本发明涉及含有大环内酯的局部外用药物组合物，更具体涉及含有 大环内酯，如子囊霉素、雷怕霉素或FK506类化合物的制剂。
FK506是一种已知的由9993号TSUKUBa链霉菌制造的大环内酯抗 菌素。它也是一种有效的免疫抑制剂。在《默克索引》11版(Merck Index)的附录中给出了FK506的结构，为A5项。在EP184162中叙述 了FK506的制法。
FK506有许多衍生物、拮抗剂、激动剂与同型物都是已知的，它们 保有FK506的基本结构和至少一种生物学的性质(例如免疫学性质)。 在许多出版物中都叙述过这类化合物，例如在EP184162、EP315978、 EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、 WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、 EP569337、EP626385、WO93/5059等中。这类化合物一起称作FK506 类化合物。
由例如EP315978和EP474126中已知，FK506类化合物在外用治疗 炎症和皮肤过度增生症以及免疫学中介疾病的皮肤症状方面特别有用。
在EP474126中公开了含有FK506化合物的软膏以及能溶解该化合 物的溶剂化及吸收促进剂。提出以许多种有机溶剂作为溶剂化及吸收促 进剂。然而，在EP474126中公开的组合物是油基组合物，不含有水。
在文献中已报告过含有水的组合物，FK506类化合物也可配制为细 悬浮液(EP484936)。
现在意外地发现，FK506类化合物也可以配制到稳定的乳液中。由 于乳液含有水相，它比油基组合物不容易粘堵，因此在很多情况下能更 好地耐受。
因此，本发明的一个方面是提供一种乳液状局部外用组合物，它含 有FK506类化合物，生理学上可接受的链烷二元醇、醚二醇或二醚醇， 它们具有不多于8个碳原子并用作FK506类化合物的溶剂，还含有不饱 和脂肪醇和水。
这种外用组合物是有效的，皮肤能很好地耐受且极稳定。
在本说明书中，“FK506类化合物”是一种具有和FK506相同的基 本结构，并具有至少一种FK506的生物学的性能(如免疫抑制性能)的 化合物。这种化合物可以呈游离碱的形式或者是药物可接受的酸加合盐 的形式。FK506类化合物的例子是呈自由碱或酸加合物形式的式I的化 合物 式中：
每一对相邻基团，即R1和R2、R3和R4、R5和R6各自独立地是：
(a)一对H原子，但R2也可以是烷基，或者
(b)与和它们相连的碳原子之间形成第二根键；
R7是H、OH、被保护的OH基、甲酰氧基或烷氧基，或者R7与 R1一起形成一个＝O基；
R8和R9各独立地为H或OH；
R10是H，烷基、有一个或多个OH基取代基的烷基、烯基、有一 个或多个OH基取代基的烯基或者带有＝O取代基的烷基；
X1是H或OH；
X2是H；或者
X1和X2一起构成＝O基或-CH2O-基；
Y1是H或OH；
Y2是H；或者
Y1和Y2一起构成＝O基、N-NR11R12或N-OR13；
R11和R12各独立地是H、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各独立地是H、 或烷基；
R24是一个任意取代的环系统，它可含有一个或多个杂原子；
n是1、2或3；
或者Y1、Y2、R10和R23与和它们相连的碳原子成为饱和或不饱和 的5元或6元的含有N、S和/或O的杂环，该杂环可任意地带有一个 或多个选自烷基、OH、烷氧基、苄基、-CH2Se(C6H5)和带有一个或多 个OH基取代基的烷基。
R24优选自(a)3，4-二氧代环己基，(b)3-R20-4-R21-环己基，其中R20是OH、烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基，而R21是OH、-OCN、烷 氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3基，被保护的OH基、氯、溴、碘、甲硫基 甲氧基、异丁酰氧基、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯氧硫代羰基氧基 或R25R26CHCOO其中R25是任意被保护的羟基或任意被保护的氨基， R26是H或甲基，或者R20和R21一起构成环氧环中的氧原子，或者(c) 可任意被取代的5元或6元环烷基。例如R24可以是被甲氧基甲基、任 意保护的羟甲基、酰氧基甲基(其中的酰基链段任意地可含有可被季铵 化的二甲基胺基，或含有可被酯化的羧基)、或者一个或多个氨基和/ 或可被保护的羟基或氨基草酰氧甲基取代的环戊基。优选自例子是2- 甲酰环戊基。
在EP484936中定义了适当的烷基、烯基、芳基、保护基和酰基。
在本发明组合物中使用的大环内酯最好具有免疫抑制性能。此大环 内酯可以是雷怕霉素或O-取代衍生物，其中在WO95/16691第1页中所 述式A40位置的H被-OR1取代，这里R1是羟烷基、羟基烷氧基烷基、 酰基氨基烷基和氨基烷基；例如40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素、40-O- (3-羟基)丙基-雷怕霉素、40-O-[2(2-羟基)乙氧基]乙基-雷怕霉素和40-O- (2-乙酰氨基乙基)雷怕霉素、此专利在此引作参考。可以通过雷怕霉素(或 者二氢或脱氧雷怕霉素)与附着在离去基上的有机基团(如RX，此处 R是希望成为O取代基的有机基团，如烷基、烯丙基或苄基链段，X是 离去基如CCl3C(NH)O或CF3SO3)在适当的反应条件下进行反应来制备 这些O-取代的衍生物。此条件可以是酸性条件或中性条件，例如在酸或 在碱存在下，酸比如有三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或它们各自 的吡啶盐或取代的吡啶盐，这时X是CCl3C(NH)O；碱有比如吡啶，取 代吡啶、二异丙基乙胺或五甲基哌啶，这时X是CF3SO3。
如在WO94/09010中所公开，优选的化合物是40-O-(2-羟基)乙基雷 怕霉素(后面称作化合物A)。
在EP427680中公开的优选FK506类化合物例如实施例66a的也称 作33-表-氯-33-脱氧子囊霉素，下面称作化合物B。在EP465426、 EP569337和在EP626385中公开了其它优选的FK506类化合物，例如在 下文中称作化合物C的EP569337实施例6Cl的化合物或在下文中称作 化合物D的EP626385中实施例8的化合物。
能够溶解FK506类化合物的链烷二元醇的例子是丙二醇(1，2-丙 二醇)、丁二醇、2-乙基-1，3-己二醇、己二醇(2-甲基-2，4 -戊二醇)等。醚二醇溶剂的例子是二丙二醇、二乙二醇等，二醚醇溶 剂的例子是二乙二醇单乙醚等。优选的溶剂是己二醇。优选的溶剂用量 为乳液的约5至约50％(w/w)，更优选5至20％(w/w)，甚至更 优选5至10％(w/w)。
乳液的油相可占组合物重量的约20至约80％，优选20至75％， 更优选35至65％。乳液可以是水包油型，或是油包水型。水包油型乳 液可以呈乳液凝胶状(在此情况下，可用聚合增稠剂将连续水相增稠) 或油膏状。
不饱和脂肪醇形成乳液的一部分油相，优选羊毛脂醇或C16～C18脂 肪醇，更优选油醇或反油醇，虽然特别优选的是油醇。组合物最好含有 足够数量的不饱和脂肪醇以促进皮肤对FK506类化合物的吸收，优选含 量为约2至约10％(w/w)，更优选5至10％(w/w)。
油相也可含有其它油状液体、稠化剂和一般外用组合物中用的脂肪 基料。
适用的油状液体包括从蒸馏植物油得到的中链甘油三酯，如辛酸/ 癸酸甘油三酯。这样的甘油三酯的一个例子就是商品名Miglyol812的商 品，其分子量为约520，n20D约为1.448～1.450，粘度为0.28～0.32 Pa·s。油状液体占乳液重量可以为约5至约60％(w/w)。优选5至 15％(w/w)。
适用的增稠剂包括通常的硬化剂如鲸蜡醇、鲸蜡/硬脂混合醇、硬脂 醇、加氢蓖麻油(Cutina HR)、黄蜡、白蜡、鲸酯蜡、乳化蜡、微晶 蜡等。优选的增稠剂用量占乳液重量的约2至约30％(w/w)，更优 选2至10％(w/w)。
适用的脂肪基料包括如天然蜡、凡士林(石油凝胶)，也有商品名 为Petrolatum)、稠石蜡、木蜡醇(如商品名Eucerinum或Eucerin的商 品)、木蜡衍生物、甘油三酯蜡(如商品名Softisan378的商品)等。
该组合物还可以包括适当的如在乳液组合物中常用的乳化剂。在标 准文献中对这种乳化剂有所叙述，比如在《制药、化妆品及相关专业助 剂辞典》(Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetic und angrenzende Gebiete)Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，Germany和 《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美国 制药协会(美国华盛顿特区)和英国制药协会(英国伦敦)1986年联合 版，适当的乳化剂的例子包括：
(a)丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，如丙二醇二己酸酯(商品 名Miglyol840)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异 硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻酸酯和丙二醇硬脂酸酯；
(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如单和三月桂酯、棕榈酯、 硬脂酯和油酯。商品酯的例子是商品名吐温的化合物(见 Fiedler1300～1304页)，特别是吐温60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖 醇酐单硬脂酸酯)和吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇酐单油酸 酯)。
(c)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知类型的聚氧乙烯硬脂酸酯和商 品名Myrj(见Fiedler，P834和835)的化合物，特别是Myrj52(其 D25约1.1，熔点约40～44℃，HLB值约16.9)。
(d)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，如已知的且商品 名为Pluronic，Emkalyx和Poloxamer(见Fiedler，P959)的化合物， 特别是Pluronic F68(其熔点约52℃，分子量约为6800～8975)和 Poloxamer188；
(e)磺基琥珀酸二辛酯或二-(2-乙基己基)琥珀酸酯；
(f)磷脂，特别是卵磷脂(见Fiedler，P934和944)；
(g)脂酸醇硫酸酯的盐，如月桂基硫酸钠和鲸蜡基硬脂基硫酸钠；
(h)缩水山梨糖醇脂肪酸酯，如缩水山梨糖醇单硬脂酸酯和缩水 山梨糖醇单油酸酯，它们的商品名为Arlacel60(HLB约为4.7，熔点 约为53℃)和Span80(其D25约为1，HLB约为4.3，粘度约为950～ 1100cP)；
(i)甘油单硬脂酸酯，其商品名为Imwitor(见Fiedler，P645)， 特别是Imwitor960；
(j)聚乙二醇甘油醚的酯，它是有至少一个自由羟基和脂肪族C6～ C22羧基。例子包括PEG-20甘油单硬脂酸酯；
(k)天然蓖麻油或加氢蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，该例子为 商品名Cremophor的化合物，如Cremophor RH40(其皂化值约为50～ 60，酸值＜1，n60D约为1.453～1.457，HLB值约为14～16)Cremophor RH60(其皂化值约为40～50，酸值＜1，n25D约为1.453～1.457，HLB 值约为15～17)和Cremophor EL(其皂化值约为65～70，酸值约为2， n25D约为1.471，分子量约1630)。商品名为Nikkol、Emulgin、Mapeg 和Incrocas(见Fiedler)等各种表面活性剂也都是适合的。
(1)硬脂酸；
(m)油基和蜡基乳化剂，如鲸蜡醇和乳化蜡；
(n)聚氧乙烯甘油酯如商品名为Labrafil M 2130 CS(见Fiedler， P707)的化合物；
(o)聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯硬酯基醚，聚氧乙烯油基醚和 聚氧乙烯鲸蜡基醚，它们具有Brij和Cetomacrogol系列商品名(见 Fiedler，P222～224和284)；
(p)甘油缩水山梨糖醇酐脂肪酸酯，如商品名为Arlacel481的化 合物，(其分子量为约630，HLB约4.5)以及
(q)它们的混合物。
乳化剂优选自聚乙二醇(20)甘油单硬脂酸酯、缩水山梨糖醇酐单 硬脂酸酯(Arlacel60)、缩水山梨糖醇酐单油酸酯(Span60)、吐温 60、吐温80、甘油单硬脂酸酯(Imwitor960)、硬脂酸、鲸蜡酸、木 蜡衍生物和醇，以及Labrafil M2130 CS和它们的混合物。如果乳液是油 包水型，所选的乳化剂最好是有10～15的HLB值。如果乳液是水包油 型，所选乳化剂的HLB值最好为4～8。优选的乳化剂用量为大约1～约 30％(w/w)，更优选10～25％(w/w)。
也可加入凝胶剂提供凝胶化的乳液。适当的凝胶剂是Carbomer(聚 丙烯酸衍生物)，如商品名Carbopol(见Fiedler，P254～256)的化 合物。优选Carbopol 974和Carbopol1342。优选凝胶剂用量为0.2～2％ (w/w)，更优选少于约1％(w/w)。
乳化剂也可包括防腐剂和抗氧剂，如苯甲醇、丁基羟基甲苯、棕榈 酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、对羟基苯甲酸丙酯(如 商品名Parahen的商品)对羟基苯甲酸甲酯(如商品名Parahen的商品)、 山梨酸和维生素E。防腐剂和抗氧化剂的作用是防止细菌生长，其含量 优选为约0.01至约2.5％(w/w)。也可以包括pH值调节剂，通过加 入药物可接受的缓冲系统将乳液的pH值调节在4～6之间。4～6的pH 值是为了避免皮肤受刺激所需要的。
乳液的水相可以占乳液重量的约20至约80％，优选25～75％，更 优选35～65％，水相最好呈灭菌水的形式。
FK506类化合物在乳液中的含量优选约为0.01至约10％(w/w)， 更优选为0.1至1％(w/w)。
FK506类化合物与不饱和脂肪醇的重量比为1∶1000～5∶1，优选1∶100 ～1∶5。
现在意外地发现，当大环内酯呈悬浮液状时，它能成为稳定的药物 组合物。
因此，在另一个侧面，本发明提供一种含有悬浮态大环内酯的局部 外用药物组合物。
此处大环内酯一词具有如上所述的意义。
此药物组合物可以是固体状，但最好是适合于局部外用给药的半固 体状。
本发明的悬浮组合物是有效的、皮肤能很好地耐受而且非常稳定。
该悬浮液含有直径大约为5μ，比如从10～约90μ的大环内酯颗 粒。大环内酯颗粒可以用普通方法比如碾磨或研磨等方法制造。
此悬浮液可制成脂状、无水油膏状，油包水乳液状、水包油乳液状、 乳液凝胶或凝胶状。
在另一方面，本发明提供了一种呈水包油型乳液凝胶状的局部外用 组合物，它包括：
a)不多于5％(wt)的大环内酯；
b)不多于20％(wt)的增稠剂；
c)不多于40％(wt)的亲水组分；
d)总量不多于5％(wt)的一种或多种有机酸；
e)总量不多于5％(wt)的一种或多种稳定剂；
f)不多于90％(wt)的水。
适当的增稠剂如前面所定义，可包括石蜡、蜡和凡士林。
适用的亲水组分包括丙二醇、如鲸蜡醇、硬脂醇和油醇等醇类。
宜于在本发明中使用的有机酸的例子包括山梨酸，这种酸的作用是 作为防腐剂，主要用来防止细菌生长。
在本发明的又一方面是提出一种如前面所定义的乳液或悬浮液状的 局部外用组合物，用来治疗皮肤炎症及过度增生症，以及免疫学中介疾 病在皮肤上的表现。
本发明的再一个方面是提供一种治疗皮肤炎症或过度增生症，或免 疫学中介疾病在皮肤上症状的方法，它包括在需要使用的患者皮肤上给 药如前面所定义的局部外用组合物。
本发明的又一个方面是提供FK506类化合物、生理可接受的链烷二 醇、用作FK506类化合物溶剂的含有不多于8个碳原子的醚二醇或二醚 醇、不饱和脂肪醇及水在制造用于治疗皮肤炎症及过度增生症以及免疫 学中介疾病在皮肤上症状的乳液状药物方面的应用。
将FK506类化合物溶于溶剂及不饱和脂肪醇中以提供油相，藉此可 得到该乳液。如有需要在油相中可以混入油状液体、脂肪基料和增稠剂。 然后用水相将该油相乳化，如有必要可加入适当的乳化剂。按传统方式 可在适当的时间向适当相中加入其它赋形剂。
本申请人发现，在局部外用组合物中大环内酯可能是不稳定的，据 认为此不稳定性是由于还未十分明确的降解和重排途径而引起的。经过 长期实验工作后，本申请人发现，可以用不饱和脂肪醇使大环内酯组合 物稳定化。
所以在进一步本发明提供了不饱和脂肪醇在使药物组合物中大环内 酯稳定化方面的应用。
在其它方面，本发明提供了使药物组合物中大环内酯稳定化的方 法，该方法包括将不饱和脂肪醇与大环内酯混合。
不饱和脂肪醇可以是C8～C22醇，或可含有混合醇。不饱和脂肪醇 可以有一个、两个或三个双键。不饱和脂肪醇最好有一个双键且为顺式 构形。优选油醇。当不饱和脂肪醇与活性剂的重量比至少为约1∶5，例 如1∶2～1∶1或更大比如5∶1时就可观察到稳定化效果。
本申请人发现，不饱和脂肪醇例如油醇适合用于局部外用药物组合 物中大环内酯的稳定化。局部外用组合物的例子如下所述。
不饱和脂肪醇比如油醇可用来使具有至少如下一段链段的大环内酯 稳定化：
本申请人发现，油醇可用来稳定子囊霉素类FK506类化合物，比如 FK506、子囊霉素和33-表-氯-33-脱氧子囊霉素。
如前面所定义的局部外用组合物可用于治疗皮肤炎症和过度增生症 以及免疫学中介疾病在皮肤上的症状。这些疾病的例子有牛皮癣、特异 性皮炎、接触性皮炎以及湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、 大泡天疱疮、表面松解大泡、荨麻疹、血管水肿、脉管变异、红斑、皮 肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮和簇状脱发等。
在标准的临床试验中可观察到局部外用组合物的效果，比如在下面 实施例12中的实验中，使用了浓度0.01～10％(w/w)(优选0.1～1％ w/w)的FK506类化合物。使用如EP315978中所述的标准动物试验也 可观察到效果。
需给药的FK506类化合物及组合物的确切用量要依许多因素而定， 比如预期的治疗时间和FK506类化合物的释放速度。对于较大的哺乳动 物，例如人来说，在需要治疗的区域上局部给药，一日一次或几次(比 如2～5次/日)，对于FK506类化合物含量0.01～10％(w/w)优选0.1 ～3％(w/w)就能得到满意的结果。一般来说，可以在小到1cm2到大 到1m2的皮肤面积上给药此组合物。在皮肤上给药FK506类化合物的适 当数量为0.1mg/cm2～1mg/cm2。
本发明组合物有很好的皮肤耐受性。使用本发明的组合物可达到良 好的皮肤穿透性和渗入速率。
在下面实施例13、14和19中所述的组合物是给哺乳动物比如人类 施用的优选乳化组合物。
对于如下各化合物，在治疗人类的慢性斑块牛皮癣时，每日一次局 部施用0.01～1％(w/w)的浓度就是有效的。在这些应用中，组合物的 效果是作为超效氯氟美松组合物(0.05％)。
(i)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，-5R*，8S*，9E，12R*，14R*， 15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19， 24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3- 甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12， 18-四甲基-8-(2-丙基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1， 4]氧杂氮杂环三十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮；
(ii)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，-5R*，8S*，9E，12R*，14R*， 15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19， 24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3- 甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12， 18-四甲基-8-乙基-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧 杂氮杂环三十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，以及
(iii)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，-14R*， 15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，-17，18，19， 24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(3-羟甲基环戊基) -1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8 -乙基-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十三- 1，7，20，21(4H，23H)-四酮。
如下各实施例描述了本发明的化合物。
在这些实施例中，“化合物1”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*， 5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12， 13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3- [2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16 -二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环 氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三-1，7，20，21(4H， 23H)-四酮。这种化合物是广为人知的FK506化合物。
“化合物2”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*， -14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17， 18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(3-羟甲基环 戊基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲 基-8-乙基-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二 十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮。在EP465426中叙述了此化合 物及其制备方法。
“化合物3”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*， 14R*，15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17， 18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基 -3-甲氧基-环乙基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10， 12，18-四甲基-8-乙基-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4] 氧杂氮杂环二十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，已知此化合物即 子囊霉素。
化合物A、B、C、D有分别如前面所述的定义。
在下面各实施例中所用的“稳定”一词，应理解为在室温下储存四 个月或更长时，在各组合物中观察不到各组分的分离。
用带有紫外检出的反相高压液相色谱进行活性物的化学分析；λ＝ 210nm。定量限为0.1％(wt)。
在活体内对猪和人的皮肤进行组合物的耐受性试验。在施用0.5、 1、2和4小时进行目测评估。
实施例1
制备含有如下各组分(重量分)的水包油型乳液：
化合物2 0.10
油醇 10.00
Miglyol812 10.00
己二醇 10.00
鲸蜡醇 5.00
硬脂醇 5.00
苯甲醇 1.00
缩水山梨糖醇单硬脂酸酯 2.00
吐温80 4.00
甘油单硬脂酸酯 3.00
水 49.90
通过将化合物2、油醇、Miglyol812、己二醇、鲸蜡醇和硬脂醇混 合并加热到65℃，直至所有组分全溶解，然后在油相中加入缩水山梨糖 醇单硬脂酸酯(Arlacel60)、吐温80(聚氧乙烯(20)缩水山梨糖 醇单油酸酯)和甘油单硬脂酸酯，搅拌直至所有组分溶解。然后在带有 搅拌器及均化器的容器中加热水，加入苯甲醇，慢慢地边加入油相边搅 拌和均化，直至得到液滴尺寸小于20μ的均匀乳液，然后将乳液冷却至 室温就制得组合物，此乳液是稳定的。
实施例2
用与实施例1相似的方法制备含有如下组分(重量分)的水包油乳 液：
化合物1 0.10
油醇 10.00
Miglyol812 10.00
己二醇 10.00
鲸蜡醇 5.00
硬脂醇 5.00
苯甲醇 1.00
缩水山梨糖醇单硬脂酸酯 2.00
吐温80 4.00
甘油单硬脂酸酯 3.00
水 49.90
乳液是稳定的，未见组分分离。
实施例3
用与实施例1相似的方法制备油包水型乳液，只是慢慢地将水加入 油中，组合物含有如下组分(重量分)：
化合物2 0.10
油醇 5.00
己二醇 5.00
黄蜡 3.00
苯甲醇 1.00
Arlacel481 7.00
白凡士林 15.00
稠石蜡烷 5.00
水 58.4
MgSO4·7H2O 0.5
乳液是稳定的。
实施例4
用与实施例1相似的方法制备含有如下各组分(重量分)的水包油 型乳液：
化合物2 0.10
油醇 7.50
PEG-甘油单硬脂酸酯 7.00
丙二醇 10.00
鲸蜡醇 6.00
甘油单硬脂酸酯 4.00
石蜡(稠) 10.00
白凡士林 15.50
山梨酸 0.01
水 38.89
实施例5、6和7
用按照实施例1相似的方法制备含有如下组分(重量分)的水包油 乳液：
实施例 5 6 7
化合物2 1.00
化合物1 0.10 1.00
油醇 7.50 7.50 7.50
PEG-甘油单硬脂酸酯 7.00 7.00 7.00
丙二醇 10.00 10.00 10.00
鲸蜡醇 6.00 6.00 6.00
甘油单硬脂酸酯 4.00 4.00 4.00
石蜡(稠) 10.00 10.00 10.00
白凡士林 15.50 15.50 15.50
山梨酸 0.01 0.01 0.01
水 38.99 38.89 38.99
实施例8～11
用与实施例1相似的方法制备如下乳液：
实施例 8 9 10 11 化合物3 0.10 0.10 0.10 0.10 己二醇 5.00 10.00 10.00 5.00 棕榈酸鲸蜡酯 2.00 - - - 油醇 - 10.00 10.00 - 羊毛脂醇 - - - 1.50 MC*甘油三酯 - 10.00 10.00 5.00 肉豆蔻酸异丙酯 8.00 - - - 鲸蜡醇 4.00 5.00 5.00 2.00 硬脂醇 4.00 5.00 - 2.00 苯甲醇 1.00 1.00 1.00 1.00 缩水山梨糖醇单硬脂酸酯 1.90 2.00 - 3.00 缩水山梨糖醇单油酸酯 - 4.00 - - 甘油单硬脂酸酯 - 3.00 10.00 - 吐温80 6.10 - - - 白凡士林 - - - 23.50 水 67.90 49.90 53.90 56.40 七水硫酸镁 - - - 0.50
*MC＝中链，如Miglyol812。
实施例4～11的组合物都是稳定的。
实施例12
进行单中心，双盲、安慰剂对照试验以测定实施例4～7的组合物对 慢性斑块牛皮癣的效果。选择10名18岁以上患有慢性斑块牛皮癣的病 人分别在一个月内和一周内没有对慢性斑块牛皮癣进行过系统治疗和局 部治疗。在第-1天用在凡士林中含有10％水杨酸的局部外用组合物除去 鳞屑，在第0天在半闭合条件下给脱屑的斑块涂上实施例4～7的组合 物、商品名为Dermovate的0.05％氯氟美松组合物以及安慰剂，并放置 24小时。
给病人洗澡并轻柔地让损伤部分干燥。用肉眼(红斑)和触诊(浸 润)来评价损伤部分，评分分为三等，0为轻微，3为严重。每天重复 此操作，直至10/11天。
表1和表2为累积评分。
表1：红斑评分 天数 0 2 4 6 8 10 11 实施例3 30 20.5 15 11.5 9 6 7.5 实施例4 30 21.5 17.0 12 9.5 6 6.5 实施例5 30 22 17 11 8 5.5 5 实施例6 30 20 15.5 10 8.5 4.5 4.5 安慰剂 30 28 25.5 25 23 23 22.5 Dermovate 30 20 13.5 10.5 8.5 8.0 8.0
表2：浸润评分 天数 0 2 4 6 8 10 11 实施例3 30 21 15.5 12 5.5 2 3 实施例4 30 24 16.5 12 6.5 3 2.5 实施例5 30 21.5 17 12 5 2 2 实施例6 30 21.5 14.5 10 5.5 2.5 1.5 安慰剂 30 28.5 24.5 23 21 19 18.5 Dermovate 30 19 14 8 3.5 2 2.5
用实施例4～7的组合物未观察到副作用，但在两个接受Dermovate 的病人皮肤上观察到萎缩。然而，实施例4～7的组合物至少是和 Dermovate一样有效的。
在实施例1～11中所述组合物中使用的活性药剂可以用化合物A、 B、C或D来代替。 实施例13～16 用与实施例1相似的方法制备有如下组成的水包油乳液： 实施例 13 14 15 16 油醇 10 10 10 10 Miglyol812 15 15 15 15 鲸蜡醇 4 4 硬脂醇 4 4 甘油单硬脂酸酯 2 2 缩水山梨糖醇单硬脂酸酯 3 Polysorbate20 5 Polysorbate60 5 鲸蜡基硬脂基硫酸钠 1 甲基Paraben 0.07 0.07 0.07 0.07 丙基Paraben 0.03 0.03 0.03 0.03 Carbopol974P 1 0.3 Carbopol1382 0.7 化合物B 0.3 0.3 0.3 0.3 柠檬酸盐缓冲剂pH5.5 0.05 0.05 丙二醇 5 5 10 10 NaOH水溶液5％(wt/vol) 2.5 2.5 水(加至) 100 100 100 100
在猪皮肤和人皮肤上实施例13～16的组合物都有很好的耐受性。对 于组合物15和16，在70℃×72小时以后主降解产物测定量为0.1％(定 量限)；用Miglyol812代替油醇时则主降解物测定量增至0.5％。在室 温下储存4个月后未见组分分离。
实施例17～19
制备含有1％(w/t)活性药剂的水包油型乳液。 实施例 17 18 19 油醇 2.5 5 10 Miglyol812 22.5 20 15 鲸蜡醇 4 4 4 硬脂醇 4 4 4 甘油单硬脂酸酯 2 2 2 缩水山梨糖醇单硬脂酸 酯 3 3 3 Polysorbate60 5 5 5 甲基Paraben 0.07 0.07 0.07 丙基Paraben 0.03 0.03 0.03 柠檬酸 0.05 0.05 0.05 NaOH 1M绝对重/100g 0.02 0.02 0.02 丙二醇 5 5 5 化合物B 1 1 1 去盐水加至 100 100 100
实施例17、18和19的乳液是稳定的，未观察到组分分离。发现这 些组合物有良好的人类皮肤耐受性。在40℃储存8周用高压液相色谱分 析，对于组合物17，18和19，测出的主降解产物量分别为1.1％，0.8％ 和0.4％。
在实施例13～19的组合物中，活性药剂化合物B可由化合物A、 C、D、1、2或3代替。
实施例20
使用化合物C作为活性药剂制备脂状水包油型乳液组合物：
组分 数量％(w/t)
化合物C 0.3
己二醇 10
油醇 10
Miglyol812 10
甲基Paraben 0.07
丙基Paraben 0.03
鲸蜡醇 5
甘油单硬脂酸酯 10
水加到 100
此脂是稳定的，未见组分分离。
实施例21～30
在实施例21～30中制备悬浮组合物。
实施例21
制备含有如下组分(重量分)的局部外用悬浮组合物：
化合物1、2、3、A、B、C或D 0.10
石油凝胶 99.9
将化合物和其它赋形剂一起混合来制备组合物。
实施例22
进行单中心，双盲、安慰剂对照试验以测定实施例21的组合物对慢 性斑块牛皮癣的效果。选择10名18岁以上的慢性斑块牛皮癣患者，他 们在1个月和1周内分别未接受过系统治疗和局部治疗。在第一天，用 在凡士林中含有10％水杨酸的局部外用组合物除去鳞屑，在第0天在半 闭合条件下给脱屑的斑块给药实施例21的组合物、商品名为Dermovate 的0.05％氯氟美松商品组合物和安慰剂并保留24小时。
让病人洗澡并轻柔地使损坏部分干燥。用肉眼(红斑)和触诊(浸 润)来评价损害程度，评分0为无损，3为严重。每天重复此操作直至 10/11天，看到牛皮癣消失。
实施例23
制备含有如下组分(重量分)作为水包油型乳液凝胶的局部外用悬 浮组合物：
化合物B 0.3
石蜡(稠) 15
甘油单硬脂酸酯 0.3
丙二醇 10
Carbopol 974P 0.5
Carbopol 1342 0.5
NaOH 5％ 2.5
山梨酸 0.1
水 70.8
通过将化合物与其它组分混合而制备该组合物，在直至95℃的温度 下离心24小时让该组合物承受应力条件。使用高压液相色谱未观察到活 性药剂的降解。
在实施例24～30中制备悬浮组合物。
实施例24 数量(g/100g)
化合物B 0.1
石蜡(稠) 48
甘油单硬脂酸酯 8
白凡士林 43.9
实施例25 数量(g/100g)
化合物B 0.1
石蜡(稠) 20
白凡士林 71.9
微晶蜡 8
实施例26 数量(g/100g)
石蜡(稠) 30
鲸蜡醇 5
硬脂醇 5
缩水山梨糖醇单硬脂酸酯 2
Polysorbate80(聚羟基亚乙基缩水 4
山梨糖醇单油酸酯)
甘油单硬脂酸酯 3 棕榈酸维生素C酯 0.05 化合物B 0.1 山梨酸 0.1 丙二醇 5 水 45.75 实施例27 数量(g/100g) 丙二醇 10 石蜡(稠) 15 化合物B 0.1 Carbopol1342(聚丙烯酸部分长链烷基酯) 1 甲基Parabens 0.07 丙基Parabens 0.03 5％NaOH水溶液 2.5 水 71.30 实施例28 数量(g/100g) 化合物B 0.1 Carbopol947 1 1N NaOH水溶液 2.5 水 96.4 实施例29 数量(g/100g) 化合物B 0.1 鲸蜡/硬脂醇 0.5 木蜡醇 6 白凡士林 93.4 实施例30 数量(g/100g) 化合物B 0.1 鲸蜡/硬脂醇 0.25
木蜡醇 3
白凡士林 46.65
水 50
对于实施例24～30的悬浮组合物，观察到好至很好的稳定性。在健 康的志愿者身上施用此悬浮液发现有很好的耐受性。在实施例23～30 中所述的任何一种组合物中可用化合物1、2、3、A、C或D代替化 合物B。