技术领域
本发明涉及一种预防和治疗支气管哮喘的药物，尤其涉及一种能 够预防和治疗支气管哮喘的特布他林脉冲制剂及其制备方法，所述的 脉冲制剂包括片芯(含活性成分特布他林或其盐)和包衣层(一层或两 层)，其释放特征在于经过一段时间的时滞后，能快速释放出一定剂量 的所含的活性成分特布他林或其盐。
背景技术
支气管哮喘是一种常见的过敏性疾病。发病时，由于患者支气管 平滑肌痉挛、粘膜肿胀，管腔变狭窄，加上分泌物滞积，导致通气阻 塞，呼吸困难。近十年来，随着气候变暖和环境污染的日益严重，哮 喘的发病率呈全球性上升趋势，最新资料表明全球哮喘患者达3亿， 我国哮喘病人达3000万左右，哮喘的发病率和死亡率均有所提高。对 我国城市儿童的流行病学调查显示，10年之中儿童哮喘发病率上升了 60％。我国卫生部已经于1996年将哮喘列入疾病控制范围。
特布他林是选择性肾上腺素β2受体激动剂，可舒张支气管平滑 肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，它能提 高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，同时也有舒张子宫平滑肌的功效。 所以，特布他林可用于平喘药物，它的化学名为(±)α-[(叔丁氨基)甲 基]-3，5-二羟基苯甲醇，其结构式如下：
特布他林的口服生物利用度为15％，用药30分钟出现平喘作用， 作用迅速，有效血药浓度为3mg/ml，血浆蛋白结合率为25％。2～4 小时作用达高峰，持续4～7小时。临床上用于治疗支气管哮喘、哮喘 支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿和其它慢性阻塞性肺部疾病引起的 支气管痉挛。特布他林作为治疗哮喘的药物，具有很强的支气管舒张 作用，作用迅速，不良反应轻，长期来一直作为治疗支气管哮喘的首 选药物。
传统的特布他林制剂主要是普通片剂、气雾剂，近年来涌现出许 多新的剂型，如：申请号为02117484.9的专利披露的渗透泵片，申请 号为200510061708.9的专利申请公开的一种滴丸，以及申请号为 02156850.2的专利申请公开的一种口崩片等。这些制剂在药物的快速 释放，延长药物的释放时间等方面都作了改进。但是，由于哮喘病人 的疾病症状常常在凌晨时候显现或加剧，此时患者一般尚处于睡眠状 态中，通常无法及时服药预防疾病发作或减轻症状，从而严重影响正 常的睡眠；如果在临睡前服用药物以保证凌晨的血药浓度达到有效血 药浓度，就需要增加服用的药物剂量，不仅造成浪费还有增加不良反 应的危险。
为了克服这些问题，本发明人设计了一种特布他林脉冲制剂。脉 冲给药系统(pulsatile drug delivery system)是根据时辰药理学和时辰治 疗学的原理设计的新型控释给药系统。患者在睡前服用口服脉冲制剂， 特布他林或其盐经预定的滞后时间，在疾病发作前释放，从而可以有 效地预防和治疗疾病并能减少药物可能引发的不良反应。患者临睡前 只须服药1次，就可达到预防与治疗哮喘的目的。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种在预定的滞后时间后立即以脉 冲的方式释放活性成分的特布他林脉冲制剂；本发明的还一目的在于 提供一种制备上述特布他林脉冲制剂的方法。
本发明提供的特布他林脉冲制剂，其特征在于，所述的脉冲制剂 包括含有活性成分特布他林或其盐的片芯和一层或两层包衣层，其中 片芯直径为2.0～6.0mm，片芯重量为50～110mg，包衣层重量为片芯 重量的5％～65％，并优选为10％～45％。该制剂在滞后时间内没有实质 上的渗漏发生，在一定的滞后时间后立即以脉冲的方式释放活性药物 成分特布他林或其盐，其依靠包衣层的组分、组分配比和包衣层的厚 度对时滞进行可靠的和可再现的控制，其释药机理为由特布他林包衣 层的溶蚀或膨胀控制时滞，也可以由包衣层的破裂来控制时滞。
所述特布他林脉冲制剂的片芯包含活性成分特布他林或其盐、粘 合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，也可以加入释放调节剂以调节药物 以脉冲的形式的释放。其中，特布他林或其盐、粘合剂、崩解剂、填 充剂、润滑剂以及释放调节剂在片芯中的重量比为：9～17％∶0.8～8 ％∶4～40％∶20～46％∶0.9～5％∶0～50％。
片芯中的特布他林或其盐为特布他林、硫酸特布他林或盐酸特布 他林等；粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)和微晶纤 维素等；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、 羧甲基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉和微晶纤 维素等；填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素 和硫酸钙等；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉和微 粉硅胶等；释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、 果糖、葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸 等。
所述特布他林脉冲制剂的包衣层可由一层或两层组成，特布他林 脉冲制剂的释药可以由包衣层的溶蚀或膨胀控制，也可以由包衣层的 破裂来控制。所述的包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不 溶性聚合物和抗粘剂，且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、 水不溶性聚合物、抗粘剂的重量比为：20～60％∶5～30％∶20～60％∶ 5～30％，并优选为：25～45％∶7～25％∶25～45％∶8～25％。
在包衣层中，所述的水溶性聚合物选自羟甲基纤维素、羟丙甲基 纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种 或多种；所述的水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、 邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的一种或多种；所述 的水不溶性聚合物选自甲基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、 蜂蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、 微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯中的一种或多种。
本发明的目的在于在一定的滞后时间后立即以脉冲的方式释放活 性药物成分，为实现该目的，除了要控制上面提及的片芯和包衣层的 组成外，包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比都是实现该目的重 要技术特征。在现有的技术条件下，采用包衣的增重，即(包衣后的总 重-片芯的重量)/片芯的重量，来控制包衣层的厚度以及包衣层与片芯 的重量比，一般认为，片子在固定直径的条件下，包衣增重大，包衣 层厚度大，时滞长。而时滞后的活性成分的释放，则依赖于片芯中的 组成。所谓的“增重”，是指在固定片芯的直径和片重的基础上，用以 控制包衣层“厚度”的技术指标，包衣层“厚度”能决定制剂的释放 行为，但实际上很难测定每片的包衣层的厚度，因此一般采用测定多 片制剂包衣后的平均增重来控制制剂的厚度。因此，只要固定片芯的 直径和片重，就能用“增重”来控制厚度，在本发明中，片芯直径限 制在2.0～6.0mm，片芯重量限制在50～110mg，包衣增重控制在5～ 65％，优选为10～45％。
本发明还提供特布他林脉冲制剂的制备方法，该方法包括：通过 压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，其可以在包衣锅内通过滚 转法完成，也可以通过流化包衣或干压包衣完成。
所述特布他林脉冲制剂可以制备成包衣的片剂或进一步填充为胶 囊剂。
附图说明
图1为本发明实施例1中测定的体外释药曲线图；
图2为本发明实施例2中测定的体外释药曲线图；
图3为本发明实施例4中测定的体外释药曲线图；
图4为本发明实施例5中测定的体外释药曲线图。
具体实施方式
下面，将通过实施例，对本发明进行进一步说明，但本发明并不 局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种 改变或等同替换。
原辅料与设备：
特布他林及其盐 成都康弘科技实业有限公司
甘露醇 江苏连云港碘厂
交联羧甲基纤维素钠 安徽山河药用辅料有限公司
交联聚维酮 美国ISP
羧甲基淀粉钠 安徽山河药用辅料有限公司
低取代羟丙基纤维素 安徽山河药用辅料有限公司
微晶纤维素PH101 日本旭化成
羟丙甲基纤维素K100 美国Dow公司
羟乙基纤维素 美国Natrsol HEC
羟丙基纤维素 安徽山河药用辅料有限公司
聚乙二醇4000 上海高南化工厂
卡波姆934 美国NOVEN
柠檬酸三乙酯 美国Aldrich公司
邻苯二甲酸二丁酯 河南开封金博
甘油三乙酸酯 上海宏伟化工有限公司
海藻酸钠 青岛明月海藻工业有限责任公司
甲基丙烯酸树脂(EUDRAGIT RL-100) 德国ROhm公司
甲基丙烯酸树脂(EUDRAGIT RS-100) 德国ROhm公司
乙基纤维素 上海卡乐康包衣有限公司
巴西棕榈蜡 北京丽康伟业
蜂蜡 北京丽康伟业
十八醇 南京凯邦科技有限公司
TDP单冲压片机 上海天和制药机械厂
BY300A型包衣锅 上海黄海药检仪器厂
流化床包衣机 常州先锋干燥设备有限公司
实施例1
配方1：
100片
取硫酸特布他林、甘露醇、L-HPC分别过80目筛网，混合均匀； 取淀粉，加水10mL煮沸、放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制 备软材，过16目筛制粒，65℃干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸镁混 合。用5.0mm浅弧冲为冲模，压片机(TDP单冲压片机)上压制得片芯。 片重101mg，硬度3.5±0.5kg。
将羟甲基纤维素、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇混悬在20mL 的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅(BY300A 型包衣锅)角度为30度，转速30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷 雾，同时用热风枪送85～100℃热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重 量，至片芯的增重为约15％，即制成硫酸特布他林脉冲片。
按中国药典(2005版)释放度测定法的第3法测定硫酸特布他林脉 冲片的体外释放曲线。取脉冲片置于180ml释放介质中，介质温度(37 ±1)℃，转速为100rpm。在预定时间点取样5ml，0.8μm微孔滤膜过 滤，同时补加同体积等温介质，续滤液用HPLC法测定峰面积。所有 释放度测定实验均重复3次。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂；用醋酸调节pH至3.4的乙腈-0.0065mol/L辛烷磺酸钠溶液(23∶77) 为流动相；检测波长为280nm。
硫酸特布他林脉冲片的体外释放曲线见附图1。可见，硫酸特布他 林脉冲片的时滞为3小时，30分钟内硫酸特布他林快速释放，达到脉 冲的效果。
实施例2
配方2：
100片
取硫酸特布他林、淀粉、PVPP、氯化钾分别过80目筛网，混合 均匀，取聚维酮k29溶于乙醇10mL，加入混合好的原辅料制软材，过 16目筛制粒，65℃干燥3小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm 浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片重102mg，硬度4.5±0.5kg。
将羟乙基纤维素、乙基纤维素、甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯 溶解于50mL的乙醇中制成包衣液；将片芯置于流化床中，通入气流， 借急速上升的气流使片芯处于流化状态，将包衣液输入流化床并雾化， 使片芯表面黏附一层包衣材料，然后通入40～60℃空气干燥。记录片 芯的重量，至片芯的增重为35％，即制成硫酸特布他林脉冲片。
以与实施例1中相同的方法测定硫酸特布他林脉冲片的体外释放 曲线，结果示于附图2。数据证明，包衣增重增加，硫酸特布他林脉冲 片的时滞也增加至5小时，以后硫酸特布他林快速释放，体现出脉冲 的效果。
实施例3
配方3：
100片
取硫酸特布他林、微晶纤维素PH101、CCNa、聚维酮k29、微粉 硅胶、山梨醇分别过80目筛网，混合均匀，以粉末直接压片的方法， 用5.0mm浅弧冲为冲模，制得片芯。片重102mg，硬度3.5±0.5kg。
将聚乙二醇、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯等各种组分 混匀，65℃水浴加热熔融，混合均匀，在室温下缓缓冷却，使之固化， 研磨粉碎；取10.2mg包衣材料和一片制备好的片芯，直接在压片机上 干压包衣，片重112.2mg，硬度5.5±0.5kg，包衣增重为10％，即制成 硫酸特布他林脉冲片。
实施例4
配方4：
100片
取硫酸特布他林、淀粉、CMS Na、滑石粉分别过80目筛网，混 合均匀，取聚维酮k29溶于乙醇10mL，加入混合好的原辅料制软材， 过16目筛制粒，65℃干燥3小时，18目整粒，加滑石粉混合。用5.0mm 浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片重101mg，硬度4.5±0.5kg。
取卡波姆溶于20mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯置于包 衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷 枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送45～65℃热风干燥，在包衣过程 中记录片芯的重量，至片芯的增重为6％；待干后，用甲基丙烯酸树脂 EUDRAGIT RL100和EUDRAGIT RS100、柠檬酸三乙酯溶于30mL丙 酮中，加入滑石粉制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二层包衣，包 衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾， 同时用热风枪送35～45℃热风干燥，至片芯的增重为9％，即制成硫 酸特布他林脉冲片。
硫酸特布他林脉冲片的体外释放曲线见附图3。可见，硫酸特布他 林脉冲片的时滞为2小时，与实施例1相比，采用不同的包衣液处方， 时滞时间不同。
实施例5
配方5：
100片
取特布他林、乳糖、硫酸钙、CMS Na分别过80目筛网，混合均 匀，取HPMC溶于10mL水中，加入混合好的原辅料制软材，过16目 筛制粒，65℃干燥5小时，18目整粒，加硬脂酸混合。用2.5mm浅弧 冲为冲模，压片机压制得片芯。片重63mg，硬度5.5±0.5kg。
取羟丙基纤维素溶于15mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯 置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液 加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送45～65℃热风干燥，在包 衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15％；待干后，用甲基丙 烯酸树脂EUDRAGIT RL100和EUDRAGIT RS100、丙二醇、甘油单 硬脂酸酯溶于30mL丙酮中，制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二 层包衣，包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准 片芯喷雾，同时用热风枪送35～45℃热风干燥，至片芯的增重为12％， 即制成特布他林脉冲片；取5粒特布他林脉冲片填充在0号胶囊中即 制成特布他林脉冲胶囊。
特布他林脉冲片的体外释放曲线见附图4。体外释放曲呈S型，特 布他林脉冲片的时滞为6小时，随后脉冲释放。
实施例6
配方6：
100片
取硫酸特布他林、糊精、PVPP、果糖分别过80目筛网，混合均 匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合 好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65℃干燥4小时，18目整粒，加 硬脂酸混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片重100mg， 硬度4.5±0.5kg。
将羟乙基纤维素、海藻酸钠、滑石粉、乙基纤维素分别过80目筛， 混和均匀，制成包衣材料；取10mg和一片片芯，在压片机上再次压片， 干压包衣，控制包衣增重为10％，即制成硫酸特布他林脉冲片。
实施例7
配方7：
100片
取盐酸特布他林、乳糖、CCNa、柠檬酸分别过80目筛网，混合 均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混 合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65℃干燥4小时，18目整粒， 加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片重 100mg，硬度4.5±0.5kg。
将甲基丙烯酸树脂EUDRAGIT RL100和EUDRAGIT RS100、滑 石粉、邻苯二甲酸二丁酯、卡波姆混悬在50mL的水中制成包衣液； 将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm，将 包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85～100℃热风干 燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为25％，即制成盐 酸特布他林脉冲片。
实施例8
配方8：
100片
取硫酸特布他林、糖粉、PVPP、醋酸钠分别过80目筛网，混合 均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混 合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65℃干燥4小时，18目整粒， 加微粉硅胶混合。5.0mm浅弧冲压制得片芯。片重100mg，硬度4.5± 0.5kg。
将羟甲基纤维素、甲基丙烯酸树脂EUDRAGIT RL100和 EUDRAGIT RS100、滑石粉、柠檬酸三乙酯混悬在50mL的水中制成 包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速 30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85～100 ℃热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15％， 即制成硫酸特布他林脉冲片。
实施例9
配方9：
100片
取硫酸特布他林、淀粉、L-HPC、硫酸钠分别过80目筛网，混合 均匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材， 过16目筛制粒，45℃干燥3小时，18目整粒，硬脂酸镁混合。取5.0mm 浅弧冲，压片机压片制得片芯。片重100mg，硬度4.5±0.5kg。
将羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、滑石粉、邻苯二甲酸二丁酯混 悬在50mL的75％乙醇中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚 转包衣锅角度为30度，转速30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷 雾，同时用热风枪送45～65℃热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重 量，至片芯的增重为20％，即制成硫酸特布他林脉冲片。
实施例10
配方10：
100片
取硫酸特布他林、淀粉、CCNa、蔗糖分别过80目筛网，混合均 匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材， 过16目筛制粒，45℃干燥3小时，18目整粒，硬脂酸钙混合。用5.0mm 浅弧冲在压片机上压制得片芯。片重100mg，硬度4.5±0.5kg。
将卡波姆、十八醇、聚乙二醇、微粉硅胶混悬在50mL的水中制 成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速 30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85～95 ℃热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为42％， 即制成硫酸特布他林脉冲片。