合物作为主要活性成分的植物提取物，遭受规律性急性偏头痛的受体所显现 的症状的严重程度明显下降；所显现的偏头痛频率减少，甚至基本上预防了偏头 痛。
优选地，类黄酮的来源是植物，尽管这不应该被看作是具有限定作用，因为 正如本领域的技术人员应该理解的，本发明的化合物还可以利用非天然工艺来合 成。更优选地，提取物植物来源是树皮。还要优选的是，树皮是松树皮。应该懂 得，除了松树皮之外，还可采用其它类黄酮的来源，例如葡萄籽和绿茶。出于本 说明书的目的，就松树皮而言将有进一步的参考。这不应该被看作是具有限定作 用。
优选地，受影响的症状是偏头痛的头痛。
优选地，受体遭受有规律的严重、急性偏头痛。
发明人的理解是，对偏头痛的作用方式可能是多因素的。以前的研究显示， 对于大部分的自由基，类黄酮、尤其是前花青素的自由基清除能力比维生素抗氧 化剂高几倍36。类黄酮在化学上是不同范围的含有不同环结构的化合物，所述环 结构具有不同的侧链和聚合状态。此变化性对其自由基清除能力具有很大影响， 并且作用于体内的酶系统37，38。对细胞培养系统、动物模型和人体的许多研究已 经证明了类黄酮的形形色色的效果。这些效果包括血管抑制性、抗高血压性和抗 感染性、对脂质和LDL氧化的抑制；对血小板凝集的抑制、以及毛细管渗透性和 脆性；对包括phopholipase A2、环氧化酶和脂氧化酶的酶系统的作用；影响细胞 的信号转染；金属鳌合作用；谷胱甘肽的代谢；细胞内的钙水平；防止维生素C 和E氧化；以及缺血性再充满损伤之后的心脏保护作用39-46。
偏头痛治疗的进一步复杂因素是，显现偏头痛的患者具有不同的引发偏头痛 发作和确定此发作严重程度的机理。因此，本领域的技术人员应该理解，治疗的 应答程度将根据受体特征的不同而改变。
申请人理解，剂量率可根据受体的代谢水平、年龄、体重、性别或遗传性以 及其它生化因素例如季节性饮食的要求来改变。
本领域的技术人员还应该理解，比上述小或大的剂量也是无害的。富集前花 青素的类黄酮提取物通常是无害的，并具有天然生成源。更高的剂量对受体不会 产生任何毒性反应，并且实际上对由于上述原因需要额外营养性抗氧化剂治疗的 一些受体是有益的。
松树皮提取物尤其显示出是无毒的；不会导致任何生化或血红蛋白指数的改 变；并且对各种游离根具有广谱作用25。体内的安慰剂试验(未公布的)也具有 已证实的无毒性以及增大的抗氧化剂机理。
借助于实例，剂量为每天1-10个胶囊，含有上述组合物中所用的松树皮提 取物的每个胶囊主要包括富集前花青素水平的类黄酮化合物和在这些提取物中天 然发现的相关化合物。
优选地，松树皮提取组合物如上所述，是在体内和体外显现出抗氧化剂作用 的提取物。
优选地，用于上述组合物中的松树皮提取物来源于Pinus radiata树皮 (Monterey松或radiata松)。
最优选的是，松树皮提取物(来自Pinus radiata树皮)，是用水基工艺提取的。 一个示范性工艺是NZ329658/US5,968,517(‘517专利)中的工艺，其作为参考引入 本文。‘517专利的提取物是主要包含类黄酮和一些非类黄酮化合物的复杂化合物。 发明人的理解是，提取物主要包括前花青素，所述前花青素包括儿茶素和表儿茶 素的二聚物、三聚物、低聚物和高聚物。Pinus radiata树皮的其它酚类化合物包 括：儿茶素；表儿茶素；棓儿茶素；栎精；二氢栎精；杨梅黄酮；astringenin；赤 松素；紫杉叶素；芪；羟基芪；酚酸；以及它们的组合。
任选地，组合物，基本上如上所述，还包括其它抗氧化剂活性成分。这些成 分包括维生素C、维生素E和其它公知的具有治疗活性的抗氧化剂化合物。优选 地，所用的维生素E是天然维生素E。维生素E和C的使用是给病人施用容易被 病人吸收的其它抗氧化剂。
在优选实施例中，如上所述的组合物作为有规律的每日剂量输送给受体。优 选地，该剂量为每天1-10个胶囊，每个胶囊含有约120mg的松树皮提取物、约 30IU的天然维生素E和约60mg的维生素C。
在进一步的任选中，如上所述的组合物还利用选自包括以下物质的组的成分， 制成制剂：填料；赋形剂；改性剂；湿润剂；稳定剂；乳化剂；以及其它公知的 制剂成分。
优选地，组合物，基本上如上所述，以选自包括以下剂型的组的形式来施用： 片剂；胶囊；栓剂；注射剂；悬浮液；饮料或滋补剂；糖浆；粉剂；固态或液态 食物中的组分；鼻子喷雾剂；舌下片；transdermal片；transdermal注射；以及它 们的组合。
采用本发明的组合物的受体发现的主要优点是，受体能够更规律地参加工作/ 学习，即参加正常的生活活动。在一些情形中，受体与上述组合物试验之前相比 能够不错过一天地参加工作/学习上学，而试验之前错过了许多天，从而导致生产 力下降。
试验暗示，头痛频率减少了56％，头痛的严重程度下降了33.3％。本领域的 技术人员应该理解，通过进一步的开发，可能这些结果将显示频率和严重程度甚 至减少更多，因为剂量和机理已经进一步确立。
本发明的进一步优点是，副作用最小(如果根本上存在的话)。这是对已有技 术的主要改进，在已有技术中，副作用是一个普遍情况，即副作用能够将治疗抑 制在轻微到中等情形中，并能够导致严重的不利反应17。
从上述描述可以看出，通过给受体施用含有松树皮提取物的组合物，偏头痛 的频率减少了，这些症状的严重程度减小了，甚至基本上抑制了偏头痛。
附图简述
从仅借助实例并参照附图给出的随后描述中，本发明的进一步方面将变得清 晰易懂，其中：
图1是比较三个月试验期前后评定的平均MIDAS分数的图表；
图2是比较三个月试验期前后的平均头痛天数的图表；
图3是比较三个月试验期前后的平均症状分数的图表；以及
图4是比较下降百分率与基线处病人报告的无力分数之间关系的图表。
完成本发明的最佳方式
现在将参照组合物对偏头痛病人的效果研究，进一步描述本发明。
病人和方法
这是一个非对照、开放标记的3个月期间的研究。为了囊括，病人得具有按 照国际头痛会标准诊断的规律性偏头痛发作的长期历史。病人的偏头痛还得对用 β-阻断剂、抗抑郁药、抗惊獗剂或5-HT受体兴奋剂进行的治疗无效。为了可靠 地自我评估偏头痛对错过的天数和有限行动的影响，选择具有高智力的病人。从 每个病人处获得了书面告知的允诺。
使适合适应性标准的年龄在22-58岁的10个女病人和2个男病人(平均值 ±标准偏差年龄，41.1±13.2岁)参加到研究中。病人显现出许多不同的临床表现 形式：头痛被形形色色地描述为左或右前沿、两侧前沿、两侧前沿/暂时性、两侧 前沿/顶部、左暂时性、左侧、右顶骨或扩散性；发作年龄在6-45岁之间(平均 为19.5±12.3岁)；频率为每月2-30次(平均每月为9.8±7.8次)；以及持续时间 为1-3天，尽管一个病人报告头痛持续了7天。8个病人接受包括gabapentin、 exedrine、midrin、阿密曲替林或sumatriptan之一的单一治疗。4个病人接受 gabapentin和colnazepam、nortriptyline和valproate、valproate和amitriptyline或 valproate和amitriptyline以及rizatriptan的组合治疗。给病人的药物在研究过程中 没有改变，并指示病人坚持服用他们的药物。
利用偏头痛无力评估记分(MIDAS)方法来对治疗进行评估。MIDAS评估 是为了评估有关头痛的无力以便用于常规的临床实践而设计的5-项调查表。分数 被分成I级至IV级，并且I级表示有关低治疗需要的超过3个月的小无力。II级 表示轻微无力和中度治疗需要。III级(分数为11-20)和IV级(分数＞20)鉴 定中度到严重无力以及高治疗需要24。
利用标准调查表来评估基线处的试验参与者的MIDAS分数。这包括5个记 分项目，用来评估在包括工作、学习、家务劳动以及家庭、社会及休闲活动的前 3个月内错过的天数或受限制的生产率。包括两个未记分项目，用来提供随着前3 个月的过去有关头痛天数和头痛的严重程度的额外信息。
病人每天接受标准化松树皮提取物商业制剂(Enzogenol)的10个胶囊， 每个胶囊含有约120mg的松树皮提取物、约30IU的天然维生素E和约60mg的 维生素C。每个月给病人提供3瓶(120个胶囊/瓶)，总共提供3个月，并指示病 人在早晨服用胶囊。3个月后实施第二次MIDAS评估，并在3个月之后于基线 处进行肝功能测试。
统计分析
利用Wilcoxon方法分析从基线到治疗期结束MIDAS分数、头痛天数和头痛 严重程度的变化。利用司佩蒙(Spearman)相关法评估松树皮提取物的应答性是 否与基线处的偏头痛无力相关。
结果
在参加研究的12个病人中，有11个病人成功地完成了3个月的治疗期并用 于分析。有1个病人在报告头痛频率没有变化之后于第11天中断了治疗，并且没 有被考虑在分析中。基线处的测试和3个月之后的测试证实，松树皮提取物治疗 不影响肝功能。
在基线处，根据MIDAS记分，11个病人中的8个具有IV级偏头痛，3个具 有III级偏头痛。用松树皮提取物1200mg/天治疗3个月之后，3个病人保留在IV 级，2个IV级病人重新被认定为III级，6个病人在IV级，III级病人被重新认定 为I级。在继续验证IV级偏头痛的3个病人中，有1个病人显示MIDAS分数和 头痛的严重程度下降。其它2个IV级病人显示MIDAS分数、头痛天数或头痛的 严重程度没有改善，因此被分成无反应者。证实MIDAS分数下降并被重新认定 为更低级的8个病人还显示随着前3个月的过去，头痛天数和头痛的严重程度都 下降了。
为了对MIDAS评估成分进行记分，在通用的活动范围内对由于偏头痛错过 或受限制活动的总天数进行计数，结果汇总在表1中。图1表示出所有病人的平 均MIDAS分数从31.8天下降到15.7天(p＜0.005)，同时被限制为反应者的平均 MIDAS分数在用松树皮提取物120mg/天治疗3个月之后从28.7天明显下降到9.2 天(p＜0.005)。这在病人的MIDAS分数中分别相当于改善了50.6％和67.9％。
表1：根据偏头痛无力评估(MIDAS)分数表示的每天用120mg松树皮提取物治疗3个月的效果 基线 3个月 从基线算起的下降 错过的工作或学习天数 生产率减半或更少的天数 不能做家务劳动的天数 家务生产率减半或更少的天数 错过社会活动的天数 总天数(所有病人，n II) 42 59 104 103 42 350 21 28 51 49 24 173 21(50.0％) 31(52.5％) 53(51.0％) 54(52.4％) 18(42.9％) 177(50.6％) MIDAS分数(天) 所有病人 (n＝11) 平均值 95％CI 31.8 18.9-4 4.8 15.7 1.0-30.4 16.1*(50.6％) 8.2-23.9 反应者 仅有(n-9) 平均值 95％CI 28.7 14.3-4 3.0 9.2 0-22.4 19.5*(67.9％) 11.8-27.1
*表示基线与3个月之间的显著区别(p＜0.005)
在基线处，所有病人在前3个月报告的平均头痛天数是44.4天，同时同一时期 的头痛严重程度收到的平均分数为7.5(表2)。图2和3表示出在每天用1200mg 松树皮提取物治疗3个月之后，病人报告的平均头痛天数明显下降到26.0天 (p＜0.005)，同时头痛的严重程度也明显下降到5.5的平均分数(p＜0.005)，这分别 相当于下降了41.4％和26.7％。
当数据被限定为用于分析的反应者时，平均头痛天数和平均头痛严重程度分别 从基线处明显下降了56.0％和33.3％(p＜0.005；表2)。
表2：根据头痛天数和头痛严重程度表示的每天用1200mg松树皮提取物治疗3个月的效果 基线 3个月 从基线算 起的下降 前3个月中的头痛天数(天) 所有病人 (n＝11) 平均值 95％CI 44.4 28.9-59.8 26.0 5.3-46.7 18.4* (41.4％) 7.7-29.0 反应者 仅有(n＝9) 平均值 95％CI 40.2 25.4-55.0 17.7 0-36.4 22.5* (56.0％) 11.5-33.6 随着前3个月的过去头痛 的严重程度(症状分数，0到 10) 所有病人 (n＝11) 平均值 95％CI 7.5 6.7-8.4 5.5 4.1-7.0 2.0* (26.7％) 0.9-3.1 反应者 仅有(n＝9) 平均值 95％CI 7.2 6.5-8.0 4.8 3.6-5.9 2.4* (33.3％) 1.4-3.5
*表示基线与3个月之间的显著区别(p＜0.005)
为了测试松树皮提取物治疗方法的反应性与基线处偏头痛无力相关的可能性， 对于每个病人，将头痛天数、头痛的严重程度分数和MIDAS分数相加，从而给出基 线处和松树皮提取物治疗3个月后的总的病人报告的无力分数。司佩蒙(Spearman) 相关分析显示，3个月后病人报告的无力分数下降百分率与基线处病人报告的无力 分数(图4)之间没有显著相关。
讨论
由于在病人中间看到的不同应答以及由于缺乏综合我们目前对偏头痛病理学理 解的任何紧密实验构架，因此使得偏头痛的治疗复杂化。关于病人的应答，诸如先 兆的存在或缺乏、头痛的持续时间、头痛的严重程度和强度之类的因素，以及至今 仍未确定的遗传性和环境因素都表现出影响抗偏头痛药物的效果。
在病理学水平，有几个试图解释偏头痛的模型。血管论假定血管收缩出现在颅 血管并且疼痛是由于血管扩张导致的。神经元论暗示，原发性偏头痛的“传播抑郁” 反映出中枢神经元紊乱症。神经血管假说建议，头痛是头部动脉和颅骨膜肌筋膜组 织易受伤害的结果。脑干论提议，原因机理在于脑干的背侧缝核；疼痛是由产生血 管扩张和炎症的三叉神经的易受伤害纤维的二级激活引发的。又一种理论假定，三 叉神经纤维对响应来自基因座浅蓝菌素(locus ceruleus)的去甲肾上腺素变化和 来自背侧缝核的5-羟色胺的神经传输变化的刺激变得敏感。
与被开发或用作偏头痛治疗方法(如急性治疗方法或预防性治疗方法)的药物 (例如已经发现对治疗偏头痛有一定成功度的选择性亚型5-HT受体兴奋剂或抗抑 郁药和抗惊獗剂)相反，对于类黄酮用作治疗偏头痛目前并没有试验基础。然而， 类黄酮的不利生化和药理学效果已经有描述，并且继续作为激烈的科学审查主题6。 类黄酮对平滑肌收缩、神经细胞功能和炎症的体外效果可以在偏头痛的本发明上下 文中涉及，尽管需要进一步的研究。
在用松树皮提取物对慢性偏头痛患者治疗3个月的本发明的研究中发现，MIDAS 分数、头痛频率和头痛的严重程度有明显改善，这暗示，松树皮提取物可减轻偏头 痛发作中涉及的一些至今仍未知的机理。这是一个潜在重要的发现，因为所有的病 人都已经对其它药理治疗是失败的，并因此代表代表一个挑战群体。
在完成研究的11个病人中，尤其有价值的是，9个病人对松树皮提取物有应答， 其中7个病人证实具有强应答。虽然2个未应答者和2个弱应答者在基线处具有更 高的综合的病人报告的无力分数，但是对松树皮提取物治疗3个月后病人报告的无 力分数相对于基线处病人报告的无力分数下降的百分率的分析表明，没有显著相关 性。
这些结果显示，由于应答的病人数和大多数应答者的强应答程度，说明松树皮 提取物对偏头痛频率和严重程度的功效很强。
由此，上述结果表明，本发明提供了一种用于预防、减小偏头痛症状的频率或 降低偏头痛症状的严重程度的治疗偏头痛的方法。本领域的技术人员应该理解，由 于组合物是无毒的并且具有很小的副作用，因此所提供的治疗方法对副作用显著的 许多现存治疗方法是一个改进。
以上仅借助实例描述了本发明的一些方面，应该理解，在不脱离如所附权利要 求书限定的本发明范围的前提下，可以对其进行修改和添加。
参考文献
1.Thomsen LL，Olesen J，原发性头痛的氮氧化物(Nitric oxide in primary headaches)，Curr Opin Neurol 2001年6月；14(3)：315-21
2.Olesen J，Jansen-Olesen I，偏头痛的氮氧化物机理(Nitric oxide mechanisms in migraine)，Pathol Biol(Paris)2000年9月；48(7：648-57
3.Lee TJ，氮氧化物和大脑血管机能(Nitric oxide and the cerebral vascular function)，J Biomed Sci 2000年1-2月；7(1)：16-26
4.Lassen LH，Ashina M，Christiansen I，Ulrich V，Grover R，Donaldson J， Olesen J，氮氧化物合成酶抑制：偏头痛发作治疗的新原理(Nitric oxide synthase inhibition：a new principle in the treatment of migraine attacks)，Cephalalgia 1998年1月；18(1)：27-32
5.Lassen LH，Thomsen LL，Olesen J，组胺经H1-受体诱发偏头痛(Histamine induces migraine via the H1-receptor)。Support for the NO hypothesis of migraine，Neuroreport 1995年7月31日；6(11)：1475-9
6.Houston DS，Vanhoutte PM，5-羟色胺和血管系统(Serotonin and the vascular system)。对健康和疾病的作用，以及对治疗方法的影响(Role in health and disease，and implications for therapy)。Drugs 1986年2月；31(2)：149-63
7.Mauskop A，头痛的其它治疗方法。有用吗？(Alternative therapies in headaches.Is there a role？)Med Clin North Am 2001年7月；85(4)：1077-84
8.健康的基础，7个要素(The Foundation to Health，7 Essentials)， http：//www.7essentials.com/herbs/feverfew.shtml
9.Ernst E，Pittler MH，菊科植物的功效和安全性(The efficacy and safety of feverfew)(Tanacetum parthenium L.)：系统综述的更新(an update of a systematic review)，Public Health Nutr 2000年12月；3(4A)：509-14
10.Pfaffenrath V，Diener HC，Fischer M，Friede M，Henneicke-von Zepelin HH； Investigators，在偏头痛预防、双盲、多中心、随机化安慰剂对照的剂量应答 研究中Tanacetum parthenium(菊科植物)的功效和安全性(The efficacy and safety of Tanacetum parthenium(feverfew)in migraine prophylaxis-a double-blind，multicentre，randomised placebo-controlled dose-response study)，Cephalalgia 2002年9月：22(7)：523-32
11.Pittler MH，Vogler BK，Ernst E，预防偏头痛的菊科植物(Feverfew for preventing migraine)，Cochrane Database Syst Rev 2000；(3)：CD002286
12.Prusinski A，Durko A，Niczyporuk-Turek A，作为偏头痛的预防性治疗的菊科 植物(Feverfew as a prophylactic treatment of migraine)，Neurol Neurochir Pol 1999；33Supp.5：89-95
13.Pattichis K，Louca LL，Jarman J，Sandler M，Glover V，由不同的红葡萄酒 导致的从血小板释放的5-羟色胺：对偏头痛的影响(5-Hydroxytryptamine release from platelets by different red wines：Implications for migraine)，Eur.J.Pharmacol.(Environ.Toxicol.Pharmacol.Sect.)1995； 第292卷，第2期，第173-177页
14.Kwa niewska M，Kostka T，Drygas W，医学上的红葡萄酒：万能药、流行时尚 或.......危险因素？(Red wine in medicine：panacea，fashion or...risk factor？)，Przegl Lek 2000，第57卷，第300-4页
15.Leira R，Rodriguez R，饮食和偏头痛(Diet and migraine)，Rev Neurol， 1996年5月，第24卷第129期，第534-8页
16.Silberstein，S.D，Migraine：预防性治疗(Preventative Treatment)，Curr Med Res Opin Vol.17Suppl 12001年第87-93页
17.Goadsby P.J.等人，“偏头痛—当前的理解和治疗”(‘Migraine-Current Understanding and Treatment’)，N Engl J Med，第346卷第4期，第257-270 页，2002年
18.McCormick，D.B.核黄素(Riboflavin)，Amer Statement of Case for Nutritional Sciences，2003
19.Wong，C.天生偏头痛的减轻(Natural Migraine Relief)， www.about.com，2003
20.Anon，维生素B-2(核黄素)(Vitamin B-2(Riboflavin))， www.remedyfind.com， 2003
21.Hogdon，J.核黄素(Riboflavin)，The Linus Pauling Institute， Micronutrient Information Center，Oregon State University，2002
22.Lake，A.E.，Saper J.R.慢性头痛—治疗方略中的新进展(Chronic Headache- New Advances in Treatment Strategies)，Neurology2002；59：S8-S13， American Academy of Neurology，2002
23.GlaxoSmithKline压力释放(press release)，ImitrexNow Available in Tablet Form in U.S.， www.pslgroup.com/dg950907.htm，1995
24.Cady等人，偏头痛的诊断和治疗(Diagnosis and Treatment of Migraine)， Mayo Clin Proc.2002；77：255-261
25.Shand B等人，“对具有Enzogenol(即一种松树皮的类黄酮提取物和 维生素C)的饮食补剂的临床效果的引导性研究”(‘Pilot Study on the Clinical Effects of Dietary Supplemention with Enzogenol，A Flavonoid Extract of Pine Bark and Vitamin C’)，Phytother.Res. 17，490-494(2003)
26.Burke B.E等人，“在月经性偏头痛的治疗中植物雌激素的随机化对照试 验”(‘Randomized，controlled trial of phytoestrogen in the treatment of menstrual migraine’)Biomedicine&Pharmacotherapy，2002，56(6) 第283-288页
27.http：//www.my.webmd.com/content/Article/26/1728_58934.htm，Neil Osterweil的“草药对偏头痛预防的作用”(‘Herb holds promise for migraine prevention’)
28.Monograph Pelacites Hybridus(Butterbur)’Alternative Medicine Review，第6卷，第2期，2001，第207-209页
29.http：//www.walgreens.com/store/product.jhtml？CATID＝100077&id＝pro d393841，‘MigrahealthTriple Therapy’
30.Nyholt D.R.等人，“一般的家族性偏头痛—与染色体19p13有关以及基因异种 的证实”(‘Familial Typically Migraine-Linkage to Chromosome 19p13 and Evidence for Genetic Heterogeneity’)，Neurology，1998年5月，第1428-1432 页
31.Silberstein S.D.“实践参数：基于验证的偏头痛头痛指南”(‘Practice Parameter：Evidence-Based Guidelines for Migraine Headache(An Evidence Based Review)’)，Amer.Acad.Of Neurol.2000年
32. http：//www.drugstore.com/pharmacy/
33.“食物与饮料：红葡萄酒头痛”(‘Food and Drink：Red Wine Headaches’)Harvard Health Letter，2002年6月
34.Gallagher R.M.“对病人的顺从性重要的偏头痛药物属性：对副作用的关心可 延缓治疗”(‘Migraine Medication Attributes Important for Patient Compliance：Concerns About Side Effects May Delay Treatment’)，Headache： Journal of Head and Face Pain，Vol 43，Issue 1，第36页-2003年1月
35.Braun L.“菊科植物”(‘Feverfew’)Complementary Medicine，2004年5月/6 月，第68-70页
36.Wood J.E.等人，“不同pHs的含有前化青素的植物提取物的抗氧化剂活性” (‘Antioxidant activity of procyanidin-containing plant extracts at different pHs’)，Food Chemistry，77(2002)155-161
37.Rice-Evans，C.A.等人，(1996).“类黄酮与酚酸的结构—抗氧化剂活性的关 系”(″Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids.″)Free Radic Biol Med 20(7)：933-56
38.Gal li，R.L.等人，(2002).“水果多酚和脑子的衰老：针对与年龄有关的神经 和行动缺陷的营养干涉”(″Fruit Polyphenol ics and Brain Aging： Nutritional Interventions Targeting Age-related Neuronal and Behavioral Deficits.″)Ann NY Acad Sci 959(1)：128-132
39.Schroeter，H.等人(2002).“神经变性中的MAPK信号：类黄酮和氮化物的影 响”(″MAPK signaling in neurodegeneration：influences of flavonoids and of nitric oxide.″)Neurobiol of Aging 23(5)：861-880
40.Ishige，K.等人(2001).“由于三个不同机理类黄酮保护神经细胞免受氧化压 迫”(″Flavonoids protect neuronal cells from oxidative stress bv three distinct mechanisms.″)Free Radic Biol Med 30(4)：433-46
41.Salah N.，Miller N.J.，等人(1995).“多酚黄烷醇作为水相自由基的清道夫 和断链的抗氧化剂”(″Polyphenolic Flavanols as Scavengers of Aqueous Phase Radicals and as Chain-Breaking Antioxidants.″)Archives of Biochemistry and Biophysics 322(2)：339-346
42.Rice-Evans，C.A.，N.J.Miller，等人(1996).“类黄酮与酚酸的结构—抗 氧化剂活性的关系”(″Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids.″)Free Radic Biol Med 20(7)：933-56
43.Bagchi，D.，C.K.Sen，等人(2003).“新葡萄籽前花青素提取物的心脏保护的 分子机理”(″Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract.″)Mutat Res 523-524：87-97
44.Sato，M.，G.Maulik，等人(1999).“葡萄籽前花青素对抗缺血性重新灌输损 伤的心脏保护效果”(″Cardioprotective Effects of Grape Seed Proanthocyanidin Against Ischemic Reperfusion Injury.″)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31(6)：1289-1297
45.Das，D.K.，M.Sato，等人(1999).“红葡萄酒的心脏保护作用：多酚抗氧化 剂的作用”(″Cardioprotection of red wine：role of polyphenolic antioxidants.″)Drugs Exp Clin Res 25(2-3)：115-20
46.Nijveldt，R.J.，E.van Nood，等人(2001)，“类黄酮：可能的作用机理和潜 在应用的综述”(″Flavonoids：a review of probable mechanisms of action and potential applications.″)Am J Clin Nutr 74(4)：418-25