矿物质和维生素治疗组合物的可饮型液体单位制剂.pdf

本发明涉及一种预防或治疗年龄造成的骨质疏松症的组合物,该组合物包含作为组合活性成分的金属钙和至少一种维生素D。本发明的特征是包含分散在水性液体介质中的钙盐,所述盐实质上不溶于所述水性液体介质;至少1种维生素D;使维生素D溶于水性介质的溶剂;以及用来增加水性介质的粘度从而使不溶性钙盐以均匀悬浮体的形式存在于所述介质中的胶凝剂。

1.矿物质和维生素治疗组合物的可饮型液体单位制剂，可预防和治疗中老年患者的骨质疏松症，所述组合物包含作为组合活性成分的钙元素和至少1种维生素D，其特征在于，包含分散在水性液体介质中的钙盐，但该盐实质上不溶于所述水性液体介质；至少1种维生素D；维生素D在水性介质中的加溶剂；以及用来增加水性介质的粘度从而使不溶性钙盐以均匀悬浮体的形式存在于所述介质中的胶凝剂。 2.如权利要求1所述的组合物，其中钙元素和维生素D的含量比以Ca元素mg/维生素DUI计，在1.0～1.5的范围内。 3.如权利要求2所述的组合物，其中钙元素和维生素D的含量比以Ca元素mg/维生素DUI计，在1.2～1.3的范围内。 4.如权利要求1所述的组合物，其特征还在于，被包装成每日单位剂量剂型，每剂包含800～1200mg钙元素和600～1000UI维生素D。 5.如权利要求1所述的组合物，其中的不溶性钙盐为碳酸钙。 6.如权利要求1所述的组合物，其中的维生素D选自维生素D2即麦角骨化醇、维生素D3即胆骨化醇，或它们的混合物， 7.如权利要求1所述的组合物，其中的维生素D的加溶剂选自聚乙二醇及其酯、丙二醇、乙醇、二甘醇的醚类、甘油及饱和或不饱和聚乙二醇甘油酯、液体果糖型糖类、液体麦芽糖酸、聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯、氢化或非氢化聚氧乙烯蓖麻油和麦芽糖糊精，其中较好的是聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯。 8.如权利要求1所述的组合物，其中的胶凝剂选自瓜耳树胶、黄原胶、黄耆胶和阿拉伯胶等树胶，琼脂，羧甲基淀粉钠，胶态无水硅胶，纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素钠和羧甲基纤维素，丙烯酸聚合物，硅酸铝和硅酸镁，其中较好的是黄原胶。 9.如权利要求1所述的组合物，其中还包含防腐剂，选自对羟基苯甲酸、其甲酯和丙酯、这些酯的钠衍生物、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐。 10.如权利要求1所述的组合物，其中还包含甜味剂，选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、蔗糖、potassium acesulphame、糖精钠、环氨酸钠和果糖， 11.如权利要求1所述的组合物，其百进制配方如下：碳酸钙                                16.67g(相当于钙元素：  6.67g)维生素D(胆骨化醇)，其量相当于        5333.33UI聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯(多乙氧基醚)      0.05g黄原胶                                0.75g果糖                                  8.67g防腐剂                                q.s.芳香剂                                q.s纯水                                  q.s.100ml最终pH在7～9的范围内。



本发明涉及包含作为组合活性成分的钙元素和至少1种维生素D的矿物质和 维生素的治疗组合物。

使中老年患者同时服用钙和维生素D所产生的治疗效果是众所周知的，如 Marie C.Chapuy等的论文《用钙和胆骨化醇对中老年妇女髋部骨折进行三年治疗 后的效果》(Effect of Calium and cholecalciferol Treatment for Three Years on Hip Fractures of Elderly Women)，British Medical Journal，308，1081-1082(April 23， 1994)；《维生素D3和钙对中老年妇女髋部骨折的防治》(Vitamin D3and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women)，New England Journal of Medicine，327， 1637-1642(December 3，1992)；《补充维生素D3和钙对中老年妇女髋部骨折的防 治》(Supplementation with Vitamin D3 and Calcium Prevent Hip Fractures in Elderly Women)，Nutrition Review，Vol.51，6，pp.183-185所述。这些论文还揭示 了以约1000～1200mg钙元素和800UI维生素D3的每日最佳剂量用于预防和治 疗骨质疏松症时，联合治疗效应作为钙和维生素D剂量的函数而变化。

已知很多包含钙和维生素D的盖仑氏制剂。

WO-A-96/09036(Laboratoire Innothera)中记载了这样的盖仑氏单位片剂型组 合，尤其是碾成了粉末的片剂，其钙和维生素D的绝对剂量和相对剂量如以上提 到的文献中所述。每日服用两片碾成了粉末的药片，能够获得钙和维生素D的每 日所需剂量。

除了钙/维生素D组合物的干剂型之外(层压片剂、糖衣片、含片或咀嚼片、 泡腾颗粒剂、粉囊等)还可制成液体剂型，例如，将其装入包含可溶性钙盐(葡糖 酸盐或乳酸盐)的可饮型溶液的安瓿，由于钙盐溶解的结果，这样的溶液有一定的 酸度，可抑制主成分的吸收，而且，不能被患者很好地耐受。

还可制成包含钙和1种维生素D及其他成分的维生素/钙饲料添加剂，例如， WO-A-96/31130(Abbott Laboratories)记载了一种可被水或果汁稀释的固体浓缩 物。但是，这里也提到，钙盐以可溶或增溶形式存在而造成低pH引起上述的不 便。

本发明的目的之一是提供1种包含钙和维生素D的矿物质和维生素的组合 物，该组合物以可饮型液体单位制剂存在，无强酸度，使患者能很好地耐受，并 且活性成分的吸收良好。

需要注意的是上述“可饮型液体单位制剂”是指便于饮用的液体制剂，例如， 无需患者进行处理的装在小药囊、药瓶或安瓿中的可饮型液体制剂，还包括泡腾 颗粒剂或可溶性粉末。

本发明的另一目的是提供1种制剂，其单位剂量相当于以上提到的范围内的 每日剂量(每日约1000～1200mg钙元素和800UI维生素D)，由于每日服用1次 即可，所以使治疗变得更容易。事实上，利用以上WO-A-96/09036中提到的干剂 型是很难达到每日服用少于两片的，而按比例压缩的片剂在口服时觉得太硬、且 不够新鲜，易被患者弃用，但如果是可饮型液体制剂，就不会出现类似情况，每 种成分都能够毫无困难地被以较大的量服用。

本发明还有一个目的是提供具有钙和维生素的最适相对剂量的钙/维生素D 组合物的可饮型液体剂型，该剂型可用于预防和治疗本说明书开始时提到的骨质 疏松症。

事实上可以说，已知的钙/维生素D组合物的可饮型液体单位制剂未考虑到 上述文献中提到的用于预防和治疗骨质疏松症的所希望的最适比例。实际上，这 些组合物在其他适应症上(例如，预防佝偻病或骨软化，用加强剂量的维生素D) 有一般描述。或者，作为维生素/钙补剂(食品添加剂或非处方销售″OTC″药物)， 而不是有治疗目的的真正的药品(维生素D的含量相对较低以避免过量服用时， 因该活性成分固有的毒性而出现的危险情况)。

为此，本发明提供了1种特别用于预防和治疗中老年患者的骨质疏松症的矿 物质和维生素的治疗组合物的可饮型液体单位制剂，该组合物包含作为组合活性 成分的钙元素和至少1种维生素D，其特征是包含分散在水性液体介质中的钙 盐，但该盐实质上不溶于水性液体介质；至少1种维生素D；维生素D在水性介 质中的加溶剂；以及用来增加水性介质的粘度从而使不溶性钙盐以均匀悬浮体的 形式存在于上述介质中的胶凝剂。

根据各种有利特征：

·钙元素和维生素D的含量比(以Ca元素mg/维生素D UI计)在1.0～1.5的 范围内，最好是在1.2～1.3的范围内，

·该组合物被包装成每日单位剂量的剂型，每剂包含800～1200mg钙元素和 600～1000UI维生素D，

·不溶性钙盐为碳酸钙，

·维生素D选自维生素D2即麦角骨化醇、维生素D3即胆骨化醇，或它们 的混合物，

·维生素D的加溶剂选自聚乙二醇及其酯、丙二醇、乙醇、二甘醇的醚类、 甘油及饱和或不饱和聚乙二醇甘油酯、液体果糖型糖类、液体麦芽糖酸、聚羟乙 酸脱水山梨糖醇酯、氢化或非氢化聚氧乙烯蓖麻油和麦芽糖糊精，其中较好的是 聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯，

·胶凝剂选自瓜耳树胶、黄原胶、黄耆胶和阿拉伯胶等树胶，琼脂，羧甲基 淀粉钠，胶态无水硅胶，纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素钠和羧甲 基纤维素，丙烯酸聚合物，硅酸铝和硅酸镁，其中较好的是黄原胶，

·该组合物中还包含防腐剂，可选自对羟基苯甲酸、其甲酯和丙酯、这些酯 的钠衍生物、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐，

·该组合物中还包含甜味剂，可选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、蔗糖、potassium acesulphame、糖精钠、环氨酸钠和果糖，

·该组合物的百进制配方如下：

碳酸钙                               16.67g

(相当于钙元素：  6.67g)

维生素D3(胆骨化醇)，其量相当于      5333.33UI

聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯(多乙氧基醚)   0.05g

黄原胶                               0.75g

果糖                                 8.67g

防腐剂                               q.s.

芳香剂                               q.s.

纯水                                 q.s.100ml

·最终pH在7～9之间。下面描述实施本发明的优选(但非限制性)实施例。

首先，对配方中的每种成分(即维生素D、不溶性钙盐、维生素D的加溶剂、 胶凝剂、甜味剂、防腐剂和芳香剂)进行具体说明。

1.维生素D

该维生素是胆骨化醇(维生素D3，Roche生产)，以油性溶液(植物油)形式， 每克1百万UI，或以颗粒剂形式(100CWS，Roche生产)，每克100,000UI。 上述两种形式的维生素中都存在dl-α-生育酚，该组分提高了维生素的稳定性，并 可防止其氧化。

2.不溶性钙盐

如上所述，该盐必须是在配方中实质上不可溶的盐。它以分散的形式存在于 液体介质中，盐的平衡不会被破坏，该盐制剂的性质不会改变(因此吸收较好)， 溶液不会酸化，最终pH在7～9的范围内。

该不溶性钙盐最好是Scora生产的Scoralite1B型碳酸钙，它是一种白色 粉末，其极细的颗粒平均直径约为12μm，密度较高(d约为1.3g/m3)。

3.维生素D的加溶剂

其作用是使亲脂性维生素(维生素D3)与亲水性环境相容，换言之，寻找一种 既可与维生素D3相容(也就是说，维生素在此溶剂中保持可溶性和稳定性)又可与 水相容的维生素D3的溶剂或助溶剂。

另外，加溶剂的味道应该能够被患者接受，并且不能影响所选择的胶凝剂(见 以下所述)的稳定性，也不会对液体制剂中的组分产生影响。

在符合这种标准的各种加溶剂中可特别留意：

·聚乙二醇(PEG)，特别是PEG400和它们的酯类，特别是PEG200的月桂酸 酯和PEG40的硬脂酸酯，

·丙二醇和二甘醇的醚类，特别是二甘醇一乙基醚(Transcutol)，

·乙醇，

·甘油、饱和聚乙二醇甘油酯(特别是PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrasol) 和不饱和聚乙二醇甘油酯(特别是PEG-6甘油一油酸酯(LabrafilM1944CS))，

·糖类，特别是液体果糖和液体麦芽糖酸(Lycasin80/55)，

·聚羟乙酸脱水山梨糖醇，特别是多乙氧基醚，这是目前最好的加溶剂，多 乙氧基醚在成品制剂中的含量为0.03wt％～0.05wt％，较佳为0.05wt％，

·氢化聚氧乙烯蓖麻油(特别是Crodurel50、CremophorRH40)和非氢 化聚氧乙烯蓖麻油(特别是Etocas35HV)，

·麦芽糖糊精(特别是Glucidex)。

4.胶凝剂

胶凝剂的作用是使钙盐以均匀悬浮体的形式存在于水性介质中，加溶剂并未 取代钙盐。为此，用一种聚合物增加水性介质的粘度，该聚合物具备可使碳酸钙 分散并保持分散状态的结构，而且，有良好的口感和宜人的质地。

在各种适宜的胶凝剂中可提及：

·树胶，特别是瓜耳树胶、黄原胶、黄耆胶和阿拉伯胶，目前的最佳选择是 黄原胶，其含量在0.1wt％～1.0wt％的范围内，最好在0.75wt％左右，

·琼脂，

·羧甲基淀粉钠(特别是Explotab)，

·胶态无水硅胶(特别是Aerosil200)，

·纤维素衍生物，特别是羟丙基纤维素(Klucel)、羟乙基纤维素钠(Natrosol )和羧甲基纤维素(Blanose)，

·丙烯酸聚合物(特别是Carbopol974P)，

·硅酸铝和硅酸镁(特别是VeegumHV)。

5.甜味剂

可选择的甜味剂有许多种，不论选择哪一种都不会影响本发明的实施。

特别要提到的是天冬酰苯丙氨酸甲酯、蔗糖、potassium acesulphame(Sunel )、糖精钠、环氨酸钠和果糖(FructofinC型A12 1)，最好是选择果糖，它是 一种天然甜味剂，不含蔗糖，不会对非胰岛素-依赖性糖尿病患者产生禁忌。

6.防腐剂

可选择的防腐剂有许多种，不论选择哪一种都不会影响本发明的实施，例 如，对羟基苯甲酸、其甲酯和丙酯、这些酯的钠衍生物、苯甲酸及其盐、山梨酸 及其盐(特别是山梨酸钾)、亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐。

7.芳香剂

可选择传统的添加剂使制剂具有所需要的味道(如柠檬、橘子等)。

进行制备时的实施方案如下：

·在加溶剂中使维生素D3增溶，

·将此溶液倾入水中，搅拌混合，

·搅拌溶解防腐剂，

·搅拌溶解甜味剂，

·搅拌状态下加入芳香剂(液体)，

·搅拌分散碳酸钙，

·搅拌分散胶凝剂，

·包装。

较好的通用配方如下(百进制配方)：

碳酸钙                                16.67g

(相当于钙元素：  6.67g)

维生素D3(胆骨化醇)，其量相当于       5333.33UI

聚羟乙酸脱水山梨糖醇酯(多乙氧基醚)    0.05g

黄原胶                                0.75g

果糖                                  8.67g

防腐剂                                q.s.

芳香剂                                q.s.

纯水                                  q.s.100ml

所得制剂的pH在7～9的范围内(无酸性)，其粘度η＝2000mPa.s±20％。

作为改变，可用PEG400(1g)、丙二醇(1g)、Transcutol(0.5g)、乙醇(10g)、 甘油(3g)、液体麦芽糖酸(1g)或氢化聚氧乙烯蓖麻油(1g)代替0.05g多乙氧基醚。

同样，可用瓜耳树胶(1g)、羟丙基纤维素(1g)、羟乙基纤维素(1g)、Veegum HV(5g)、羧甲基纤维素钠(1g)、Carbopol974P(0.3g)或琼脂(0.5g)代替0.75g 黄原胶。