口服迟释药物制剂.pdf

《口服迟释药物制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《口服迟释药物制剂.pdf（14页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 101530387 B (45)授权公告日 2012.01.18 CN 101530387 B *CN101530387B* (21)申请号 200910130405.6 (22)申请日 2009.04.03 A61K 9/00(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) (73)专利权人 澳门大学 地址 中国澳门氹仔 (72)发明人 梁雪丹 郑颖 范田园 王一涛 (74)专利代理机构 珠海智专专利商标代理有限 公司 44262 代理人 。

2、纪绍梅 刘曾剑 (54) 发明名称 口服迟释药物制剂 (57) 摘要 口服迟释药物制剂， 由若干给药单元组成， 其 中至少一种给药单元的结构由内向外包括 ： 含药 丸芯、 溶胀层和控释层， 其中， 溶胀层同时含有具 有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅 料。 具有活性药物的释放时滞可控， 活性物质释放 完全， 且重现性好等优点， 特别是对于分子量小的 药物活性分子。 此外， 本发明所采用的辅料均为常 用的商业上易获得的药用辅料， 且制备工艺简单 成熟， 易实现工业化生产。 (51)Int.Cl. 审查员 刘瑞华 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 。

3、说明书 8 页 附图 4 页 CN 101530387 B1/1 页 2 1. 口服迟释药物制剂， 由若干给药单元组成， 其中至少一种给药单元的结构由内向外 包括 ： 含药丸芯、 溶胀层和控释层， 其特征在于 ： 溶胀层同时含有具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料。 2. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述溶胀层中具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料的重量比为 10 1-1 10。 3. 根据权利要求 2 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述溶胀层中具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料的重量比为 1 1-1 9。 4. 根据权利。

4、要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述溶胀层的增重范围为 ： 10 -200。 5. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述口服迟释药物制剂为多颗粒药物制剂。 6. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述含药丸芯中药物活性组分的分子量小于 600。 7. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 在所述含药丸芯和所述溶胀层或所述溶胀层和所述控释层之间还有一隔离层。 8. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述控释层增重范围为 10 -100。 9. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 。

5、其特征在于 ： 所述溶胀层中具有溶胀性能的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钙、 羟丙基淀粉、 交联聚维酮中的一种 或几种。 10. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述控释层含有下列一种或几种水不溶性高分子聚合物或它们的水分散体 ： 乙基纤维 素、 醋酸纤维素酞酸酯、 丙烯酸树脂。 11. 根据权利要求 1 所述口服迟释药物制剂， 其特征在于 ： 所述溶胀层中具有疏水性性能的药用辅料选自可以阻滞水分渗透的水不溶性高分子 材料或肠溶性高分子材料。 12. 根据权利要求 1 至 10 任一项所述口服迟释。

6、药物制剂， 其特征在于 ： 所述溶胀层中具有疏水性性能的药用辅料选自硬脂酸镁、 微粉硅胶、 醋酸纤维素、 乙基 纤维素、 醋酸纤维素酞酸酯、 丙烯酸树脂中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 101530387 B1/8 页 3 口服迟释药物制剂 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 特别是口服迟释药物制剂。 背景技术 0002 时辰药理学研究表明， 某些疾病的发作具有时辰规律， 如心脑血管疾病容易在清 晨发作、 哮喘易在深夜发作等， 对于这些具有时辰发作规律的疾病， 如果能够按照疾病的发 作节律给药， 不但能够提高药效， 减少给药次数， 还能降低药物的副作用和减少药物耐受性 的发。

7、生。此外， 给药系统若能根据药物的吸收特点， 在胃肠道的特定部位释药， 还可以改善 药物的吸收、 减少首过效应， 提高药物的生物利用度。 迟释药物制剂正是根据时辰药理学原 理和人体的生理学特点设计的新型药物剂型， 其可实现在设计的时滞后定点、 定量给药。 现 有的脉冲制剂、 肠溶制剂和结肠定位给药制剂都属于迟释药物制剂。 0003 口服迟释药物制剂根据药物释放机理主要分为 pH 值依赖型、 酶激发型、 时控型、 混合型等。其中时控型迟释药物制剂具有受释放环境中 pH 值变化、 胃肠道酶含量、 食物性 质影响小的特点， 备受研究者的关注。该类型的迟释药物制剂又根据制备方法不同主要分 为溶蚀法、 。

8、有机酸或碱诱导法、 渗透压调节法和双层膜崩解法。 0004 (1) 溶蚀法 0005 溶蚀法药物制剂是在载药微丸外包裹一层水溶性高分子衣膜， 形成溶蚀层。该溶 蚀层在释放介质中吸水膨胀， 渗透性增加并逐渐被溶解或溶蚀。 当衣膜完全消失时， 给药系 统的药物暴露在释放介质中， 得以突释。 衣膜被完全溶蚀所需的时间即为药物释放的时滞。 中国专利申请公开说明书CN101310712A公开的片芯外包有高黏度HPMC衣层的延迟释放制 剂即属于这种类型， 该药物释放的时滞为 5-8 小时。该类型制剂中溶蚀层所需的高分子材 料黏度较大， 包衣工艺难度大。 另外， 因为在溶蚀层溶胀、 溶蚀的过程中， 水溶性药。

9、物易从衣 膜中扩散， 导致药物释放时滞缩短甚至不能形成释放时滞， 所以该方法不适用于水溶性好 的活性药物。 0006 (2) 有机酸或碱诱导法 0007 有机酸诱导原理的微丸利用Eudragit RS中的季铵盐基团的性质达到药物延迟释 放的目的。 在多颗粒药物制剂制备时， 丸芯中常加入琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸等有机酸， 颗粒 外包裹 Eudragit RS 衣膜。当水分缓慢通过 Eudragit RS 衣膜渗入微丸时， 有机酸成分溶 解， 形成局部强酸环境， Eudragit RS衣膜结构变得多孔， 药物顺着衣膜的孔道得以释放。 药 物释放的时滞由Eudragit RS衣膜结构发生变化的快慢。

10、决定 ； 衣膜越厚， 时滞越长。 该方法 制备简单， 但是包衣材料的应用范围很窄， 且不适用于酸中不稳定的药物。 0008 碱诱导法制备的迟释多颗粒药物制剂则利用颗粒中碱性辅料溶解外层衣层中的 丙烯酸树脂， 达到药物延迟释放的目的。 0009 (3) 渗透压调节法 0010 渗透压微丸具有可以吸水膨胀的丸芯， 丸芯外包有加入致孔剂的聚合物衣膜。在 释放过程中， 衣膜上的致孔剂溶解形成微孔， 水分通过微孔渗入微丸内产生较强的渗透压， 说 明 书 CN 101530387 B2/8 页 4 微丸丸芯在压力下不断膨胀直至撑破外层包衣， 从而药物快速从微丸内释放出来。虽然通 过该方法设计的给药单元只含。

11、有一层衣膜， 制备简单， 但药物释放容易受释放介质中成分 的影响。 0011 (4) 双层膜崩解法 0012 双层膜崩解法是通过调整颗粒中两层不同包衣的材料、 增重等， 使微丸外层包衣 在一定时间后被撑破 / 崩解， 从而达到延迟释药的目的。该法设计的多颗粒药物制剂的两 层包衣层分别为含有溶胀材料的溶胀层和外层具有低渗作用的控释层。 当给药颗粒接触释 放介质时， 水分通过控释层缓慢渗入溶胀层， 溶胀层中的溶胀材料被润湿后发生溶胀， 产生 溶胀压力， 当内部的溶胀压力超过控释层所能承受的压力时， 控释层被撑破而形成明显的 裂缝， 药物得以从破裂的颗粒中快速释放。溶胀压力产生至控释层被破坏的一段时。

12、间即为 药物释放时滞。 0013 目前， 双层膜崩解法制备的多颗粒药物制剂所选用的控释层材料较相似， 常为乙 基纤维素或其水分散体、 丙烯酸树脂 Eudragit 等。溶胀层的选用的溶胀材料常选自低取代 羟丙纤维素 (L-HPC)、 羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、 交联羧甲基纤维素钠 (CC-Na) 等等。这些材 料都属于超级崩解剂， 遇水后体积能够增加几十甚至几百倍， 从而产生足够大的溶胀压力 以撑破控释层。中国专利申请公开说明书 CN1546039A 公开的盐酸地尔硫卓微丸、 中国专利 申请公开说明书 CN1559397A 公开的盐酸维拉帕米迟释微丸均系采用水不溶性溶胀材料并 加入表面活。

13、性剂作为溶胀层， 用乙基纤维素或丙烯酸树脂作为控释层。虽然该方法应用较 广泛， 但对水溶性好的活性药物， 该方法有一定的局限性 ： 即该法设计的多颗粒药物制剂需 要很厚的溶胀层， 以防止活性药物由于吸水、 迁移等原因造成药物释放时滞变短 (Mohamad， A.andA.Dashevsk(2006).Development of pulsatilemultiparticulate drug delivery system coated withaqueous dispersion Aquacoat ECD. Int J Pharm 318(1-2) ： 124-31)， 这使水不溶性溶胀材料的。

14、包衣工艺难度增大且耗时过长。此外， 本发明人在实验 过程中发现 ： 单独使用水不溶性溶胀材料作为溶胀层， 溶胀层结构疏松多孔， 在外层控释层 被撑破之前， 分子量小于 600 的药物易顺着溶胀层的孔隙扩散出微丸， 造成药物释放的时 滞明显缩短。 0014 除了水不溶性溶胀材料外， 一些亲水凝胶高分子也具有一定的溶胀性， 最常见的 为羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。应用 HPMC 作为多颗粒药物制剂的溶胀层， 也可以达到延 迟释药的效果。专利申请公开说明书 CN1543953A 以羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 为溶胀层 材料， 以乙基纤维素或 Eudragit 为控释层材料， 设计了氟尿嘧啶结。

15、肠靶向小丸， 药物释放 时滞大于 3 小时。但是， 该方法也有不足之处 ： 所选用的亲水凝胶高分子黏度较大， 给包 衣工艺带来困难 ； 而选用黏度较小的亲水凝胶高分子， 水溶性好的药物在药物释放过程中 容易迁移至亲水凝胶层， 造成药物释放提前， 甚至没有药物释放时滞 ( 韩旭， 王永圣， et al.(2008). 5- 氨基水杨酸时控结肠定位控释微丸及其制剂的研制 .沈阳药科大学学 报 25(3) ： 169-173)。 发明内容 0015 本发明的主要目的是提供一种释放时滞可控， 药物活性组分选择空间大的口服迟 释药物制剂。 说 明 书 CN 101530387 B3/8 页 5 0016。

16、 为实现上述目的， 本发明提供的技术方案为 ： 口服迟释药物制剂， 由若干给药单元 组成， 其中至少一种给药单元的结构由内向外包括 ： 含药丸芯、 溶胀层和控释层， 其中， 溶胀 层同时含有具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料。 0017 较好的方案为溶胀层中具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料的 重量比为 10 1-1 10。 0018 较好的方案为溶胀层的增重范围为 ： 10 -200。 0019 较好的方案为口服迟释药物制剂为多颗粒制剂。 0020 较好的方案为含药丸芯中药物活性组分的分子量小于 600。 0021 较好的方案为在含药丸芯和溶胀层或溶胀层和控释层之间还。

17、有一隔离层。 0022 上述口服迟释药物制剂通过在溶胀层中加入具有疏水特性的药用辅料， 不但可以 增强溶胀层的疏水性能， 还可以提高溶胀层的密度， 从而使药物的释放时滞得以改善。 溶胀 层的疏水性增强， 不但可以减缓溶胀层的溶胀速度， 减少活性药物的扩散， 特别是可有效防 止水溶性好或脂溶性好的活性药物在溶胀层中发生迁移。提高溶胀层的密度， 可以增大活 性药物 - 特别是小分子量活性药物向溶胀层迁移的难度， 以控制活性药物在溶胀层的 扩散。 与现有技术相比， 本发明所设计的口服迟释药物制剂的释放时滞可控性更强， 不但可 以通过调整控释层的厚度调整， 还可以通过调整溶胀层中疏水性材料的比例进行调。

18、整。此 外， 相比于现有技术， 本发明口服迟释药物制剂在药物活性组分的选择上空间更大， 不但适 用于分子量大的药物活性分子， 而且对于那些分子量小、 水溶性好或脂溶性的药物活性组 分依然可以实现理想的释放时滞。 0023 本发明口服迟释药物制剂的溶胀层中所使用的具有溶胀性能的药用辅料可选自 羟丙甲基纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维 素钙、 羟丙基淀粉、 交联聚维酮中的一种或几种。 溶胀层中具有疏水性能的药用辅料具有能 够阻滞水分渗透的作用， 可以选自水不溶性高分子材料或肠溶性高分子材料， 如醋酸纤维 素、 乙基纤维素、 醋酸纤维素酞酸酯、 丙烯酸。

19、树脂中的一种或几种， 或者是它们的水分散体。 优选乙基纤维素分散体 Surelease、 乙基纤维素水分散体 Aquacoat、 聚丙烯酸树脂水分散 体 Eudragit RS 等。还可选择其他疏水性材料， 如硬脂酸镁、 微粉硅胶等。 0024 本发明口服迟释药物制剂获得活性药物延迟释放的关键要素是在溶胀层中混合 使用溶胀材料和疏水性材料。增加具有疏水性能的药用辅料， 可以增加活性药物的释放时 滞， 减少具有疏水性能的药用辅料， 可以降低活性药物的释放时滞。因此， 可以根据含药层 中活性组分的分子量大小及其在水或脂类溶剂中的溶解性， 通过调整具有溶胀性能的药用 辅料和具有疏水性能的药用辅料间的。

20、重量比， 控制溶胀层的疏水性能和密度， 进而实现活 性组分释放时滞的控制。其中， 具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的药用辅料的重 量比可以在101-110之间， 优选的范围为11-19， 再优选的范围是12-17。 0025 本发明以上及以下提及的各层的增重均是指该层的重量相对于该层内侧各层的 总重量的百分比。溶胀层的厚度越厚， 其相对于其内侧各层的增重就越大。通常情况下， 溶 胀层越厚， 药物的释放时滞就越长， 但溶胀层包衣的难度就越大， 制药成本也越高。本发明 对溶胀层的增重范围没有严格的限制， 可以在 10 -200之间， 优选在 30 -150之间。 0026 本发明口服迟释药物制。

21、剂的活性药物在含药丸芯。含药丸芯的制备方法有两种 ： 一种制备方法是在空白丸芯外进行上药， 另一种制备方法是将活性药物与赋形剂以常规的 说 明 书 CN 101530387 B4/8 页 6 方法混合后由挤出滚圆法制备成含药丸芯。本发明优选第一种方法。活性药物可以是现 有技术中的活性药物组分， 亦可以是那些分子量较小、 水溶性好的药物活性组分， 如丹参素 纳、 苦参碱、 5- 氨基水杨酸等。还可以是分子量较小的脂溶性药物活性组分， 如丹参酮 IIA。 赋形剂可以包括崩解剂、 填充剂、 粘合剂、 渗透压调节剂、 表面活性剂中的一种或几种。 崩解 剂可以选择低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠。

22、、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钙、 羟丙基淀粉、 交联聚维酮中的一种或几种。填充剂可以选择乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 糖粉、 糊精中的一种或几种。粘合剂可以选择羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 羧甲 基纤维素钠、 聚维酮中的一种或几种。 0027 口服迟释药物制剂的控释层所用材料及控释层的厚度均可以影响释放介质中水 分渗入的快慢， 因此可以起到调节药物释放时滞的作用。本发明对控释层所使用的材料 没有严格限制， 可以与公知技术相同， 可以选自乙基纤维素、 醋酸纤维素酞酸酯、 丙烯酸树 脂、 以及其水分散体中的一种或几种。控释层的增重范围可以在 10 -100之间， 优选在 10。

23、-50之间。 根据需要， 控释层中还可以添加增塑剂和抗粘剂。 增塑剂可以是柠檬酸三 乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二丁酯、 甘油三乙酸酯、 蓖麻油、 甘油、 丙二醇中的一种或 几种。抗粘剂可以是滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 单硬脂酸甘油脂中的一种或几种。 0028 本发明所设计的口服迟释药物制剂还可以在含药丸芯外选择加入隔离层， 但隔离 层并不是必不可少的。隔离层可以防止活性药物与包衣辅料发生不必要的反应， 还可以防 止药物在包衣层之间发生迁移， 而导致药物的释放与预期不一致。隔离层可以设在含药层 与溶胀层之间， 也可以设在溶胀层与控释层之间。 隔离层的包衣材料选自羟丙甲基纤维素、 羟。

24、丙基纤维素等。隔离层的包衣增重范围为 1 -5， 优选 2。 0029 本发明所设计的口服迟释药物制剂属于多颗粒药物制剂， 如微丸， 亦可以是小丸、 珠、 颗粒、 粒剂或球等。优选粒径在 2mm 以下的多颗粒药物制剂。 0030 本发明所设计的口服迟释药物制剂可以由单一结构的给药单元构成， 亦可以根据 不同释放时滞的要求设计为由几种包衣结构的给药单元混合构成。 通过对具有不同时滞包 衣结构的给药单元组合使用， 可以得到活性药物的多次脉冲释放效果。 0031 本发明所述的口服迟释药物制剂可以采用以下方法制备 ： 0032 步骤一 ： 将药物活性成分与粘合剂、 填充剂混合均匀， 利用挤出滚圆法制得。

25、含药丸 芯 ； 或将药物活性成分溶解 / 混悬于含有粘合剂的溶剂中， 作为含药溶液， 将含药溶液喷到 空白丸芯上， 作为含药层， 制得含药丸芯。 0033 步骤二 ： 称取具有溶胀、 崩解特性的药用辅料， 加入一定比例的疏水性药用辅料， 制得溶液或混悬液， 作为溶胀层包衣液。 将溶胀层包衣液喷到步骤一制得的含药丸芯上， 作 为溶胀层。 0034 步骤三 ： 称取控释层材料， 加入水或其他有机溶液， 制得含有合适固含量的控释层 包衣液， 将控释层包衣液喷到步骤二制得的微丸上， 作为控释层， 得到最终微丸。 0035 本发明设计的迟释给药制剂， 能够保证活性药物的释放时滞可控， 活性物质释放 完全。

26、， 且重现性好。可以实现 2-8 小时内药物累积释放率小于 10， 即药物释放时滞为 2-8 小时 ； 并且经过一段释放时间后， 药物累积释放达到平台。此外， 本发明所采用的辅料均为 常用的商业上易获得的药用辅料， 且制备工艺简单成熟， 易实现工业化生产。 说 明 书 CN 101530387 B5/8 页 7 附图说明 0036 图 1 是本发明实施例一口服迟释药物制剂的释放效果曲线 ； 0037 图 2 是本发明实施例二口服迟释药物制剂的释放效果曲线 ； 0038 图 3 是本发明实施例三口服迟释药物制剂的释放效果曲线 ； 0039 图 4 是本发明实施例四口服迟释药物制剂的释放效果曲线 。

27、； 0040 图 5 是本发明实施例五口服迟释药物制剂的释放效果曲线 ； 0041 图 6 是本发明对比例一口服迟释药物制剂的释放效果曲线 ； 0042 图 7 是本发明对比例二口服迟释药物制剂的释放效果曲线。 0043 以下结合附图和具体实施方式对本发明予以详细介绍。 具体实施方式 0044 实施例一 0045 将羟丙甲基纤维素 1.0 克溶于水， 加入丹参酮 IIA( 分子量为 294)0.5 克， 搅拌形 成均匀的含药混悬液。将空白丸芯 50 克在流化床中预热， 将含药混悬液喷至丸芯上， 制得 含药丸芯。 0046 将羟丙甲基纤维素 1.0 克溶于水， 作为隔离层包衣液。取 50 克上述。

28、已经制好的含 药丸芯置于流化床中， 预热后将隔离层包衣液喷至上述含药丸芯上， 隔离层包衣相对于含 药丸芯的增重约为 2。 0047 将羟丙甲基纤维素溶于水， 按羟丙甲基纤维素与乙基纤维素水分散体的重量比为 1 5 比例将羟丙甲基纤维素加入乙基纤维素水分散体中， 并搅拌均匀以作为溶胀层包衣 液。以流化床包衣法对带有隔离层的含药丸芯进行溶胀层包衣。溶胀层相对于含药丸芯和 隔离层总重量的增重约为 40。 0048 取乙基纤维素水分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15， 搅拌 15 分钟， 作为控 释层包衣液。 以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。 制得控释层增重约为30口服迟释 药物制剂。 004。

29、9 将本实施例口服迟释药物制剂按照中国药典 2005 年版第一部释放度实验规定， 在 1.5 SDS 溶液中释放， 进行体外释放度考察， 释放曲线参考图 1。从图 1 可以看出， 在溶 胀层中加入疏水性材料乙基纤维素后， 药物经过 2 小时释放时滞后才释放出来， 并最终达 到药物释放平台。 0050 实施例二 0051 含药丸芯及隔离层的制备方法同实施例一。 0052 将羟丙甲基纤维素溶于水， 将羟丙甲基纤维素和乙基纤维素水分散体 Surelease 按 1 7 的重量比混合， 搅拌均匀作为溶胀层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行溶胀层 包衣。 取乙基纤维素水分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为1。

30、5， 搅拌15分钟， 作为控释层 包衣液。以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。制得溶胀层增重为 80， 控释层增重为 30的口服迟释药物制剂。 0053 将本实施例口服迟释药物制剂按与实施例一相同的方法进行体外释放度考察， 释 放曲线参见附图 2。从图 2 可以看出， 药物经过 3 小时释放时滞后才释放出来， 并最终达到 药物释放平台。对比图 1 和图 2， 即对比实施例一和实施例二不难看出， 随着溶胀层中疏水 说 明 书 CN 101530387 B6/8 页 8 性材料乙基纤维素比例的增加， 口服迟释药物制剂的释放时滞延长， 但活性药物的释放速 率和释放完全性并未受影响。 0054 实施例。

31、三 0055 含药丸芯、 隔离层及溶胀层的制备方法同实施例二。 0056 取乙基纤维素水分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15， 搅拌 15 分钟， 作为控 释层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。制得溶胀层增重为 80， 控释层增 重为 40的口服迟释药物制剂。 0057 将本实施例口服迟释药物制剂按与实施例一相同的方法进行体外释放度考察， 释 放曲线参见图 3。从图 3 可以看出， 药物经过 4 小进的释放时滞才释放出来， 并最终达到释 放平台。对比图 2 和图 3， 即对比实施例二和实施例三不难看出， 固定溶胀层的材料及其比 例不变， 增加控释层增重， 口服迟释药物制剂的释放时。

32、滞变长。 0058 实施例四 0059 将羟丙甲基纤维素 2.0 克溶于水， 加入丹参素钠 ( 分子量为 221)0.4 克， 搅拌溶解 形成上药溶液。将空白丸芯 50 克在流化床中预热， 将含药溶液喷至丸芯上， 制得含药丸芯。 将羟丙甲基纤维素 1.0 克溶于水， 作为隔离层包衣液。取 50 克制得的含药丸芯置于流化床 中， 预热后将隔离层包衣液喷至含药丸芯上， 包衣增重为 2。取乙基纤维素水分散体 210 克， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15； 加入交联羧甲基纤维素钠， 使两者的重量比为 1 5， 混悬均匀后作为溶胀层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行溶胀层包衣。取乙基纤维素水 分散体， 加。

33、入蒸馏水稀释至固含量为15， 搅拌15分钟， 作为控释层包衣液。 以流化床包衣 法对微丸进行控释层包衣。制得溶胀层增重为 120， 控释层增重为 25的迟释微丸。将 本实施例口服迟释药物制剂按照中国药典 2005 年版第一部释放度实验规定， 进行体外释 放实验考察， 释放介质前 2 小时为 0.1N 盐酸， 后 10 小时为 pH6.8 磷酸盐缓冲液。释放曲线 参见图4。 从图4可以看出， 经过约4.5小时的药物释放时滞后， 药物快速从微丸中释放， 并 达到药物释放平台。也即， 本发明对水溶性好的小分子量活性药物具有良好的控释效果。 0060 实施例五 0061 含药丸芯、 隔离层及溶胀层的制。

34、备方法同实施例四。 0062 取乙基纤维素水分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15， 搅拌 15 分钟， 作为控 释层包衣液。 以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。 制得溶胀层增重为120， 控释层增 重为 30的迟释微丸。体外释放实验考察方法同实施例四。释放曲线参见图 5。从图 5 可 以看出， 经过约 6 小时的药物释放时滞后， 药物从微丸中得到释放， 并最终达到药物释放平 台。 0063 实施例六 0064 将羟丙甲基纤维素 2.0 克溶于水， 加入苦参碱 ( 分子量为 248)4.0 克， 搅拌溶解形 成上药溶液。 将空白丸芯50克在流化床中预热， 将含药溶液喷至丸芯上， 制得含药丸。

35、芯。 将 羟丙甲基纤维素1.0克溶于水， 作为隔离层包衣液。 取50克制得的含药丸芯置于流化床中， 预热后将隔离层包衣液喷至含药丸芯上， 包衣增重为2。 取Eudragit RS(固含量30)60 克， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15； 加入低取代羟丙纤维素， 使两者的重量比为 1 3， 混 悬均匀后作为溶胀层包衣液， 以流化床包衣法对微丸进行溶胀层包衣。取乙基纤维素水分 散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15， 搅拌 15 分钟， 作为控释层包衣液， 以流化床包衣法 说 明 书 CN 101530387 B7/8 页 9 对微丸进行控释层包衣， 制得控释层增重为 20， 溶胀层增重为 50的。

36、迟释微丸。实验表 明， 该微丸亦可实现2-8小时内药物累积释放率小于10， 即药物释放时滞为2-8小时。 而 且经过一段释放时间后， 药物累积释放达到平台。 0065 实施例七 0066 将聚维酮 2.0 克溶于水， 加 5- 氨基水杨酸 ( 分子量为 153)5.0 克， 搅拌溶解形成 上药溶液。将空白丸芯 50 克在流化床中预热， 将含药溶液喷至丸芯上， 制得含药丸芯。将 羟丙甲基纤维素 1.0 克溶于水， 作为隔离层包衣液。取 50 克制得的含药丸芯置于流化床 中， 预热后将隔离层包衣液喷至含药丸芯上， 包衣增重为2。 取羟丙甲基纤维素， 溶解后加 入硬脂酸镁， 两者重量比为 1 2， 。

37、混悬均匀后作为溶胀层包衣液。以流化床包衣法对微丸 进行溶胀层包衣。取 Eudragit RS( 固含量 30 )80 克， 加入蒸馏水稀释至固含量为 15， 作为控释层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。制得控释层增重为 30， 溶 胀层增重为 40的迟释微丸。实验表明， 该微丸亦可实现 2-8 小时内药物累积释放率小于 10， 即药物释放时滞为 2-8 小时。而且经过一段释放时间后， 药物累积释放达到平台。 0067 对比例一 0068 含药丸芯的制备方法同实施例一。将羟丙甲基纤维素 1.0 克溶于水， 作为隔离层 包衣液。取 50 克制得的含药丸芯置于流化床中， 预热后将隔离层包衣。

38、液喷至含药丸芯上， 包衣增重为 2。将羟丙甲基纤维素溶于水， 加入低取代羟丙纤维素， 两者重量比为 1 3， 混悬均匀后作为溶胀层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行溶胀层包衣。取乙基纤维素水 分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为15， 搅拌15分钟， 作为控释层包衣液。 以流化床包衣 法对微丸进行控释层包衣。制得控释层增重为 30， 溶胀层增重分别为 6和 10的两种 迟释制剂。 将制得的微丸进行体外释放度考察， 微丸的体外释放度考察方法同实施例一， 释 放结果参考图 6。 0069 参考图1至图3及图6， 将实施例一、 二、 三与对比例一的释放结果进行对比不难看 出， 对于分子量小于300的脂溶。

39、性活性药物丹参酮IIA， 单独使用水不溶性溶胀材料-低取 代羟丙纤维素作为溶胀材料难以形成药物释放时滞。且在控释层增重为 30的情况下， 如 果溶胀层增重低于 10， 则药物不能快速、 完全地释放。 0070 对比例二 0071 含药丸芯及隔离层的制备方法同实施例一相同。 0072 将羟丙甲基纤维素溶于水， 作为溶胀层包衣液， 以流化床包衣法对微丸进行溶胀 层包衣。 取乙基纤维素水分散体， 加入蒸馏水稀释至固含量为15， 搅拌15分钟， 作为控释 层包衣液。以流化床包衣法对微丸进行控释层包衣。制得控释层增重为 30的迟释制剂， 溶胀层增重分别为 6和 10的两种迟释制剂。迟释制剂的体外释放度考。

40、察方法同实施例 一， 释放结果参考图 7。 0073 参考图1至图3及图7， 将实施例一、 二、 三与对比例二的释放结果进行对比不难看 出， 对于分子量小于300的脂溶性活性药物丹参酮IIA， 单独使用亲水凝胶材料-羟丙甲基 纤维素作为溶胀材料， 药物释放时滞很短， 小于 2 小时。且在控释层增重 30的情况下， 如 果溶胀层增重低于 10， 则药物不能快速、 完全地释放。 0074 本发明的技术构思并不仅限于上述实施例， 还可以依据本发明的构思得到许多不 同的具体方案， 如将隔离层设在溶胀层和控释层之间， 或取消隔离层， 此等微小的改变以及 说 明 书 CN 101530387 B8/8 页 10 等效变换均应包含在权利要求所述范围之内。 说 明 书 CN 101530387 B1/4 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101530387 B2/4 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 101530387 B3/4 页 13 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 101530387 B4/4 页 14 图 7 说 明 书 附 图 。