本发明涉及一种改进的用于光动力学治疗和诊断癌症和非癌症疾病的方法， 尤其涉及一种应用于所述方法的改进的灌肠制剂，所述灌肠制剂包括一种光敏物 质，该光敏物质为5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)，或其前体物，或上述物质的衍生 物，如5-ALA酯。所述方法和制剂特别适用于光动力学治疗和/或诊断结肠和/ 或直肠的癌症和非癌症疾病的方法。
光动力学治疗(PDT)是一种用来治疗各种癌症和其他疾病的相对新颖的技 术，PDT涉及光敏剂的给药，以及其后的光敏光线照射，以激活光敏剂和将其 转化为细胞毒素形式，从而破坏细胞并因此治疗疾病。有一些光敏剂是已知的， 并在文献中进行了报道，包括5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其特定衍生物，如 5-ALA的酯。
目前，有三种包括5-ALA或它的酯的药物产品临床应用于PDT和光动力学 诊断(PDD)，它们是Metvix(瑞士高德美公司)、光治疗ASA公司(挪威奥 斯陆)研发的Hexcix和DUSA制药公司(加拿大)研发的Levulan KerastickMetvix是治疗光化性角化病和基底细胞癌的皮肤疾病药物，该药物乳剂(乳液) 中包括ALA甲酯；Hexcix是一种含有ALA己酯的水溶液，通过滴入尿道膀胱 用于诊断膀胱癌；Levulan Kerastick为一种二腔室制剂，被用于在5-ALA使用 前即时制备成水溶液，该产品可用于皮肤疾病的治疗。
消化道下段是难以使用PDT和PDD方法的身体部位，尤其是结肠和直肠可 能与大量的严重的和威胁生命的疾病相关，如结肠炎、大肠癌、克罗恩病、过敏 性肠病和大量的局部感染，其中最严重的是结肠癌。目前结肠癌的诊断方法包括 如便血、下腹部疼痛、或体重下降的临床症状监测、结肠镜检查和X-光成像方 法。和其他癌症种类一样，患者结肠癌的预测依赖于检查时的疾病程度，尤其依 赖于患者是否发展到远隔转移。现在已有几种治疗大肠癌的药物应用于临床，但 是目前的药物具有他们的临床局限性，并且仍有针对更进一步的治疗的医疗需要 和早期诊断的替代方法。
传统的含有5-ALA及其衍生物的口服制剂，如溶液、混悬剂、传统的药片 和含水胶囊制剂，在用于诊断和/或治疗肠胃道系统下段的情况下，可能具有一 些不足，这涉及到治疗产品的货架期稳定性、产品通过整个肠胃道系统时的体内 稳定性、5-ALA或其衍生物吸收带来的全身毒性。全身吸收会导致降低理想治疗 状态下的临床疗效，疗效的降低主要是由于5-ALA或其衍生物在肠胃系统下段 的不均匀和较低的浓度。为了提高口服制剂所要的临床疗效，大量活性成分的增 加是必须的，然而，这会导致不良反应。
B.Mayinger等人在《内窥镜》(Endoscopy，40：106-109，2008)公开了 一种通过光动力学检测对结肠癌变前情况进行检测的临床研究，所述的光动力学 检测使用含有5-氨基乙酰丙酸己酯的灌肠制剂以及荧光内窥镜作作为检测手段。 该研究使用的灌肠制剂含5-氨基乙酰基丙酸己酯(HAL)200mg，溶于500ml 或1000ml无菌磷酸盐缓冲溶液，5-氨基乙酰基丙酸己酯在制剂中的最终浓度分 别为1.6和0.8mmol/L。作者指出，使用PDD比使用光内窥镜成像多检测出28％ 的息肉，使用500ml浓度为1.6mmol/L的5-ALA己酯滴注30分钟和停留60分 钟之后具有最好的结果，因此荧光检测之前总时间为90分钟。在所属60分钟 的停留时间里，需要使用一个堵塞的球帽以阻止灌肠制剂泄露。
E.Endlicher等人在《胃肠内窥镜》(Gastrointestinal Endoscopy，60(3)： 449-454，2004)中使用5-ALA己酯灌肠制剂用于患者直肠腺瘤或直肠癌的光 动力学检测，滴注时间为30到45分钟，HAL浓度为3.2mmol/L，停留时间为 30min(检测之前总时间为：60到75分钟)，在此条件下得到满意效果。
H.Messmann等人在《肠》(Gut，52：1003-1007，2003)中使用5-ALA 灌肠制剂对患有溃疡性结肠炎患者的低度或高度发育不良进行光动力学检测。3g 5-ALA溶于250ml浓度为0.9％的NaCl(5-ALA浓度对应为72mM)制备灌肠 制剂，滴注时间大于1小时，停留时间为1到2小时，即检测之前的总时间为2 到3小时。
除了Mayinger、Endlicher和Messmann等人的研究之外，目前市场上还 没有产品可用于光动力学检测(PDD)或光动力学治疗(PDT)癌症或非癌症疾 病的，如结肠或直肠部位的非癌病变。根据Mayinger和Endlicher进行的研究， 很明显有空间改进灌肠过程，即滴注和等待准备。对于患者来讲，许多持续灌肠 过程中正在经历肠漏和困难的患者对长时间灌肠过程不满，对于医院来讲，医院 要求减少开支，反过来，精简他们的流程得到高的患者容量，灌肠流程带来了挑 战，并且，如果回报与开支不匹配，这种流程——尽管对诊断进行了改进——明 显难以接受；个人实践过程中往往没有足够的健康工作人员来操作这样的流程， 该流程需要一个护士或医生在滴注和等待准备过程中照顾患者；另外，患者需要 被监测和侧翻或后翻以确保整个结肠被灌肠制剂覆盖。
因此对诸如结肠和直肠等胃肠道下段更早期诊断、尤其是结肠癌的诊断仍有 医疗需要，尤其是，存在一种改进的结肠癌和其他与结肠或直肠相关的非癌症疾 病的诊断方法的需要。
现在，我们提供了改进的光动力学治疗和光动力学诊断方法，所述方法中， 一种含有5-ALA或它的前体、或上述物质的衍生物的光敏剂，通过灌肠制剂的 形式进行给药，相对于传统口服制剂，这种方法具有明显改进的治疗和诊断效果， 并且具有进一步优点，即大剂量的所述物质可以直接向患病部位给药。
尤其是，相对于上述现有技术，我们改进的这种方法所需操作时间更短；我 们还提供了一种新型灌肠制剂，由于灌肠流程总时间缩短，所述制剂对患者、医 院和个人实践具有更好的可接受性。
根据本发明第一个目的，是提供一种灌肠制剂用于胃肠道下段癌症或非癌症 疾病的光动力学治疗和诊断，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种前 体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一种或 多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂(mucolytic agent)；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
本发明进一步的目的是提供一种灌肠制剂用于胃肠道下段癌症、尤其是用于 结肠癌的光动力学治疗(PDT)，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种 前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一种 或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
本发明的再另一个的目的是提供一种灌肠制剂用于胃肠道下段非癌症疾病、 优选为非恶变前状态的光动力学治疗(PDT)，所述灌肠制剂含有一种光敏剂 5-ALA或其一种前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅 料，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
本发明更进一步的目的是提供一种灌肠制剂用于胃肠道下段非癌症疾病的 光动力学诊断(PDD)，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种前体或衍 生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一种或多种如 下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
本发明另一个目的是提供一种灌肠制剂用于胃肠道下段癌症疾病的光动力 学诊断(PDD)，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种前体或衍生物如 5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂(mucolytic agent)；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
所述的诊断方法也可以在外科治疗过程中实施，在所述外科治疗过程中所述 灌肠制剂在外科治疗之前施药给患者，然后在蓝光下实施外科治疗。在蓝光下的 损伤或疾病荧光有助于医生判定“治疗区域”，因此确保了疾病区域例如肿瘤的 选择性切除手术，所述灌肠制剂在所述外科治疗方法中的应用是本发明的更进一 步的目的。
所述治疗和诊断方法还以二者相结合的方式实施，例如，PDT流程可以针 对癌症或非癌症疾病以所述任意方法实施，然后在实施PDD方法，例如确定PDT 治疗有效区域和/或检测疾病的任意复发区域；同样，PDD流程可以针对癌症或 非癌症疾病以所述任意方法实施，然后在实施PDT方法，例如治疗PDD诊断的 癌症或非癌症疾病。
因此，本发明的一个进一步的目的是提供一种灌肠制剂，含有一种光敏剂 5-ALA或其一种前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅 料，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
所述灌肠制剂应用于包括如下步骤的方法中：
(i)对患者胃肠道下段、例如结肠或直肠癌症或非癌症疾病实施光动力学治疗； 和
(ii)对患者实施光动力学诊断。
步骤(i)和(ii)中的至少一个步骤在本发明涉及的灌肠制剂施药给患者之 后实施，优选地，步骤(i)和(ii)均在所述灌肠制剂给药之后实施。
本发明的一个进一步的目的是提供一种灌肠制剂，含有一种光敏剂5-ALA 或其一种前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还 含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
所述灌肠制剂应用于包括如下步骤的方法中：
(i)对患者胃肠道下段、例如结肠或直肠癌症或非癌症疾病实施光动力学诊断； 和
(ii)对患者实施光动力学治疗。
步骤(i)和(ii)中的至少一个步骤在本发明涉及的灌肠制剂施药给患者之 后实施，优选地，步骤(i)和(ii)均在所述灌肠制剂给药之后实施。
本发明还有进一步的目的是提供一种光动力学治疗和诊断患者癌症或非癌 症疾病的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)灌肠制剂施药给所述患者，灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种 前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一种 或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
(ii)可选地，等待一段时间至光敏剂到达有效组织浓度和期望部位；和
(iii)光敏化所述光敏剂。
在所述治疗和诊断方法实施之前，优选地，胃肠道下段、如结肠和直肠应当 排空，或清洗，这可以由多种本领域已知方法实现，例如使用传统灌肠流程，诸 如等渗盐水灌肠制剂或施与可以口服的泻药。典型的清洗剂包括：比沙可定 (bisacodyl)栓剂，如Laxbene(德国Merckle GmbH公司)；口服制剂如 Delcoprep(德国DeltaSelect公司)and Endofalk(德国DR.Falk GmbH公 司)；含有比沙可定的灌肠制剂如Toilax(芬兰Orion公司)；含磺琥辛酯钠 (sodium dioctylsulphosuccinate)的灌肠液例如Klyx(瑞典Ferring公司)和 十二烷基磺酸钠(sodium lauryl sulphate)的灌肠制剂如Microlax(瑞典McNeil 公司)。
更为优选地，本发明提供了一种光动力学治疗或诊断患者癌症或非癌症疾病 的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)排空所述患者胃肠道系统下段；
(ii)可选地，向胃肠道系统下段吹入气体，例如空气或某一种气体；
(iii)将灌肠制剂施药给患者，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一 种前体或衍生物如5-ALA酯、至少一种药学上可接受的载体或辅料，还含有一 种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂；
(iv)可选地，等待一段必要的时间，至光敏剂达到有效组织浓度和期望部 位；
(v)可选地，向胃肠道系统下段吹入气体，例如空气或某一种气体；和
(vi)光敏化所述光敏剂。
灌肠制剂施药之后，可以向直肠的张开部位置入气球，以防药品的泄露。为 了增加整个结肠灌肠均一性，可以将患者从一侧向另一侧翻动，还可以要求患者 头部轻微的上下活动。
在本发明中，术语“癌症”和“癌变”指的是存在恶性细胞的疾病，恶化前 (pre-malignant)疾病不包含再上述术语内。
术语“非癌症”可以包括恶化前疾病，但是，优选的本发明进行治疗的非癌 症疾病不包括恶化前疾病。
所述术语“诊治”或“治疗”包括治和预防治疗或疗法。
所述术语“前体”优选为能够代谢转化为5-ALA的前体，因此前体与5-ALA 本质上是相同的，因此，术语“前体”涵盖了在血红素生物合成代谢途径中的原 卟啉(protoporphyrin)生物前体(biological precursor)。术语“衍生物”包括 药学上可接受的盐或化学改性物质，如5-ALA的酯等酯类物质。
5-ALA及其衍生物如5-ALA的酯在PDT和PDD中的应用在学术和专利文 献中是已知的(参考文献如WO2006/051269、WO2005/092838、WO03/011265、 WO02/09690、WO02/10120和US6034267，其内容并入本发明作为引用参考)， 所有这类5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐均适用于本发明所述方法。
本发明可用的5-ALA衍生物可以是任何可在体内形成原卟啉IX(PpIX)或 其他任何光敏剂如PpIX衍生物的5-ALA衍生物。典型的这类衍生物为在血红素 生物合成途径中的PpIX前体或PpIX衍生物前体，如PpIX的酯，因此能够促使 在体内给药部位PpIX的累积。适用的PpIX或PpIX衍生物前体包括体能够体内 形成作为PpIX生物合成中间体5-ALA的、或可以转化(例如酶转化)为原卟啉 但未形成5-ALA作为中间体的5-ALA前体药物。5-ALA的酯及其药学上可接受 的盐，包含在用于本发明所述方法的光敏剂之内。
5-氨基乙酰基丙酸的酯及其N-取代衍生物为应用于本发明的优选的光敏剂， 这些化合物中，5-氨基基团未经取代的、即ALA的酯时尤为优选的，这类化合 物是已知的并记载于现有文献中(参考文献如：Photocure ASA申请的 WO96/28412和WO02/10120，其内容并入本发明作为引用参考)。
烷醇取代的或未取代的5-氨基乙酰基丙酸酯，优选为取代的，即烷基酯和 取代的烷基酯，尤其优选为本发明使用的光敏剂，这种化合物的例子如结构式I 所示：
R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1(I)
其中，
R1代表取代或未取代烷基；和
R2每一个均独立地代表H原子或R1基团。
除非另有说明，这里所述术语“烷基”，包括任意长链或短链、环状、直链 或支化、饱和或不饱和脂肪族烃基基团，所述不饱和烷基可以是单不饱和或多不 饱和、并且包括烯基和炔基基团。除非另有说明，所述烷基基团可以含有最多 40个碳原子，但是优选含有最多30个碳原子、更优选最多10个、尤其优选最 多8个、最优选为最多6个碳原子的烷基。
结构式I所示的化合物中，R1基团为取代或未取代的烷基，如果R1为取代 烷基，则一个或多个取代基连接在所述烷基和/或插入所述烷基基团中，可用的 取代基，可用的连接所述烷基的取代基选自：羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰 氧基、氨基、芳基、硝基、桥氧基(oxo)、氟、-SR3、-NR32、和-PR32；其中， R3为H原子或C1-6烷基。可用的插入所述烷基中的取代基选自：-O-、-NR3-、 -S-或-PR3。
如果R1为取代烷基基团，取代基优选为一个或多个芳香取代基、即芳基， 优选为一个芳基。
所述术语“芳基”指的是可能含有或可能不含有如氮、氧、或硫等杂原子的 芳香基团。不含杂原子的芳基是优选的。优选的芳基含有最多20个碳原子，更 优选为最多12个碳原子，例如10或6个碳原子。优选的芳基的例子为苯基、 萘基，尤其优选为苯基。另外，所述芳基可选为被一个或多个——优选为一个或 两个——取代基所取代；优选地，所述芳基为间位或对位取代，更优选为对位取 代。可用的取代基包括卤代烷基如三氟甲基；烷氧基，优选为含1到6个碳原子 的烷氧基；卤素如碘、溴、氯、氟，优选为氯和氟；硝基；和C1-6的烷基，优选 为C1-4的烷基。优选的C1-6的烷基包括甲基、异丙基、叔丁基、，尤其优选甲基。 优选的芳基取代基为氯和硝基，但是，更优选为未取代的芳基。
优选地，所述R1基团为苄基、4-异丙基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苄基、 3-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、 4-氯苄基、4-氟苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、3-硝基苄基、 4-硝基苄基、2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-吡啶基-甲基、4-联苯-甲基和苄基-5-[(1- 乙酰氧基乙氧基)羰基]。更为优选的R1为苄基、4-异丙基苄基、4-甲基苄基、4- 硝基苄基和4-氯苄基。最为优选的R1为苄基。
如果R1为取代的烷基基团，优选被一个或多个桥氧基所取代，优选地所述 基团为取代有一个、两个或三个桥氧基的C4-12直链烷基，所述基团的举例包括 3，6-二氧-1-辛基和3，6，9-三氧-1-癸基。
如果R1为未取代烷基，R1基团优选为饱和直链或支化烷基，如果R1基团 为饱和直链烷基，优选为C1-10直链烷基，可用直链烷基典型举例包括甲基、乙 基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基，尤其优选为C1-6的直链烷基， 最优选为C3-6的直链烷基，例如正己基。如果R1为饱和的支化烷基，所述支化 烷基优选为含有一个4到8、优选为5到8个直链碳原子的主链、和一个或多个 C1-6的烷基支链、优选为C1-2的烷基支链，所述饱和支化烷基的举例包括2-甲 基苯基、4-甲基苯基、1-乙基丁基、3，3-二甲基-1-丁基。
在结构式I所示化合物中，每一个R2独立地代表一个氢原子或一个R1基团， 本发明所用结构式I所示化合物尤其优选为至少一个R2为H原子。
本发明灌肠制剂最优选光敏剂为结构式I所示的化合物及其药学上可接受的 盐，其中，R1为己基、更优选为正己基，两个R2均代表氢原子，即5-ALA己酯 及其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐，最优选的光敏剂为5-ALA己酯的盐酸 盐形式。
本发明所用光敏剂可由现有技术中任意可用传统流程制备，如光治疗ASA 公司申请的专利WO02/10120中记载的方法，例如5-ALA的酯可以通过5-ALA 与适当的醇在碱存在下反应制备，能够用于本发明的可选化合物可以是市售可用 的，如挪威光治疗ASA公司的产品。
本发明所用化合物可以是游离氨的形式，即-NH2、-NHR2、-NR2R2、或优 选为生理上可接受的盐的形式，所述盐优选为生理上可接受的有机酸或无机酸的 酸加成盐，例如，适用的酸包括，盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺 酸衍生物，尤其优选的盐为光治疗ASA公司申请的专利WO2005/092838中记 载的磺酸或磺酸衍生物的酸加成盐，该专利整体内容并入本发明作为引用参考。 成盐过程为现有技术中已知的。
在本发明的另一个目的中，提供了一种灌肠制剂，包含有一种光敏剂5-ALA 或其一种前体或衍生物，如ALA的酯，和至少一种药学上可接受的载体或辅料， 并且还包含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
定义灌肠制剂以药用形式的应用是本发明的又一目的。
所述灌肠制剂可以是适用于结肠内部给药的任意形式，可以包括溶液、浑浊 液、溶胶和凝胶形式，所述灌肠制剂可以通过液体或泡沫剂方式给药，因此本发 明另一目的涉及含有所述上述光敏剂的灌肠制剂泡沫制剂，典型的灌肠制剂泡沫 制剂组分已在现有技术中记载，例如参考US-A-6432967。因此所述载体媒介也 可以含有有效量的发泡剂，如正丁烷、丙烷或异丁烷。所述制剂可以通过压力容 器给药，以使作为能够阻止从靶位泄露的泡沫形式向结肠给药。
除了5-ALA或它的前体或其衍生物，本发明所述和所用灌肠制剂还包含至 少一种液体的、药学可用的载体和可选择的多种辅料，所述液体可以是水或生理 上可接受的溶剂或水和一种或多种生理上可接受的溶剂的混合物，例如，典型的 溶剂包括甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和据丙二醇，尤其优选的液体载体为 水。
在另一实施例中，油可以作为一种溶剂，例如药剂制备常用的天然油和/或 合成油，如果使用油，优选为使用5-ALA亲脂性盐或5-ALA亲脂性盐和/或酯， 如5-ALA的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或所述含有2-10个碳原子烷基、如己基或 苄基的5-ALA酯的盐。
可用于本发明药剂产品的其它制药学辅料和载体在多种手册中有记载(如， D.E.Bugay和W.P.Findlay编辑的《Pharmaceutical exipients》(Marcel Dekker，纽约，1999)；E-M Hoepfner、A.Reng和P.C.Schmidt编辑的《Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals，Cosmetics and Related Areas》(Edition Cantor，慕尼黑，2002)以及H.P.Fielder编辑的《Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete》(Edition Cantor，奥伦多夫，1989))。
还可以包括其他已知的辅料如缓冲液、防腐剂、pH调节剂等等。
所述光敏剂可以用于以任意传统方式制备灌肠制剂，所述光敏剂在本发明灌 肠制剂中的浓度根据包括化合物性质、光敏剂所在的制剂的性质和形状、所要治 疗或诊断的癌症的形状以及所要治疗部位等在内的因素进行改变，但是，较为合 适的浓度为0.001到10mmol/L范围内，优选为0.01到5mmol/L，最优选为0.05 到4mmol/L，尤其优选地，所述光敏剂在低于2.5mmol/L浓度下使用。
本发明所述灌肠制剂进一步含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
所述术语“一种或多种如下组分”指的是本发明所述灌肠制剂至少含有化合 物a)到d)中的一种、即a)或b)或c)或d)。可选地，所述灌肠制剂可以 含有化合物a)到d)中的多种化合物，如一种或多种增粘剂a)和一种或多种 促渗剂c)，或如一种或多种粘蛋白溶解剂b)、一种或多种螯合剂d)和一种或 多种增粘剂a)。
根据本发明所述灌肠制剂的优选实施例：一种灌肠制剂，含有a)一种或多 种增粘剂、或b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂、或c)一 种或多种促渗剂、或d)一种或多种螯合剂；一种灌肠制剂，含有b)一种或多 种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂、或c)一种或多种促渗剂、或d)一 种或多种螯合剂；一种灌肠制剂，含有a)一种或多种增粘剂，优选地，与b) 一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂、和c)一种或多种促渗剂、 和/或d)一种或多种螯合剂混合物。
本发明所述和所用灌肠制剂能够在给药和可选择地任意活动患者之后使整 个结肠基本灌肠基本均匀，结肠灌肠均匀可通过使用a)一种或多种增粘剂来实 现，所述一种或多种增粘剂可以是任意用于药学制剂的增粘剂，本发明灌肠制剂 使用的典型的增粘剂的举例包括：白明胶、黄芪胶、黄原胶、果胶、多糖、纤维 素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等。
本发明一种优选实施例，涉及一种粘度随时间改变的灌肠制剂：在给药过程 中粘度低，但是在所述灌肠制剂滴注进入期望区域之后增加，所述改变可以通过 施药的灌肠制剂中含有包括可膨胀化合物的增粘剂来实现，典型的增粘剂为多 糖，所述可膨胀化合物在所述灌肠制剂给药之前并未完全膨胀，可选地，可以使 用一种或多种增粘剂以在从室温升温至体温过程中增加液体粘度，一些所述增粘 剂在盖伦制剂(galenic formulation)领域时已知的。
本发明所述灌肠制剂可以含有b)一种或多种粘膜粘附剂，本发明灌肠制剂 中的粘膜粘附剂能够改善对结肠壁的粘附性，从而在靶位置形成均一的覆膜，所 述“粘膜粘附剂”指的是任意对粘膜表面具有吸附性的物质，即通过所述制剂的 键——自然条件下通常是共价键——吸附到所述表面，在吸附表面与粘膜或底层 细胞相互作用产生键合。所述粘膜粘附剂可以是任意药学制剂可以的粘膜粘附 剂，目前灌肠制剂使用的典型的粘膜粘附剂包括WO02/09690中记载的粘膜粘 附剂，该专利整体内容并入本发明作为引用参考。
用于本发明灌肠制剂的粘膜粘附剂，可以是天然或合成的、多阴离子的、多 阳离子的或中性的、水溶性或不溶于水的，但相比于任何能够形成氢键的水化聚 合物、水膨胀聚合物，优选为大分子量、更优选为分子量500到3000kDa、如 1000到2000kDa不溶于水的、交联的聚合物，如交联剂含量占聚合物总重量的 0.05到2％，如0.75到1.5％。本发明优选的粘膜粘附剂具有大于100的粘膜粘 附力，优选大于120、特别优选大于150，评估方法按照Smart等人，1984年， J.Pharm.Pharmacol.，36，p295-299描述的方式实施，以相对于体外标准的 相对百分比进行评价。
适用的粘膜粘附剂包括但不限于：聚(含羧酸)基聚合物，如含有强氢键基 团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、宁康酸、羟乙基甲基丙烯酸、或甲基丙烯酸) 或其衍生物，如盐和酯。可选地，可用的纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维 素、甲乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基 纤维素、羰甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或衍生物或其盐。其 他可用的天然形成的或合成的聚合物如胶体，例如黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、 黄芪胶、刺梧桐胶、印度树胶、仙人掌胶、车前子胶和阿拉伯胶；粘土，例如蒙 脱土，如硅酸镁铝(Veegun)、凹凸棒粘土；多糖，如右旋糖苷、果胶、支链淀 粉、琼脂、甘露聚糖或多聚半乳糖酸，或淀粉，如羟丙基淀粉或羰甲基淀粉；含 有多糖的亲脂性制剂，如口内胶(Orabase，Bristol Myers Squibb公司生产)； 碳水化合物，如多硫酸、磷酸、磺酸、膦酸基团取代碳水化合物，如蔗糖八硫酸 酯(或盐)；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白凝胶；壳聚糖等，如乳 酸或谷氨酸或羧甲基甲壳素；粘多糖如透明质酸；褐藻酸的金属盐或水溶性盐， 如海藻酸钠或海藻酸镁；硬葡聚糖；含氧化铋或氧化铝的粘合剂；脂肪堆积胶原 (atherocollagen)；聚乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚甲基乙烯醚、聚乙烯吡咯烷 酮、聚羧基化乙烯基聚合物如上述内容提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚环 氧乙烷和聚乙二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐。
上述聚合的粘膜粘附剂可以是交联的和共聚的形式，优选使用具有高分子量 和触变性能的聚丙烯酸聚合物或共聚物，如具有两个或多个烯丙基醚或丙烯酸酯 官能团是聚合物不溶于水，优选为交联的，如使用聚链烯基聚醚交联。合适的粘 膜粘附剂为商业可用的聚卡波非形式(如购自Goodrich公司)，如Noveon AA-I； Carbomer系列(Carbopol公司)，如Carbopol EX165、EX214、434、910、 934、934P、940、941、951、974P和1342。
一些优选的用于本发明灌肠制剂的粘膜粘附剂包括：聚丙烯酸水凝胶、壳聚 糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、硬葡聚糖、黄原 胶、果胶、口内胶、聚半乳糖酸。
根据上述内容应当理解的是，所述增粘剂和或粘膜粘附剂本身可以含有载体 或赋形剂，并且在此情况下，可以加入额外的载体或赋形剂。一种或多种化合物 a)和b)影响并延长活性光敏剂的释放，这些组分为本领域已知的，可以包括 例如瓜尔胶、或其他胶体。所述制剂中这些组分中的理想含量如胶体可以由本领 域技术人员方便的确定，例如在1-10％重量百分比范围内。
本发明所述灌肠制剂可以含有b)一种或多种粘蛋白溶解剂，所述粘蛋白溶 解剂通过破坏或溶剂粘蛋白促进粘液的去除，因此促进光敏剂向组织中吸取，因 此应用所述灌肠剂能缩短灌肠流程的时间：如果组织没有被粘蛋白覆盖(或较少 程度覆盖)，单位时间内结肠组织吸取的光敏剂的量更高。
适用的粘蛋白溶解剂为带有游离-SH基团的化合物，优选为巯基乙胺、胃蛋 白酶和N-乙酰基-1-半胱氨酸或其药学可用的盐。如果使用的话，所述一种或多 种粘蛋白溶解剂适宜的用量可以为占含有所述粘蛋白溶解剂灌肠制剂重量的0.5 到10％。
根据另一实施方式，用于在所述灌肠制剂滴注之前排空胃肠系统下段的制品 中含有所述的粘蛋白溶解剂，因此，优选地，在含有粘蛋白溶解剂的泻下药或含 有粘蛋白溶解剂的清洁灌肠剂应用之后滴注本发明所述一种灌肠制剂。
本发明所述灌肠制剂可以含有c)一种或多种促渗剂，促渗剂在通过增加所 述光敏剂向组织的渗透从而增加光敏剂的光敏化效果方面具有有益效果，这种灌 肠制剂只需要短的等待准备期，因为相比于没有促渗剂的灌肠制剂，单位时间内 被吸收进入组织的光敏剂更多，因此，本发明所述的和所用的灌肠制剂优选为含 有c)一种或多种促渗剂。适用的促渗剂尤其包括二烷基亚砜如二甲基亚砜 (DMSO)，所述促渗剂可以是药学文献记载的任意皮肤渗透促进剂，如EDTA 等螯合剂、十二烷基硫酸钠等表面活性剂、菲表面活性剂、脱氧胆酸钠等胆盐和 脂肪酸，如油酸。可选择的促渗剂的例子包括异丙醇、HPE-101(购自Hisamitsu 公司)、DMSO、二甲基乙酰磺胺、二甲基甲酰胺(AMFA)、二甲基乙酰胺、乙 二醇类、乙醇酸、各种吡咯烷酮衍生物(参见Woodford等人，J.Toxicl.Cut.& Ocular Toxicology，1996，5：167-177)和Azone(参见Stoughton等人，Drug Dpv.Ind.Pham.，1983，9：725-744)或上述物质的混合物。优选的促渗剂为 EDTA、乙醇酸和DMSO。
所述促渗剂适宜的浓度范围为占含有所述促渗剂的灌肠制剂总重量的0.2 到50％，如大约10％重量比的含量。
本发明所述灌肠制剂可以含有d)一种或多种螯合剂，所述螯合剂在增加原 卟啉(Pp)的积累方面具有有益效果，因为所述螯合剂对铁的络合阻止了铁与 Pp通过亚铁络合酶作用结合形成血红素，从而使Pp累积，光敏化作用因此增 强。因此本发明尤其优选使用含有一种或多种螯合剂的灌肠制剂，所述制剂的应 用能够缩短灌肠流程的时间：相比于无螯合剂的灌肠制剂，单位时间内组织所需 吸收更少的光敏剂就能达到相似的荧光效果。可选地，所述灌肠制剂可以使用更 少量的光敏剂。
本发明所述灌肠制剂适用的螯合剂可以包括氨基多羧酸，如文献中记载的用 于金属排毒或与核磁共振成像造影剂顺磁性金属络合的任意螯合剂，尤其是由 EDTA、CDTA(环己三胺四乙酸)、DTPA和DOTA及其已知的衍生物和类似物 制得的上述物质，EDTA和DTPA为优选。为了实现铁络合效果，也可以使用去 铁敏(desferoxamine)和其它铁螯合物，如与诸如EDTA等氨基多羧酸共同使 用。
本发明中，所述一种或多种螯合剂的适宜的使用浓度为占含有所述螯合剂灌 肠制剂总质量的0.05到20％，如0.1到10％。
本发明所述灌肠制剂还可以含有抗癌剂，因此根据本发明进一步的目的，是 提供一种含有光敏剂5-ALA或其一种前体或衍生物如5-ALA的酯，同时还含有 抗癌剂用于癌症的治疗。所述灌肠制剂的一个优选实施例为一种灌肠制剂，含有 光敏剂5-ALA或其一种前体或衍生物，如5-ALA的酯、同时还含有一种抗癌剂 和至少一种药学可用载体或赋形剂，所述制剂还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
根据本发明更进一步的目的，是提供一种组合或成套产品，包含一种上述定 义的灌肠制剂，和独立存在的一种抗癌剂，在治疗癌症的方法中可同时使用、分 别使用或顺序使用。
本发明的制药制品或组合产品中含有的抗癌剂优选为抗肿瘤制剂，具有代表 性的抗肿瘤制剂包括生物碱，如长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、 替尼泊苷、紫杉醇、依托泊苷和多西紫杉醇；烷基化试剂，如烷基磺酸类如二甲 磺酸丁酯；氮丙啶，如卡波醌、乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类；四苯基卟吩类， 如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、和苯丙氨酸氮芥；亚硝基脲 衍生物，如卡莫司汀和洛莫司汀；抗生素，如丝裂霉素类、阿霉素、红比霉素、 表柔比星和争光霉素类；抗代谢物，如叶酸类似物、和拮抗剂，如甲氨蝶呤、雷 替曲塞；嘌呤类似物，如6-巯嘌呤；嘧啶类似物，如替加氟、吉西他滨、氟尿 嘧啶和阿糖胞苷；细胞因子；酶，如L-天冬酰胺酶、豹蛙酶；免疫调节剂，如 干扰素类；抗毒素类；单克隆抗体类；紫杉烷类；拓扑异构酶抑制剂；铂化合物 如卡铂、草酸铂、和顺铂；和荷尔蒙试剂，如雄性素、雌性素、抗雌激素和芳香 酶抑制剂。本发明可用的其他抗肿瘤制剂包括咪喹莫特、伊诺替康(irenotecan)、 亚叶酸、左旋咪唑、依托泊苷和羟基脲。
本发明尤其优选的抗癌剂包括5-氟脲吡啶咪喹莫特、细胞因子类、丝裂霉 素C、表柔比星、伊诺替康、草酸铂、亚叶酸、左旋嘧啶、阿霉素、顺铂、依托 泊苷、甲氨喋呤、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂、羟基脲和长春瑞滨。更为优选 的抗癌剂为抗生素如丝裂霉素、嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶。
本发明所述灌肠制剂还含有一种或多种非光敏试剂，例如，所述试剂可以包 括抗生素类用于治疗不同的细菌感染、抗炎试剂如5-氨基水杨酸及其衍生物用 于治疗肠炎疾病和胃肠道下段的炎症；或其它药物如5-HT配体和甾族化合物。
因此，根据本发明进一步的目的是提供一种灌肠制剂，含有一种光敏剂 5-ALA或其一种前体或衍生物如5-ALA的酯，同时还含有非光敏剂。根据所述 灌肠制剂的一个优选实施例，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种前 体或衍生物，如5-ALA的酯，同时含有一种非光敏剂，和至少一种药学可接受 的载体或赋形剂，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
在使用抗炎试剂的情况下，所述抗炎试剂可以在所述灌肠流程之前一段时间 口服使用和/或包含于所述用于在所述灌肠制剂滴注前排空胃肠道系统下段的制 品中。因此，优选地，口服抗炎试剂和/或含有抗炎试剂的泻下药或清洁灌肠制 剂使用之后，本发明所述灌肠制剂进行滴注，所述灌肠制剂含有一种光敏剂 5-ALA或其一种前体或衍生物如5-ALA的酯、和至少一种药学上可接受的载体 或赋形剂，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
抗炎试剂的使用可以有利于降低炎症区域的非特异性荧光，炎症区域会导致 PDD过程中发生“误判”。
根据本发明的更进一步的目的是提供一种组合或成套产品，包含上述灌肠制 剂和独立存在的非光敏剂，可在治疗非癌症疾病的方法中同时使用、分别使用或 顺序使用。
可选地，上述灌肠制剂中还可以含有诊断试剂，与所述灌肠制剂共同给药， 本发明另一个目的涉及一种灌肠制剂，含有一种光敏剂5-ALA或其一种前体或 衍生物如5-ALA的酯、和一种诊断试剂如X-光造影剂或MRI造影剂。根据所述 灌肠制剂的一个优选实施例，所述灌肠制剂含有一种光敏剂5-ALA或其一种前 体或衍生物，如5-ALA的酯，同时含有一种诊断试剂，和至少一种药学可接受 的载体或赋形剂，还含有一种或多种如下组分：
a)一种或多种增粘剂；
b)一种或多种粘膜粘附剂或一种或多种粘蛋白溶解剂；
c)一种或多种促渗剂；和
d)一种或多种螯合剂。
根据本发明跟进一步的目的是提供一种组合或成套产品，包含一种上述的灌 肠制剂，和独立存在的诊断试剂如X-光造影剂或MRI造影剂，可在非癌症疾病 的诊断和接下来的治疗方法中同时使用、分别使用或顺序使用。
本发明可用的优选X-光造影剂为硫酸钡好非离子X-光造影剂，如碘克沙醇。 本发明所述含有X-光造影剂的灌肠制剂在含有光敏剂的基础上，含有2-30％重 量百分比的X-光造影剂。可用的MRI造影剂为含有铁、锰或钆，如钆喷酸。当 同时使用X-光造影剂或MRI造影剂的情况下，所述灌肠制剂能够得到双造影增 加效果，即PDD加X-光或PDD加MRI。可选地，所述造影剂可以包含在所述 制剂中实现通过X-光成像或MRI可视监测灌肠剂存在于整个结肠或至少存在于 期望部位或区域。
本发明所述灌肠制剂可以与一种第二光敏剂同时给药，优选地，其中一种含 有5-ALA或其一种前体或衍生；第二光敏剂典型的给药可以为任一可选给药方 法，如口服。
根据本发明更进一步的目的是提供一种组合或成套产品，含有一种上述的药 剂，和独立存在的一种含有第二光敏剂的口服组合物，第二光敏剂含有5-ALA 或其一种其前体乎衍生物，所述口服组合物优选为用于胃肠系统下段PDD或 PDT的口服组合物，典型的所述组合物为不含水的固体制剂，如片剂、丸剂、 胶囊。可用的制剂包括记载于WO2009/074811的制剂。
本发明所述灌肠制剂还提供了一种“即用”形式，可选地，可以是组合或成 套产品，含有一种或所在独立的组分，如能够混合组成期望制剂的两种组分。本 发明另一优选目的涉及一种使含有两种使用前进行混合的组分的灌肠制剂，这种 双组份体系典型地含有两种小瓶，其中一个小瓶内包含一种含有5-ALA或其一 种前体或衍生物的制剂，该制剂优选为固体制剂，固体制剂可与其他固体材料制 成；第二个小瓶内包含一种液体。使用之前，所述固体材料即时溶解于所述液体 相中。
“即用”灌肠制剂可以置于一个“单用”密封一次性塑料或玻璃容器内，无 助的患者使用时，聚合物材料制成的容器能够具有足够的柔顺性来释放，典型的 塑料容器可以由聚乙烯制备。这些容器可以含有一个末端用来直接引入直肠；在 所述容器和末端之间，这种容器还可以含有一个管子。所述末端优选为带有保护 层，使用时将保护层去除，可选地，所述末端带有润滑剂以使患者更为舒适。
本发明所述灌肠制剂给药之前，通常为结肠区域第一次清洁，可以使用用来 清洁靶位置的第二灌肠剂来实现。根据本发明更进一步的目的是提供一种组合或 成套产品，含有上述灌肠制剂，和独立存在的用于清洁的第二灌肠剂，所述第二 灌肠剂可以为任意市售可以清洁灌肠剂。
任一所述组合或成套产品还可以含有一个气球用于在给药后防止灌肠剂、尤 其是含有所述光敏剂的灌肠剂的泄露。
本发明所述灌肠制剂可以通过已知的结肠内(intra-colonic)方法进行给药， 例如，提供一个柔顺性的容器，通过使容器变薄的方式对患者施药，这可以由患 者或护士或其他医护人员实施；另一可选的是将所述灌肠剂设置于患者上方基于 重力作用给药，或者所述灌肠剂使用不同的可以的装置临床给药或在医疗室进行 给药，所述设备的举例为记载于US-A-4504270、US-A-4419099和 US-A-4117847中。所述灌肠剂的给药量可以根据其应用、患者的年龄、性别或 其他因素、或病情严重程度进行选择，所述灌肠剂典型的给药总量从30ml到 1500ml之间变化，典型的诊断和治疗如结肠癌的灌肠剂的用量大约为500ml。
本发明所述含有所述光敏剂的灌肠制剂给药之后，治疗或诊断部位在光线下 照射，得到期望的光敏化效果，给药之后光线照射时间长度依赖于：所述灌肠剂 的性质——例如灌肠剂是否是液体或泡沫形式、是否含有任意缓释剂等等、治疗 或诊断的条件等等。总体上，在光活化之前，光敏剂在患病(如癌症)部位需要 达到有效组织浓度，大体上所需时间在0.5到24小时范围内，有效为0.5到3 小时。
在一种优选的治疗和诊断流程中，光敏剂作用于有效部位之后，如经过大约 0.5到3小时之后，进行照射。如果需要，如治疗流程中，所述流程可以重复， 如最多再进行3次，每次间隔最多30天，如7到30天。某些所述流程不能有 效减轻或彻底治愈疾病(如癌症)的情况下，几个月后可能需要进行额外的治疗。
为了实现治疗效果，身体不同部位的照射方法，如灯照或镭照，为现有技术 已知的(参见Van den Bergh，Chemistry in Britain，May 1986，p430-439)， 照射所用光线波长可以进行选择以达到有效的光敏化效果，最有效的光线为 300-800nm、典型的为400-700nm波长范围的光线，在此范围内发现光线穿透 相对较深。大体上采用的照射剂量水平为：使用镭照时10-100J/cm2，功率为 20-200mW/cm2；或者使用灯照时10-100J/cm2，功率为50-150mW/cm2。对 于治疗，照射时间优选为5-30分钟，更优选为15分钟；对于诊断，优选为照射 在整个诊断过程中实施，或部分诊断过程中实施，如与白光检测(white light detection)搭配使用。可以使用单次照射，或选择使用分光(light split)照射， 分光照射时光照分成多份次，如照射间隔为几分钟至几小时；多级照射(multi irradiations)也可以使用。尤其优选在结肠区域照射中使用适用的设备，如内窥 镜。
对于诊断的应用，优选为诊断区域第一次采用白光检测，接下来可疑区域采 用蓝光照射(典型的范围为400-450nm)，然后辐射荧光(635nm)用于选择诊 断比健康组织具有更高代谢活性的感染癌症或非癌症疾病的组织，在实施诊断 时，使用如内窥镜的设备和评估荧光，并优选使用蓝光。
本发明所述灌肠剂的优点涉及其用于诊断用途的有效性、敏感性和特异性， 以及PDT过程的整体的治疗效果。此外，本发明灌肠剂使患者具有高的舒适度， 本发明灌肠剂还具有突出的稳定性。例如，所述药剂可以在诸如室温和室内湿度 下储存至少12个月，更有选为至少24个月，进一步优选为至少36个月或更久。
本发明所述产品和方法，可以用于胃肠道下段癌症或非癌症疾病的治疗和/ 或诊断，尤其是大肠(结肠)部位；特别是乙状结肠、下行结肠和直肠。这些疾 病包括炎性肠病、结肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激综合症等等。炎 性肠病可以是多种因素引起的大肠和小肠炎症疾病，大多数患者感染区域会扩大 超出结肠较大的范围，如扩大至下行结肠或横结肠。使用本发明所述的灌肠制剂 能够实现期望的治疗或诊断效果，因为其活性成分能够直接到达感染区域。
下面通过实施例进行更为详细的描述，以使更好的理解本发明，但是下述内 容并不限制本发明：
实施例1——于结肠癌的治疗性诊治的双组份灌肠剂，含有5-ALA己酯。
组分1：
5-ALA己酯盐酸盐 1000mg(相当于5-ALA己酯850mg)
羟乙基纤维素 1000mg
所述组分装入塑料容器(750ml)。
组分2：
甘油 10g
十二烷基硫酸钠 200mg
纯水 约500ml
所述组分填装入塑料容器(500ml)。
所述组分使用之前的混合方法和使用方法如下
组分1在水浴中预热至45-50℃，组分1加入到盛有组分2的容器中，所述 容器震荡3分钟，并使其在所述溶剂作为灌肠剂给药之前达到体温。所述灌肠剂 给药之后，从一侧向另一侧活动患者，并且以20度的幅度上下活动头部，共活 动10分钟，此时灌肠剂的粘度比给药过程中的灌肠剂粘度更高。
30分钟至1小时之后去除灌肠剂，对直肠/结肠实施PDD，接下来实施PDT。
实施例2——用于结肠癌诊治的双组份组合产品，含有一种灌肠剂和一种口服给 药片剂
包衣片剂含有5-ALA己酯盐酸盐(组合产品的组分1)：
微晶纤维素(Avicel PH-102) 380mg
半乳糖 340mg
5-ALA己酯盐酸盐 150mg
硬脂酸镁 10mg
所述组分混合，直接压制成片剂，片剂直径13mm。所述片剂由Eudragit S-100(6％)和柠檬酸三乙酯(1％)的丙酮溶液包膜，干燥。
含有5-ALA己酯盐酸盐的灌肠剂(组合产品的组分2)：
灌肠剂组分A：
5-ALA己酯盐酸盐 500mg(相当于5-ALA己酯425mg)
氯化钠 4g
所述组分装入塑料容器(750ml)。
灌肠剂组分B：
甘油 30g
十二烷基硫酸钠 100mg
pH值为6.0含水缓冲溶液 约500ml
所述组分填装入塑料容器(500ml)。
所述组合产品使用方法如下：
在PDT之前20小时内施药两个片剂。
灌肠剂组分B加入到灌肠剂组分A中，混合物震荡30秒，在PDT之前1 小时将所述灌肠剂通过滴注的方式向患者给药，滴注30分钟以上，然后等待 15-30分钟，按照实施例1所述方法活动患者，确保在结肠内良好的灌注效果。 去除灌肠剂，实施PDT。
实施例3——灌肠剂，含溶于碘海醇溶液的5-ALA己酯(双组份)
组分1：
5-ALA己酯盐酸盐 300mg(5-ALA己酯257mg)
组分2：
碘海醇 43.3g
氨基丁三醇 180mg
EDTA钙 15mg
盐酸条件pH值至6.8-7.0
纯水 约150ml。
所述组分使用之前的混合方法和使用方法如下：
灌肠剂组分2加入到灌肠剂组分1中，混合物震荡30秒。所述灌肠剂在 PDT前2小时施药给患者，按照实施例1所述方法活动患者，确保结肠内良好 的灌注效果。结肠灌注之后进行X-光成像，去除灌肠剂，实施PDT。
实施例4——用于结肠癌治疗性诊治的双组份灌肠剂，含有5-ALA苄基酯。
组分1：
5-ALA苄基酯盐酸盐 1028mg(相当于5-ALA苄基酯884mg)
羟乙基纤维素 500mg
EDTA三钠 10mg
所述组分装入塑料容器(750ml)。
组分2：
所述组分装入塑料容器(500ml)。
所述组分在使用之前的混合方法和使用方法如下：
组分1在水浴中预热至45-50℃，组分1加入到装有组分2的容器中，容器 震荡3分钟，并使其在所述溶液作为灌肠剂给药前达到体温，所述灌肠剂给药 之后，从一侧向另一侧活动患者，并以20度的幅度上下活动头部，活动10分 钟，此时所述灌肠剂粘度比给药过程中关键词的粘度更高。
30分钟至1小时之后去除灌肠剂，对直肠/结肠实施PDD，接下来实施PDT。
实施例5——用于结肠癌诊断的双组份灌肠剂，含有5-ALA苄基酯
组分1：
5-ALA苄基酯盐酸盐 514mg(相当于5-ALA苄基酯442mg)
羟乙基纤维素 200mg
EDTA三钠 10mg
所述组分装入塑料容器(750ml)
组分2：
所述组分装入速率容器(500ml)。
所述组分在使用之前的混合方法和使用方法如下：
组分1在水浴中预热至45-50℃，组分1加入到装有组分2的容器中，容器 震荡3分钟，并使其在所述溶液作为灌肠剂给药前达到体温，所述灌肠剂给药 之后，从一侧向另一侧活动患者，并以20度的幅度上下活动头部，活动10分 钟，此时所述灌肠剂粘度比给药过程中关键词的粘度更高。
30分钟至1小时之后去除灌肠剂，对直肠/结肠实施PDD，接下来实施PDT。
实施例6——用于结肠癌治疗性诊治的双组份灌肠剂，含有5-ALA苄基酯
组分1：
5-ALA苄基酯盐酸盐 1028mg(相对于5-ALA苄基酯884mg)
羟乙基纤维素 500mg
乙酰半胱氨酸 200mg
EDTA三钠 10mg
所述组分装入塑料容器(750ml)
组分2：
所述组分装入速率容器(500ml)。
所述组分在使用之前的混合方法和使用方法如下：
组分1在水浴中预热至45-50℃，组分1加入到装有组分2的容器中，容器 震荡3分钟，并使其在所述溶液作为灌肠剂给药前达到体温，所述灌肠剂给药 之后，从一侧向另一侧活动患者，并以20度的幅度上下活动头部，活动10分 钟，此时所述灌肠剂粘度比给药过程中关键词的粘度更高。
30分钟至1小时之后去除灌肠剂，对直肠/结肠实施PDD，接下来实施PDT。
实施例7——用于结肠癌治疗性诊治的双组份灌肠剂，含有5-ALA甲酯
组分1：
所述组分装入塑料容器(750ml)
组分2：
所述组分装入速率容器(500ml)。
所述组分在使用之前的混合方法和使用方法如下：
组分1在水浴中预热至45-50℃，组分1加入到装有组分2的容器中，容器 震荡3分钟，并使其在所述溶液作为灌肠剂给药前达到体温，所述灌肠剂给药 之后，从一侧向另一侧活动患者，并以20度的幅度上下活动头部，活动10分 钟，此时所述灌肠剂粘度比给药过程中关键词的粘度更高。
30分钟至1小时之后去除灌肠剂，对直肠/结肠实施PDD，接下来实施PDT。
实施例8——用于处理结肠癌诊治的双组份组合产品，含有一种灌肠剂和口 服给药片剂
含5-ALA己酯盐酸盐的包衣片剂(组合产品组分1)：
微晶纤维素(Avicel pH-102) 380mg
半乳糖 340mg
5-ALA己酯盐酸盐 150mg
硬脂酸镁 10mg
所述组分混合，直接压制成片剂，片剂直径13mm，所述片剂由Eudragit S-100(6％)和柠檬酸三乙酯(1％)包膜，干燥。
含5-ALA己酯盐酸盐的灌肠剂(组合产品组分2)
灌肠剂组分A：
所述组分装入塑料容器(750ml)。
灌肠剂组分B：
甘油 30g
乙醇 10g
异丙醇 15g
pH值为6.0的含水缓冲液 约500ml
所述组分装入塑料容器中(500ml)。
所述组合产品组分使用方法如下：
在PDT前20小时施药两个片剂。
灌肠剂组分B加入到灌肠剂组分A中，混合物震荡30秒。在PDT前1小 时将灌肠剂以滴注方式向患者给药，滴注时间超过30分钟，然后等待15-30 分钟，按照实施例1所述方法活动患者，确保结肠内良好的灌注效果。去除灌 肠剂进行PDT。