本发明涉及到一种治疗实体肿瘤的局部缓释谷胱苷肽抑制剂的组 方与制备工艺。
目前常用的许多治疗肿瘤的措施，如化疗、电疗、光化学治疗和 放疗等都和自由基生成有关。单独应用少量自由基生成物可活化或诱 导谷胱苷肽的活性及生物合成。后者除能促进肿瘤生长及转移外，还 可加强肿瘤细胞的药物解毒功能及对其它治疗的耐受能力。
本发明缓释剂目的在于将谷胱苷肽抑制物与自由基生成物同时包 装于生物可溶性、可降解吸收的高分子多聚物中，体内放置后，药物 缓慢释放剂可在肿瘤局部缓慢释放自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。 局部缓释之谷胱苷肽抑制物可降低谷胱苷肽的活性，可阻断或破坏肿 瘤细胞内谷胱苷肽的生物合成，继而选择性地降低和破坏肿瘤细胞的 自身保护机制，因此可以广泛而有效地应用于各种实体肿瘤的治疗和 辅助治疗。
实验证明，将谷胱苷肽抑制物与自由基生成物同时包装于高分子 多聚物中，除能选择性地提高并延长局部药物浓度，增强对肿瘤的杀 伤效果外，还可降低经系统给药所造成的全身毒性反应，较单用局部 缓释自由基生成物效果更佳。局部缓释之谷胱苷肽抑制物与自由基生 成物可直接杀死肿瘤细胞，两者同时作用于肿瘤体具有明显的协同作 用，获得意想不到的效果。
本发明由谷胱苷肽抑制物、自由基生成物、有机溶剂和高分子多 聚物组成。
本发明中的谷胱苷肽抑制物可选用下列药物原料药：
1.谷胱苷肽还原酶抑制物，如：S-亚硝基谷胱苷肽，鞣花酸、 烁精等酚类化合物、偏钒酸铵、马来酸二乙脂、1，3-二(2氯乙基) -1-亚硝基脲(BCNU)、氯乙基-1-亚硝基脲(CCNU)、镉离子、三价 有机砷、谷胱苷肽二硫化物及二硫化四甲基秋兰姆等。
2.谷胱苷肽转移酶抑制物，如：利尿酸谷胱苷肽共轭物、利尿 酸溴化产物及其它代谢产物、咖啡酸及其谷胱苷肽共轭物、双香豆素、 磺胺水杨嗪、氢过氧化枯烯、反(式)-4-苯丁烯-2-酮、α(或β) 不饱和羰基化合物，如(E)-2-辛烯-2-酮和(E)-3-壬烯-2-酮等、 利尿酸、姜黄素、马勃菌酸及酚类化合物等。
3.谷胱苷肽过氧化物酶抑制物，如：丁基硫堇硫肟、双香豆素、 巯基琥珀酸盐及S-氮-N-乙酰青霉胺等。
4.谷胱苷肽竞争性抑制物，如：S-己基谷胱苷肽、S-辛基谷胱 苷肽、利尿酸谷胱苷肽共轭物、利尿酸溴化产物及其它代谢物、咖啡 酸及其谷胱苷肽共轭物和S-亚硝基谷胱苷肽等。
5.其它，如：氯化钴、醌、氢醌、烷化剂(如敏尔发兰等)、 环磷酰胺及其衍生物(如4氢过氧环磷酰胺)及铂类复合物(如顺铂、 卡铂)等。
本发明中的自由基生成物可选用下列药物原料药：
1.某些化疗药物，如：阿霉素、道诺红菌素、道诺霉素、争光 霉素、新治癌菌素、丝裂霉素C、放线菌素、氨茴霉素、盐酸甲基苄 胼、长春新碱、长春花碱、氨甲碟呤、环磷酰胺及其衍生物、瘤可宁、 铂类复合物、敏尔发兰及其它蒽基化合物等。
2.醌类化合物，如：泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、 苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、维生素K3及石苁蓉萘醌、吩嗪 甲硫酸盐、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。
3.某些生物氧化反应物质，如：黄嘌呤(或次黄嘌呤)/黄嘌 吟氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、维生素C/铁氧 化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(II)氧 化还原酶及醌氧化还原酶等。
4.钒类化合物，如：钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物等。
5.某些自由基及脂质过氧化反应产物，如：丙烯醛、α-不饱 和醛及β-不饱和醛等。
6.不饱和脂肪酸，如：十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳 五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸等。
7.某些酶及蛋白合成抑制剂，如：鸟苷酸环化酶抑制剂(苯氨 基喹啉二酮)等；蛋白合成抑制剂如：放线菌酮、吐根碱、茴香霉素 及嘌呤霉素等。
8.自由基生成增强剂，如：N-乙酰半胱氨酸、细胞色素C、细 胞色素P450、盐酸异名吗啉代及亚硝基乙酰青霉胺等。
9.吡啶类化合物，如：百草枯等。
本发明中的有机溶剂可选用二氯甲烷或二甲基甲酰胺等。
本发明中的高分子多聚物可为高分子乳酸、芝麻油及果胨等。
本发明局部缓释谷胱苷肽抑制剂制备技术的特点在于将高分子多 聚物(按照一定比例)溶解于有机溶剂中，同时或混匀后加入一定量 的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。充分混匀之后抽气，待混合物呈 半流质状态时加入少量乳化剂，混匀后转入真空干燥器内干燥。干燥 后立即成形并消毒分装．含药物的高分子多聚物可制成各种形状。高 分子多聚物中的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物含量以5％-50％为 宜，自由基生成物与谷胱苷肽抑制物的比例因不同药物而定。可从1∶2 ～2∶1。
本发明的最终产物为生物可溶性、可降解吸收的固体产品，其制 备技术的工艺流程如下： 自由基生成物—→称重有机 谷胱苷肽抑制物→称重——→溶解混匀→干燥成形→消毒分装→产品 高分子多聚物—→称重溶剂
本发明通过以下实施例进一步加以说明。
实施例1：分子量为50000的乳酸 100毫克
二甲基甲酰胺 30毫升
丁基硫堇硫肟 20毫克
百草枯 20毫克
将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
实施例2：分子量为80000的乳酸 80毫克
二甲基甲酰胺 30毫升
丁基硫堇硫肟 20毫克
百草枯 20毫克
将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
实施例3：分子量为20000的乳酸 40毫克
分子量为50000的乳酸 40毫克
二甲基甲酰胺 30毫升
丁基硫堇硫肟 20毫克
瘤可宁 20毫克
将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
将上述含药多聚物放置在肿瘤局部大大提高对肿瘤的治疗效果， 同时降低了全身毒性反应。本发明将含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克 百草枯的多聚物放置在大白鼠脑肿瘤局部，结果发现其有效率为100 ％，治愈率为60％。而只含1毫克丁基硫堇硫肟或1毫克百草枯的多 聚物单独应用时，其治愈率分别为41％和29％。在治疗过程中未见因 药物联合而引起的明显不良反应。含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克百 草枯的多聚物治疗大白鼠肝脏肿瘤，结果发现其有效率和治愈率均较 单独应用时高，而不良反应未见明显增强。