发明领域
一种抗癫痫药硫加宾延长释放制剂提供的副作用降低，并且逐步 增量时间减少。
发明背景
硫加宾用于控制某些癫痫类型的发作。然而，硫加宾有时产生不 适的副作用，副作用如果严重时，可能导致中断用该化合物的抗癫痫 治疗。某些副作用涉及中枢神经系统，与对该药物的耐受降低有关。 这类副作用的实例包括共济失调、头晕、头痛、咽炎和视觉异常和思 维紊乱。
为了最大限度地减少硫加宾疗法的不利事件，人们通过给予小剂 量开始硫加宾治疗，然后将剂量缓慢而小心地增加(逐步增量)至最适 治疗水平。这延迟了达到治疗上最适硫加宾血浆浓度所需的时间。这 种延迟是有害的，不仅因为延迟控制癫痫发作，而且因为可能在达到 最适治疗水平之前产生副作用。
药物的延长释放制剂是众所周知的。然而，这类组合物一般用以 预防药物吸收到血流之前在肠道失活，维持药物在血液中更恒定的浓 度，或使得以较低频率的间隔给药。
发明概述
申请人已经发现，给予患者硫加宾延长释放制剂对患者产生较小 的副作用。作为另一优点，这种延长释放制剂也几乎不需要或不需要 逐步增量期，因此最大限度地减少达到癫痫发作控制所需的时间。此 外，这种延长释放制剂可能使给药频率降低，例如1天给药1次。
可以以几种形式制备硫加宾延长释放组合物，包括骨架片和微粒 状小丸。骨架片可以含有亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷或羟丙 基甲基纤维素。可以加入可选的亲水试剂，以改变所述活性组分的释 放速率。
通过用疏水物质诸如蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的 混合物将该药物包胶囊，可以制备硫加宾多颗粒小丸。此外，可以加 入可选的亲水试剂来改变所述活性组分的释放速率。一个有利的包胶 方法包括将所述药物悬浮于熔融物质中，当熔融物质与高速旋转的盘 接触时形成小球形粒子。将形成的粒子冷却，以固化疏水包胶粒子。
附图简述
图1显示与立即释放分布图(4gm，TID)相比、延长释放盐酸硫加 宾片剂(12mg，QD)的所需释放分布图。
发明详述
本发明的一个实施方案是延长释放组合物，所述组合物包含在基 质中与亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷(Polyox)或羟丙基甲基纤 维素(HPMC)混合的硫加宾。一种优选的聚合物是Polyox。一种优选 的制剂为片剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂 诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速 率。
本发明的另一实施方案是包含在制剂中用疏水物质诸如蜡、山萮 酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的混合物包胶囊的硫加宾的延长释放 制剂。一种优选的疏水物质是山萮酸甘油酯。一种优选的制剂是胶囊 剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂诸如羟丙基 甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速率。
在一个优选实施方案中，所述延长释放制剂包含片剂形式的硫加 宾，其中在制剂中用山萮酸甘油酯将硫加宾包胶囊，方法是将该药物 悬浮于所述熔融物质中，当所述熔融物质与高速旋转的圆盘接触时形 成小球形粒子，随后将所述粒子冷却并将其随后制剂成胶囊。 制备片剂的方法
为了由包含所述治疗剂的细颗粒或粉末制备固体定型剂型，一般 必需加工所述粉末，其加工方式可提高流动性、粘结性以及能够使所 得物质用诸如包胶囊、模制、压片等常规方法制造为可以适当地将药 物传递给患者的满意单位剂型的其它特性。
已经开发了各种方法以将起始粉末或其它颗粒状物质改性。通常 将粉末与粘合剂材料聚集为较大的永久性自由流动的附聚体或粒剂， 统称为“制粒”。例如，溶剂辅助的“湿”制粒法的一般特征在于， 将所述粉末与粘合剂材料混合，在导致形成湿制粒的团块的条件下用 水或有机溶剂润湿，然后必须从所述团块蒸发溶剂。或者，根据碾磨 方案使用已知的“干制粒”法，以产生合适的制粒作用。
“直接压片”法在有限的情况下已经提供更简单、更经济的制备 压制剂型的方法。在这种方法中，将所述活性组分与粘合剂-稀释剂或 载体混合，所述粘合剂-稀释剂或载体本身的特征在于具有压片必需的 压片特性，诸如流动性、合适的粒子大小分布、粘合能力、可接受的 体积和堆积密度以及溶解特性，使得所得的掺混料可以“直接”提供 给模腔或模进行紧压，而不用预先制粒。参见Shangraw的US 5，273，758； “通过直接压片压制的片剂”，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版， 第1卷，第195-246页(1989)。
此外，最好设计用于给定应用的合适的直接压片载体，以与所述 活性组分相容；抵抗老化时的物理或化学变化；对空气、湿度或热稳 定；在该剂型中具有足够的所述活性组分量；必要时接受均一的着色 剂；以及不干扰生物利用度。
本领域所用的在不同程度上满足直接压片载体要求的材料，包括 水溶性材料诸如各种形式的乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、快速流动“乳 糖、无水乳糖)以及蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和麦芽糖糊精以及 相对不溶性的材料诸如微晶纤维素(例如Avicel“)、淀粉、磷酸二钙二 水合物和碳酸钙。
然而，尽管这类材料通常包含较大比例(重量)的压片制剂，以便 赋予其压片特性的全面优势，但是其本身一般不足以调节所述剂型崩 解或药物释放的速率，因此通常必须伴有各种额外的具有这种速率控 制效应的赋形剂，后者(对所述剂型大小有特定的实际限制)可能限于 低浓度，在此浓度下速率控制效应不能令人完全满意。
Polyox是一种结构式为-(-O-CH2-CH2-)n-的非离子均聚物，其中n 代表氧乙烯基的平均数，n一般为约2，000至约100，000。它是一种水 溶性树脂，可以得到数个级别的白色粉末，这些级别的白色粉末当溶 于水时粘度分布不同。National formulary XVII，第1963-1964页 (1990)。分子量范围约100，000至约8，000，000，相当于粘度范围从5％ 的较低分子量聚合物水溶液的约200cps至1％的较高分子量聚合物溶 液的约7，000-10，000cps。聚环氧乙烷树脂在市场上以Union Carbide Corporation的商品名Polyox_得到。Polyox_ WSR 303的平均分子量 约为7，000，000，在Brookfield RVF上，以2号转轴(spindle)、2rpm 且pH8-10下，其1％水溶液于25℃的粘度约7，200-10，000cps。
特定分子量聚环氧乙烷聚合物作为粘合剂材料的用途取决于待 赋予所制备的剂型的所需崩解或释放速率特性。一般而言，可以选择 较低分子量即MW至高约300，000的聚环氧乙烷聚合物例如Polyox_ N80制备片剂，所述药物在较短的时间内从片剂中释放。可以用较高 分子量即MW高于约300，000、尤其约200，000-700，000的聚合物(例 如Polyox_ 303和Polyox_ WSR凝固剂)，制备持续释放剂型。预计 不同分子量聚合物的混合物也可以用作基质系统，以获得所需的片剂 释放性质，这类混合物可以包含相应量的各种聚环氧乙烷聚合物以确 保提供合适的释放型式，其中相应量的各种聚环氧乙烷聚合物属于本 领域技术人员的技术领域。
本发明组合物的其它可选组分包括各种填充剂、粘合剂、崩解 剂、稀释剂、亲水聚合物等，包括纤维素醚诸如HPMC和蜡物质、以 及少量的各种润滑剂诸如滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸或金属硬脂酸 盐等和着色剂、甜味剂、抗氧化剂等。
合适的填充剂包括微晶纤维素、淀粉和糖诸如乳糖和甘露醇，它 们的用量可以为所述掺混料的约5％至约80％。较高分子量的聚合物例 如Polyox_ 303和Polyox_ WSR凝固剂的用量可以为掺混料的约15％ 至约80％。亲水聚合物诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的用量 例如可以为掺混料的约28％至60％。二氧化硅的用量可以为掺混料的 约0．1％至约4％。其它润滑剂诸如蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、矿物油和滑石的用量例如可以为掺混料的约0．05％至 约6％。抗氧化剂诸如维生素E、BHA和BHT的用量例如可以为掺 混料的约0．1％至约1．5％。
本发明的活性组分硫加宾占这类组合物的约0．01至约95％(重 量)。本发明的一种优选组合物包含约0．5-30％(重量)的硫加宾和约 15-80％(重量)的自由流动的直接可压片的聚环氧乙烷粘合剂材料。
所述剂型可以用直接压片法制备；亦即所述方法基本上包括步骤 (ⅰ)包含15-80％(重量)、优选20-60％(重量)的聚环氧乙烷和约0．5-30％ 治疗药物硫加宾以及其它可选的赋形剂的干式混合颗粒；和步骤(ⅱ) 将所得混合物提供给压片机，并对该组合物施加足够的压力，以形成 单位剂型。
所述药物可以以粉末、晶态或其它型式使用，通常不需要制成无 定形或其它典型的粒剂型式。
在一个实施方案中，将所述聚环氧乙烷和药物以及其它可选组分 干式混合，即不加入溶剂或加热，从而产生自由流动物质，其中所述 药物很好地分散于聚乙烯粘合剂基质中。然后将该混合物提供给例如 压片机，并施加约0．5-10吨的压力制备片剂剂型。在这种片剂中，所 述药物一般均匀分散于整个聚环氧乙烷粘合剂中，并且无溶剂残留 物。
本文所用的术语“片剂”是指由多种离散颗粒组成的压制体，包 括丸剂、锭剂、糖衣片核、胶囊芯子、模制形式等。
在另一实施方案中，可以在加热的混合器中混合疏水组分诸如山 萮酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、甘油三酯和氢化植物油以及药物和 其它可选组分。然后，以约30ml／min至约300ml／min、最好是约100 ml／min的速率将所述熔融物质滴到以约1000-5000rpm、最好约3000 rpm旋转的圆盘上。从圆盘甩出的小滴经空气冷却固化并将其收集。 在一个优选实施方案中，山萮酸甘油酯是所述疏水组分。然后将这些 颗粒置于明胶胶囊中形成胶囊剂型。
本文所用的术语“胶囊”是指填充多种分散颗粒的明胶胶囊，所 述分散颗粒由硫加宾加疏水组分和其它可选组分熔融掺混料形成。
表述“治疗药物”或“药物”将包括在动物中产生局部或系统效 应的任何生理或药理活性物质，所述动物包括温血哺乳动物、人、灵 长类等。
本文所用术语“生理上”表示给予药物以实现正常水平和功能。 术语“药理学上”表示对给予宿主所述量的药物的反应变化。已经发 现所述装置作为各种人类和动物药物载体的特别用途，尤其是用作口 服药物的载体，尽管用于其它系统包括诸如颊、植入物、鼻、人工腺 体、直肠、颈、子宫内、眼、动脉、静脉、耳等系统的载体装置也可 以按照本发明方法制造。
按照本发明的组合物可以包含游离碱形式或药学上可接受的盐 形式最好是盐酸盐的硫加宾。硫加宾的化学名称为(-)-(R)-1-[4，4-双(3- 甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]3-哌啶甲酸。除非另外说明，否则所用化学 物质属于国家处方集或美国药典物质。
制剂实施例 实施例1：包含(Polyox)的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合约5-30分钟。然后用压片机 施加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备四种不同的掺混料，每种片剂含有不同量的硫加 宾。A4、A12、A20和A32片剂每片分别含有4、12、20和32mg 硫加宾。 项目 名称 制剂％ A4 A12 A20 A32 1微晶纤维素(Avicel PH 102) 2胶体二氧化硅，NF(Cab-O-Sil M5) 3维生素E(dl-α生育酚)，USP 4纯化水，USP(蒸馏的) 5盐酸硫加宾 6 Polyox WSR凝固剂(MW 5 MM) 7蜡，氢化植物油(Sterotex K) 8硬脂酸镁，NF，极细微的粉末 32.1 28.7 25.3 20.2 0.8 1.4 2.0 2.9 0.5 0.5 0.5 0.5 qs qs qs qs 1.4 4.2 7.0 11.2 60.0 60.0 60.0 60.0 5.0 5.0 5.0 5.0 0.2 0.2 0.2 0.2 实施例2：包含HPMC的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合5-30分钟。然后用压片机施 加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备两种不同的掺混料，每种片剂含有不同量的硫加 宾。F1和F2片剂每片分别含有28和14mg硫加宾。 项目 名称 每片％ F1 F2 1微晶纤维素(Avicel PH 102) 2胶体二氧化硅，NF(Cab-O-Sil M5) 3 d1-α生育酚，维生素E 4盐酸硫加宾片预混料* 5羟丙基甲基纤维素(K15M或K100M) 6蜡，氢化植物油(Sterotex K) 54.7 59.4 0.5 0.5 0.5 0.5 9.3 4.7 30.0 30.0 5.0 5.0
*预混料含有82％盐酸硫加宾和18％SiO2实施例3：包含Polyox的另外的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合5-30分钟。然后用压片机施 加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备三种不同的掺混料，每种掺混料含有不同量的硫加 宾。由每种掺混料制备片剂，每种片剂每片含有10mg硫加宾。
得自该实施例的片剂用于以下实施例6中所述的体内研究。 项目 名称 每片％ lot-172 lot-173 lot-174 1纤维素(Avicel PH 102) 2盐酸硫加宾片预混料* 3聚环氧乙烷(Polyox WSR 303) 4蜡，氢化植物油(Sterotex K) 70.7 25.7 30.3 9.4 9.4 4.7 15.0 60.0 60.0 5.0 5.0 5.0 100.0 100.0 100.0
*预混料含有82％盐酸硫加宾和18％SiO实施例4：包含疏水赋形剂的多颗粒性制剂
在加热混合器中将下表所示组分混合，将熔融物质以100ml／min 的速率滴到以3000rpm旋转的盘上。从盘甩出的小滴空气冷却，收集 固化的颗粒。
按表所示制备两种不同的掺混料，每种掺混料每个单位重量的颗 粒物质含有不同量的硫加宾。F3和F4片剂每100mg颗粒物质分别含 有5和21mg的硫加宾。 项目 名称 每片％ F3 F4 1山萮酸甘油酯，Compritol 888 ATO 2 d-α生育酚(维生素E) 3盐酸硫加宾片预混料 93.1 74.0 0.5 0.5 6.4 25.5 实施例5：各种硫加宾制剂的溶解分布
在多位置溶解搅拌器中，测试参比立即释放制剂和按照实施例1-3 中所述制备的所述试验制剂，所述搅拌器诸如USP第1244页所述的 搅拌器，在6个容器中的每个容器中配有Teflon搅棒(50rpm)。将包含 900ml脱气蒸馏水的溶解介质维持在37℃±0．5℃。将片剂依次抛入每 个容器中。当第一片击中容器底部(在搅棒下面)时开始搅拌和计时(时 间零)。
以规则的间隔，用不锈钢导管从每个容器中以最初抛入片剂的顺 序取出等份试验溶液。从溶解介质表面和搅棒顶之间的中间并且距每 个容器壁的距离不小于1cm的点取出等分样品。采用HPLC，参照标 准溶液计算每个容器中存在的硫加宾的量。以上实施例1-3的制剂的 溶解分布示于下图1-3中。
图1显示在延长的时间内，从使用高分子量聚环氧乙烷的延长释 放基质制剂分散的硫加宾积累量。
图1：硫加宾在Polyox中的溶解分布
盐酸硫加宾ER片剂-Polyox WSR 303 60％，
300mg片剂规格，水，37℃，50rpm
图2显示在延长的时间内，从使用羟丙基甲基纤维素的延长释放 基质制剂分散的硫加宾积累量。
图2：硫加宾在HMPC中的溶解分布
图3显示在延长的时间内，从多颗粒系统的延长释放基质制剂分 散的硫加宾积累量。
图3：硫加宾在多颗粒系统中的溶解分布
如图1-3所示，在不到5小时内释放不超过80％的硫加宾。相比 之下，发现硫加宾标准立即释放制剂(GabitrilTM，得自Novo-Nordisk) 在60分钟或不足60分钟内释放80％以上的该药物。 实施例6：延长释放硫加宾和立即释放制剂之间的体内比较
在人类生物利用度研究中比较几种含高分子量聚环氧乙烷的制 剂，其中发现它们与立即释放剂型是生物等效的。经口给予16位禁食 的健康男性对象含有10mg的一种硫加宾延长释放片剂。其中13位完 成了该研究。下表总结了药代动力学结果(均值±SD)。药代动力学类型 显示所述延长释放制剂的Cmax显著降低，而tmax增加。
与GabitrilTM比较的延长释放制剂的药代动力学类型 用药 Cmax(mg/ml) Tmax (hr) AUC0-(mg hr/ml tl/2 (hr)t Lot 172 Lot 173 Lot 174 Gabitril对照 70.0±10.8* 60.7±10.6* 54.8±8.8* 241.3±59.1 3.7±0.6* 6.8±5.3* 8.1±3.5* 0.7±0.2 1283±279 1266±268** 1320±272 1387±277 9.1 9.7 11.2 9.5 调和平均值。
* 与对照相比具有统计学显著差异(P0．05)。
** 与对照相比仅log转化的AUC0分析有统计学显著差异(p 0．05)。
然后，意外的是，在临床研究期间观察到的不利事件数、特别是 涉及中枢神经系统的不利事件数比用所述立即释放制剂观察到的少 (见下表)。用所述立即释放硫加宾制剂观察到的副作用类型与在其它 临床研究中用这些类型的制剂观察到的一致。数据表明，延长释放制 剂可以提供相当的治疗，但不利事件较少。
在任何一种硫加宾给药方案中两个或多个对象中发生的不利事件 不利事件 延长释放制剂：硫加宾片剂 lot-172 N=15 10 mg lot-173 N=15 lot-174 N=14 参比 N=15 共济失调 头晕 头痛 思维异常 咽炎1 视觉异常 0 2(13.3％) 2(13.3％) 0 2(13.3％) 0 0 0 3(20.0％) 0 1(6.7％) 0 0 0 2(14.3％) 0 0 0 2(13.3％) 11(73.3％) 1(6.7％) 5(33.3％) 1(6.7％) 2(13.3％) 1在每种情况下，该事件被让为与硫加宾无关。 实施例7：延长释放硫加宾和立即释放制剂之间的另一体内比较
将一种12mg盐酸硫加宾延长释放片剂即将实施例1中A12的制 剂与4毫克立即释放片剂进行比较。每天早上给予所述延长释放片 剂，在禁食条件下给予5天，而每8小时给予所述立即释放片剂，在 非禁食条件下连续给予5天。
总共14位健康对象分两个阶段进行测试。在第一阶段中，在5 天内，7位对象接受所述延长释放片剂，7位对象接受所述立即释放 片剂。7天的消除间隔将第一阶段的最后一剂与第二阶段的第一剂分 开。在第二阶段中，在第一阶段中接受延长释放片剂的7位对象现在 接受立即释放片剂，而最初接受立即释放片剂的7位对象现在接受延 长释放片剂。
收集血液样品用于测定各时期中第5天早上一剂后0小时、0．5、 1、2、3、4、6、8、8．5、9、10、11、12、14、16、16．5、 17、18、19、20、22和24小时的血浆硫加宾浓度。在每个时期 中第1、3和4天早上一剂之前收集另外的血液样品。
将血液样品置于冰浴中并避光。在收集1小时之内通过冷冻离心 从全血分离血浆并冷冻贮藏(≤20℃)。
用有效的液相层析法，用串联质谱检测（LC／MS／MS)测定硫加宾的 血浆浓度。用硫加宾的一甲基类似物作为内标。
药代动力学结果的总结(均值±SD)示于下表中。药代动力学类型显 示所述延长释放片剂的Cmax显著降低，而tmax增加。
与GabitrilTM比较的延长释放制剂的药代动力学类型 用药 Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUC0-24 (ng hr/ml) Cmin (ng/ml) 延长释放 立即释放 84.0±26.1* 105.3±17.0 4.7±5.2* 1.6±1.1* 1354±551 1573±311 34.5±21.3 37.4±11.0
* 与立即释放片剂相比有统计学显著差异(P=0．0069)。
本发明涉及硫加宾及其盐的延长释放制剂。具体地说，提供盐酸 硫加宾的延长释放制剂用于经口给予哺乳动物特别是人类患者。优选 的硫加宾制剂提供给人类患者口服给予的延长释放制剂，包含约4-80 mg硫加宾或其盐，所述制剂在给药后平均约2-8小时提供的硫加宾的 平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药达到稳 态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700ng／ml。
显示出以上释放类型的、包含硫加宾的延长释放制剂可以含有一 种选自以下亲水聚合物的基质中混合：高分子量聚环氧乙烷和羟丙基 甲基纤维素。
包含硫加宾的延长释放制剂可以包囊于含有一种选自以下的疏 水材料的制剂中：蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
本发明的另一优选实施方案包括延长释放口服硫加宾片剂，包含 约4-80mg硫加宾或其盐，所述片剂在给药后平均约2-8小时提供的硫 加宾的平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药 达到稳态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700 ng／ml。
包含硫加宾的延长释放片剂可以在含有一种选自以下的亲水聚 合物的基质中进行混合：高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
包含硫加宾的延长释放片剂可以在含有一种选自以下的疏水材 料的制剂中进行包胶囊：蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合 物。