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1、(10)申请公布号 CN 104338073 A (43)申请公布日 2015.02.11 CN 104338073 A (21)申请号 201410515429.4 (22)申请日 2014.09.29 A61K 36/9066(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (71)申请人 李中昕 地址 266000 山东省青岛市即墨市健民街 4 号 (72)发明人 李中昕 刘青青 王方铎 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 龚燮英 (54) 发明名称 治疗扩张型心肌病的中药制剂及其流浸膏剂 制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种中药制剂。
2、, 具体涉及一种治 疗扩张型心肌病的中药制剂及其流浸膏剂制备方 法。中药冲剂由以下中药原料配制 : 葶苈子 5-8 份, 黄芪10-15份, 知母5-8份, 人参7-10份, 夏枯 草10-15份, 川芎5-8份, 菊花5-8份, 桂枝5-8份, 生地黄 5-8 份, 茯苓 10-15 份, 当归 3-5 份, 郁金 5-8 份, 红枣 8-10 份, 川贝母 5-8 份, 桑叶 5-8 份。 流浸膏剂的制备方法步骤如下 : 将原料研磨成细 粉, 用 60乙醇作溶剂加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察 为无色停止 ; 收集滤液, 在 40-60减压浓缩。
3、至稠 膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混合液 ; 再 用 60的乙醇稀释上述混合液, 静置 30 小时, 得 到上层液体为该中药的流浸膏剂。优点 : 以天然 的中药为原料, 达到了标本兼治的目的。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104338073 A CN 104338073 A 1/1 页 2 1. 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 其特征在于 : 按照重量份数计, 由以下中药原 料配制 : 葶苈子5-8份, 黄芪10-15份, 知母5-8份。
4、, 人参7-10份, 夏枯草10-15份, 川芎5-8 份, 菊花 5-8 份, 桂枝 5-8 份, 生地黄 5-8 份, 茯苓 10-15 份, 当归 3-5 份, 郁金 5-8 份, 红枣 8-10 份, 川贝母 5-8 份, 桑叶 5-8 份。 2. 根据权利要求 1 所述的一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 其特征在于 : 按照重量 份数计, 由以下中药原料配制而成 : 葶苈子 7 份, 黄芪 12 份, 知母 7 份, 人参 8 份, 夏枯草 12 份, 川芎 7 份, 菊花 7 份, 桂枝 6 份, 生地黄 7 份, 茯苓 12 份, 当归 4 份, 郁金 6 份, 红枣 9 份, 。
5、川贝母 6 份, 桑叶 6 份。 3. 一种权利要求 1 所述的治疗扩张型心肌病的中药流浸膏剂的制备方法, 其特征在 于, 步骤如下 : (1) 将原料研磨成细粉, 用 60乙醇作溶剂加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察为无色停止 ; (2) 收集滤液, 在 40-60减压浓缩至稠膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混合 液 ; (3)再用60的乙醇稀释上述混合液, 静置30小时, 过滤后, 得到上层液体为该中药的 流浸膏剂。 4. 一种权利要求 3 所述的扩张型心肌病的中药流浸膏剂的制备方法, 其特征在于所述 的原料质量与水的质量比为 1 : 1。
6、。 权 利 要 求 书 CN 104338073 A 2 1/7 页 3 治疗扩张型心肌病的中药制剂及其流浸膏剂制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种中药制剂, 具体涉及一种治疗扩张型心肌病的中药制剂及其流浸 膏体制备方法。 背景技术 0002 扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy, DCM)是指左右心室或双侧心室扩大, 并 伴有心肌肥厚。常发生充血性心力衰竭, 故以往亦称为充血型心肌病。扩张型心肌病是心 肌病中最常见的一种, 约占心肌病的70-80。 常见症状为心室收缩功能减退、 心律失常、 心 力衰竭等。病情呈进行性加重, 死亡可发生于疾病的任何阶段。临床表现上。
7、, 各年龄均可发 病, 但以中年居多。 0003 扩张型心肌病在全世界范围内逐渐增多, 迄今病因不完全明了, 无特效治疗方法, 病残及病死率高。药物治疗仍然是扩张型心肌病患者改善心衰症状, 控制预后的普遍的最 佳选择。但在某些情况下, 传统的抗心衰治疗及 受体阻滞剂、 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的使用仍然达不到很好的效果。 0004 扩张型心肌病是目前引起心力衰竭的最常见病因, 在临床上以心脏扩大、 心力衰 竭、 栓塞、 心律失常、 猝死为特点。病理变化为心肌细胞减少, 残余心肌细胞肥大, 间质胶原 增生, 室壁变薄, 心腔扩大。 由于其病因不明、 无特效治疗方法、 预后差、 病残。
8、及病死率高、 心 脏移植花费巨大且需使用大量的免疫抑制剂等问题, 医务工作者在不断地尝试使用不同的 治疗药物来改善扩张型心肌病患者的临床症状及远期预后。 0005 本发明中药组合物是在络病理论指导下研制的现代中药, 它首创运用中医络病理 论探讨慢性心衰的中医病理机制和治疗, 提出心气虚乏、 运血无力是充血性心衰发生的中 医病机之本 ; 络脉瘀阻是发病的中心环节, 津液不循脉络运行, 渗出脉外而为水湿之邪发为 水肿, 瘀血水饮阻滞络脉, 日久结聚成形导致心络络息成积是其发展加重的结果。 与现代医 学近年提出的早期神经内分泌系统激活引起血流动力学改变, 进而导致心室重构是心衰发 生发展的基本机制的。
9、新概念相吻合。 本发明中药组合物通过强心、 利尿、 扩血管及抑制血管 紧张素系统改善血流动力学缓解心衰症状、 减轻左室重构, 达到标本兼治的效果。 0006 扩张型心肌病的并发症状较多, 如伴有心力衰竭、 胸腔积液、 心律失常、 心脏猝死 和动脉栓塞等。迄今, 还没有能有效治疗扩张型心肌病的药物, 仅依靠服用强心药、 利尿源 药或扩血管等制剂西药控制病情, 但长期服用此类西药多对肾脏会造成很大负担, 而且不 能彻底治愈, 若考虑进行人工心脏手术或心脏移植术, 其手术的风险较大、 费用高昂, 不是 一般家庭所能承受的。 0007 中医学认为, 扩张型心肌病是 “惊悸” 、“水肿” 或 “喘证” 。
10、等, 多源自劳累过度、 感受 外邪、 水气内蕴, 从而导致血液瘀滞, 须要采取标本兼治。 发明内容 0008 根据以上现有技术的不足, 本发明提供了一种治疗扩张型心肌病的中药制剂及其 说 明 书 CN 104338073 A 3 2/7 页 4 制备方法, 其针对扩张型心肌病内在病邪, 辨症施治, 针对性强, 疗效快, 成本低, 且无毒副 作用, 能达起到很好的防治效果, 具有广阔的临床应用前景。 0009 本发明技术方案如下 : 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 按照重量份数计, 由以 下中药原料配制 : 葶苈子5-8份, 黄芪10-15份, 知母5-8份, 人参7-10份, 夏枯草10-1。
11、5份, 川芎 5-8 份, 菊花 5-8 份, 桂枝 5-8 份, 生地黄 5-8 份, 茯苓 10-15 份, 当归 3-5 份, 郁金 5-8 份, 红枣 8-10 份, 川贝母 5-8 份, 桑叶 5-8 份。 0010 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 按照重量份数计, 优选由以下中药原料配制 : 葶苈子 7 份, 黄芪 12 份, 知母 7 份, 人参 8 份, 夏枯草 12 份, 川芎 7 份, 菊花 7 份, 桂枝 6 份, 生地黄 7 份, 茯苓 12 份, 当归 4 份, 郁金 6 份, 红枣 9 份, 川贝母 6 份, 桑叶 6 份。 0011 一种治疗扩张型心肌病的中药流。
12、浸膏剂的制备方法, 步骤如下 : 0012 (1) 将原料研磨成细粉, 用 60乙醇作溶剂加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液 入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察为无色停止 ; 0013 (2) 收集滤液, 在 40-60减压浓缩至稠膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混 合液 ; 0014 (3)再用60的乙醇稀释上述混合液, 静置30小时, 过滤后, 得到上层液体为该中 药的流浸膏剂。 0015 原料质量与水的质量比优选为 1 : 1。 0016 药理分析 : 0017 葶苈子 : 性味辛、 苦寒 ; 功能 : 泻肺降气 ; 祛痰平喘 ; 利水消肿 ; 泄逐邪。功能 : 泻肺 。
13、降气 ; 祛痰平喘 ; 利水消肿 ; 泄逐邪。主治痰涎壅肺之喘咳痰多 ; 肺痈 ; 水肿 ; 胸腹积水 ; 小 便不利 ; 慢性肺源性心脏病 ; 心力衰竭之喘肿 ; 瘰疬结核。 0018 黄芪 : 具有补气固表, 利尿托毒, 排脓, 敛疮生肌的功效 ; 用于气虚乏力, 食少便 溏, 中气下陷, 久泻脱肛, 便血崩漏, 表虚自汗, 痈疽难溃, 久溃不敛, 血虚萎黄, 内热消渴。 0019 知母 : 具有活血、 利尿、 通经、 滋阳、 润燥、 调血脂、 通九窍、 利关节、 养气血等功能, 主治腹痛、 水肿、 产后瘀血、 跌打损伤等症。 0020 人参 : 味甘、 微苦, 性温、 平。归脾、 肺经、。
14、 心经。补气, 固脱, 生津, 安神, 益智。体虚 欲脱, 肢冷脉微, 脾虚食少, 肺虚喘咳, 津伤口渴, 内热消渴, 久病虚羸, 惊悸失眠, 阳痿宫冷 ; 心力衰竭, 心原性休克。用于气短喘促, 心悸健忘, 口渴多汗, 食少无力, 一切急慢性疾病及 失血后引起的休克、 虚脱。 大补元气, 固脱生津, 安神。 治劳伤虚损, 食少, 倦怠, 反胃吐食, 大 便滑泄, 虚咳喘促, 自汗暴脱, 惊悸, 健忘, 眩晕头痛, 阳痿, 尿频, 消渴, 妇女崩漏, 小儿慢惊, 及久虚不复, 一切气血津液不足之证。 0021 夏枯草 : 辛、 苦, 寒。归肝、 胆经。本品苦寒主入肝经, 善泻肝火以明目。用治肝。
15、火 上炎, 目赤肿痛。 0022 川芎 : 辛散温通, 既能活血化瘀, 又能行气止痛, 为 “血中之气药” , 具通达气血功 效, 故治气滞血瘀之胸胁、 腹部诸痛。治心脉瘀阻之胸痹心痛, 治肝郁气滞之胁痛, 肝血瘀 阻, 积聚痞块、 胸胁刺痛, 治跌仆损伤, 瘀肿疼痛。 0023 菊花 : 疏风清热, 平肝明目, 解毒消肿, 疏风、 清热、 明目、 解毒之功效, 主要治疗头 痛、 眩晕、 目赤、 心胸烦热、 疔疮、 肿毒等症。 0024 桂枝 : 能散寒解表 ; 温通经脉 ; 通阳化气。主风寒表证 ; 寒湿痹痛 ; 四肢厥冷 ; 经闭 说 明 书 CN 104338073 A 4 3/7 页 。
16、5 腹痛 ; 症瘕结块 ; 胸痹 ; 心悸 ; 小便不利。用于风寒感冒, 脘腹冷痛, 血寒经闭, 关节痹痛, 痰 饮蓄水, 水肿, 心悸, 奔豚。 0025 生地黄 : 清热生津, 凉后, 止血 ; 用于热风伤阴、 舌绛烦渴、 发斑发疹、 吐血、 衄血、 咽喉肿痛。 生地黄清热凉血, 养阴, 生津 ; 用于热病烦渴、 发斑发疹、 阴虚内热、 吐血、 衄血、 糖 尿病、 传染性肝炎。 0026 茯苓 : 味甘、 淡、 性平, 入药具有利水渗湿、 益脾和胃、 宁心安神之功用。 茯苓能增强 机体免疫功能, 茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。 0027 当归 : 味甘辛温。归肝心脾经, 能够补血活血。
17、, 调经止痛 ; 润燥滑肠。 0028 郁金 : 活血止痛, 行气解郁, 凉血清心, 利胆退黄, 用于神志不清, 血瘀内阻等。辛、 苦, 寒。归肝、 心、 肺经。功能主治 : 行气化瘀, 清心解郁, 利胆退黄。用于经闭痛经, 胸腹胀 痛、 刺痛, 热病神昏, 癫痫发狂, 黄疸尿赤。含挥发油, 其中有莰烯、 樟脑、 姜黄烯 ; 亦含姜黄 素、 脱甲氧基姜黄素、 双脱甲氧基姜黄素、 姜黄酮和芳基姜黄酮。 尚含有淀粉、 脂肪油、 橡胶、 黄色染料、 葛缕酮及水芹烯。 0029 红枣 : 大枣性温, 味甘, 具有益气补血、 健脾和胃、 袪风的功效, 对治疗过敏性紫癜、 贫血、 高血压、 急慢性肝炎和肝。
18、硬化患者的血清转氨酶增高以及预防输血反应等均有理想 的效果 ; 大枣含有三萜类化合物及环磷酸腺苷, 有较强的抑癌、 抗过敏作用 ; 枣中含有抗疲 劳作用的物质, 能增强人的耐力 ; 枣还具有减轻毒性物质对肝脏损害的功效 ; 枣中的黄酮 类化合物, 有镇静降血压的作用。 0030 川贝母 : 本品味苦, 性微寒, 归肺经, 具有清热化痰止咳之功, 可用于治疗痰热咳 喘, 咯痰黄稠之证 ; 又兼甘味, 故善润肺止咳, 治疗肺有燥热之咳嗽痰少而粘之证, 及阴虚燥 咳劳嗽等虚证 ; 还有散结开郁之功, 治疗痰热互结所致的胸闷心烦之证, 及瘰疬痰核等病。 0031 桑叶 : 用于治疗风热感冒 ; 风温初。
19、起, 发热头痛, 汗出恶风, 咳嗽胸痛 ; 或肺燥干咳 无痰 ; 咽干口渴 ; 风热及肝阳上扰 ; 目赤肿痛 ; 可以疏散风热, 清肺润燥, 平肝明目, 凉血止 血。 0032 本发明的优点在于 : 以天然的中药为原料, 利用各味药的综合作用治疗扩张型心 肌病, 各味药组合应用, 及根据病情加减论治, 药效具有协同作用, 对人体无毒副作用, 且价 格低廉, 疗效确切, 达到了标本兼治的目的。 0033 疗效标准 : 0034 所有患者在治疗前、 后均按 NYHA( 心力衰竭 ) 心功能评分法进行心功能分级。 0035 显效 : 临床症状和体征显著改善, 左心室明显缩小, 心功能改善 II 级以。
20、上 ; 0036 有效 : 临床症状和体征改善, 左心室相对缩小, 心功能改善 I 级以上 ; 0037 无效 : 临床症状和体征无改善, 心功能改善不足 I 级。 0038 以下列举几个典型病例 : 0039 病例 1 : 张某, 男, 32 岁, 以往身体健康, 可承担日常的体力劳动。但在入院前 45 天 于劳累后突然气急、 不能平卧、 双下肢踝关节水肿 ; 触诊见颈静脉怒张, 肝大肋下 1.5cm ; 听 诊心率 97 次 / 分, 伴第三心音奔马律 ; 心电图显示 ST-T 波改变, 伴有心房颤动 ; 多普勒超 声检测左心房和左心室扩大, 以及二尖瓣反流。 临床确诊为扩张型心肌病, 开。
21、了倍他乐克和 培哚普利片 ( 雅施达 ), 倍他乐克吃 6.25ml 一次, 一日 2 次, 但是感觉仍然胸闷, 心跳不舒 服。改用该种内服治疗扩张型心肌病的中药组合物, 使胸闷、 气急、 水肿逐渐减轻到完全消 说 明 书 CN 104338073 A 5 4/7 页 6 失。全程经治疗 40 天后, 复查心电图显示 ST-T 波回复正常和心房颤动消失, 多普勒超声检 测表明扩大的左心房和左心室形态也已明显恢复。出院后继续服药, 连续治疗随访 2 个月, 未再复发。 0040 病例 2 : 0041 任某, 女, 45岁, 家庭主妇。 自述心悸、 气急, 有时失眠, 夜间常被警醒, 不能平卧,。
22、 需 要枕用两个枕头, 近半年来一直认为是 “更年期综合征” , 已到过数家门诊抓药按 “更年期综 合征” 对症治疗, 其效果不佳。此次就诊检查, 心前区闻及 III 级收缩期杂音、 心率增快和期 前收缩 ; 心电图显示窦性心动过速、 房性期前收缩和广泛的 ST-T 波改变 ; 多普勒超声检测 有左心室扩大和轻度二尖瓣口反流, 临床修正诊断为扩张型心肌病, 伴有充血性心力衰竭。 应用该治疗扩张型心肌病的中药组合物, 叮嘱患者回家每日 3 次, 连服 2 个月为一疗程。患 者待治疗两个月后进行随访, 本病上述临床表现已完全消失。 0042 病例 3 : 刘某, 男, 30 岁, 公司职员。一年前。
23、 , 因感冒拖延 , 入县医院住院 , 入院时 胸闷气短 , 不能平卧 , 彩超显示 , 心脏扩大 , 射血分数为 30, 胸腔积液 , 主要左室扩大 , 当时结论为扩张性心肌病 , 后又转地区医院 , 结论相同。最开始治疗时候 , 服用西药地高 辛、 卡托普利、 双克和螺内酯 , 但是仅仅维持了一个半月又住院 , 而且多有腹涨、 腹泻的症 状 , 且极易感冒 , 西药导致身体机能紊乱 , 服用该发明的中药组合物, 叮嘱患者回家每日 煎服 3 剂, 连服 24 剂为一疗程。患者待治疗两个月后进行随访, 本病上述临床表现已完全 消失。 0043 收集 120 例门诊扩张型心肌病患者, 随机分为治。
24、疗组和对照组, 每组 60 例 ; 男 60 例, 女 60 例 ; 年龄 35-55 岁, 平均 40 岁 ; 病程最长 1.5 年, 最短 6 周, 平均约 2 个月。各组患 者年龄症状构成无显著差异 ; 治疗组患者服用本发明制剂进行治疗, 一日3次, 连服2个月。 0044 心肌活力颗粒组和对照组治疗前后左室舒张末内径的变化 0045 0046 心肌活力颗粒组和对照组治疗左室射血分数的变化 0047 0048 心肌活力颗粒组和对照组治疗前后心胸比的变化 0049 说 明 书 CN 104338073 A 6 5/7 页 7 0050 中医症状积分之心悸的变化 0051 0052 0053。
25、 中医症状积分之气喘的变化 0054 0055 中医症状积分之咳嗽的变化 0056 0057 心肌活力颗粒组和对照组治疗后综合疗效分析 : 0058 统计结果如下 : 0059 组别N显效有效无效总有效率 ( ) 治疗组 60554198.3 对照组 600283253.3 说 明 书 CN 104338073 A 7 6/7 页 8 0060 结果 : 治疗组中 60 例患者中显效和治愈占 59 例, 占 98.3 ; 统计总有效率为 100。 0061 经上述患者临床统计结果表明, 本发明有改善心肌收缩功能、 调节免疫功能、 可显 著改善扩张型心肌病、 心衰患者的临床症状, 可安全用于临床。
26、。与对照组比较, 具有疗效明 显, 治疗扩张型心肌病心衰的总有效率为 98.3, 明显高于对照组的 51.6的总有效率 ; 通过临床及患者长期服用表明, 可使扩张型心肌病患者取得良好的治疗效果 , 可明显改善 扩张型心肌病患者的临床症状、 体征 , 且无明显毒副作用。 具体实施方式 0062 以下结合实施例对本发明做进一步说明, 但本发明并不局限于具体实施例。 0063 实施例 1 : 0064 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 按照重量份数计, 由以下中药原料配制 : 葶苈 子 5 份, 黄芪 15 份, 知母 5 份, 人参 10 份, 夏枯草 10 份, 川芎 8 份, 菊花 5 份, 。
27、桂枝 8 份, 生 地黄 5 份, 茯苓 15 份, 当归 3 份, 郁金 8 份, 红枣 8 份, 川贝母 8 份, 桑叶 5 份。 0065 实施例 2 : 0066 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 按照重量份数计, 由以下中药原料配制 : 葶苈 子 8 份, 黄芪 10 份, 知母 8 份, 人参 7 份, 夏枯草 15 份, 川芎 5 份, 菊花 8 份, 桂枝 5 份, 生地 黄 8 份, 茯苓 10 份, 当归 5 份, 郁金 5 份, 红枣 10 份, 川贝母 5 份, 桑叶 8 份。 0067 实施例 3 : 0068 一种治疗扩张型心肌病的中药制剂, 按照重量份数计, 优选。
28、由以下中药原料配制 : 葶苈子 7 份, 黄芪 12 份, 知母 7 份, 人参 8 份, 夏枯草 12 份, 川芎 7 份, 菊花 7 份, 桂枝 6 份, 生地黄 7 份, 茯苓 12 份, 当归 4 份, 郁金 6 份, 红枣 9 份, 川贝母 6 份, 桑叶 6 份。 0069 实施例 4 : 0070 一种治疗扩张型心肌病的中药流浸膏剂的制备方法, 步骤如下 : 0071 (1) 将实施例 1 中的原料研磨成细粉取 1000g, 用 60乙醇作溶剂浸渍 30 小时 , 加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液 870ml 入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察为无色或 微黄色停止 ;。
29、 0072 (2) 收集滤液, 在 40减压浓缩至稠膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混合 液 ; 0073 (3)再用60的乙醇稀释上述混合液至1000ml, 静置30小时以上, 过滤后, 得到上 层液体为该中药的流浸膏剂。 0074 实施例 5 : 0075 一种治疗扩张型心肌病的中药流浸膏剂的制备方法, 步骤如下 : 0076 (1) 将实施例 2 中的原料研磨成细粉取 1000g, 用 60乙醇作溶剂浸渍 30 小时 , 加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液 900ml 入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察为无色或 微黄色停止 ; 0077 (2) 收集滤液, 在 60减压。
30、浓缩至稠膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混合 液 ; 0078 (3)再用60的乙醇稀释上述混合液至1000ml, 静置30小时以上, 过滤后, 得到上 说 明 书 CN 104338073 A 8 7/7 页 9 层液体为该中药的流浸膏剂。 0079 实施例 6 : 0080 一种治疗扩张型心肌病的中药流浸膏剂的制备方法, 步骤如下 : 0081 (1) 将实施例 3 中的原料研磨成细粉取 1000g, 用 60乙醇作溶剂浸渍 30 小时 , 加水后稀释, 采用渗滤法, 收集初滤液 880ml 入瓶 A, 继续渗滤, 直到滤液肉眼观察为无色或 微黄色停止 ; 0082 (2) 收集滤液, 在 60减压浓缩至稠膏状, 加入瓶 A 中的初滤液混合后得到混合 液 ; 0083 (3)再用60的乙醇稀释上述混合液至1000ml, 静置30小时以上, 过滤后, 得到上 层液体为该中药的流浸膏剂。 说 明 书 CN 104338073 A 9 。