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1、(10)授权公告号 CN 102283805 B (45)授权公告日 2012.12.19 CN 102283805 B *CN102283805B* (21)申请号 201110179111.X (22)申请日 2011.06.29 A61K 9/08(2006.01) (73)专利权人 扬子江药业集团有限公司 地址 225321 江苏省泰州市高港区扬子江南 路 1 号扬子江药业集团有限公司 (72)发明人 张丽娜 李浩冬 秦剑波 刘敏如 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 牛利民 CN 101536974 A,2009.09.23, 说明书第 1-。
2、6 页 . CN 1579402 A,2005.02.16, 说明书第 1-7 页 . CN 101647775 A,2010.02.17, 说明书第 1-9 页 . 孙雅梅， 等 . 羟丙基甲基纤维素的溶解工艺 及在滴眼剂中的应用 .实用药物与临床 .2006, 第 9 卷 ( 第 1 期 ), 第 38-39 页 . 叶伟红， 等 . 羟丙甲纤维素滴眼液的制备与 质量控制. 天津药学 .2007,第19卷(第3期), 第 16-17 页 . 田径 . 羟丙基甲基纤维素水溶液黏度特 性 .四川兵工学报 .2008, 第 29 卷 ( 第 5 期 ), 第 148-149、 158 页 . 李。
3、俊华， 等 . 羧甲基纤维素钠水溶胶液粘度 影响实验研究 .应用化工 .2011, 第 40 卷 ( 第 3 期 ), 第 479-485 页 . (54) 发明名称 一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种含非离子型纤维素衍生物 的滴眼液的制备方法， 该制备方法适于实验室制 备及工业化大生产。本发明的制备方法可有效解 决非离子型纤维素衍生物在冷水中很难分散溶 解， 而用热水分散后冷水溶胀耗时过长的问题， 并 提供了一种快速、 有效溶解非离子型纤维素衍生 物， 在实验室或工业化高效制备含非离子型纤维 素衍生物的滴眼液的方法。 (51)Int.Cl. (56)对比。
4、文件 审查员 李文昊 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种滴眼液的制备方法， 所述滴眼液包含 pH 调节剂、 非离子型纤维素衍生物、 渗透 压调节剂和注射用水， 以及任选地进一步包含稳定剂、 和/或抑菌剂、 和/或药物活性成分 ； 这里， 所述的非离子型纤维素衍生物选自甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 或羟 丙甲纤维素 ； 所述的制备方法包括如下步骤 ： (1)取10重量80重量的注射用水， 加热至5090， 加入pH调节剂、 等渗调 节剂， 以及任选的抑菌剂、 和。
5、 / 或稳定剂， 用间歇式高速剪切分散乳化机、 或管线式高速剪 切分散乳化机、 或捷流式分散混合机剪切至完全溶解 ； (2) 在间歇式高速剪切分散乳化机、 或管线式高速剪切分散乳化机、 或捷流式分散混合 机剪切的情况下缓慢加入非离子型纤维素衍生物， 剪切5min30min， 降温至1040； 任选地， 加入药物活性成分 ； (3) 补足剩余注射用水， 过滤除菌、 灌装， 即得滴眼液 ； 这里， 步骤 (1) 或 (2) 采用间歇式高速剪切分散乳化机的剪切速率为 ： 5000rpm 35000rpm ； 步骤 (1) 或 (2) 所述管线式高速剪切分散乳化机或捷流式分散混合机的剪切速率为 ： 1。
6、00rpm 5000rpm。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述的非离子型纤维素衍生物选自羟丙甲纤 维素。 3.如权利要求1所述的制备方法， 其中， 步骤(1)或(2)采用间歇式高速剪切分散乳化 机的剪切速率为 10000rpm 28000rpm。 4.如权利要求1所述的制备方法， 其中， 步骤(1)或(2)所述管线式高速剪切分散乳化 机或捷流式分散混合机的剪切速率为 1450rpm 2900rpm。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述 pH 调节剂选自盐酸、 氢氧化钠、 硼酸 - 硼 砂缓冲液、 磷酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种。 6. 如权利。
7、要求 5 所述的制备方法， 其中， pH 调节剂选自盐酸、 氢氧化钠、 硼酸 - 硼砂缓 冲液的一种或多种。 7. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述渗透压调节剂选自氯化钠、 氯化钾、 甘油、 山梨醇、 葡萄糖、 丙二醇、 硼砂中的一种或多种。 8. 如权利要求 7 所述的制备方法， 其中， 所述渗透压调节剂选自氯化钠、 硼砂、 甘油中 的一种或多种。 9. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述稳定剂选自依地酸二钠、 依地酸钙钠、 柠 檬酸盐、 酒石酸盐、 葡萄糖二酸盐中的一种或多种。 10. 如权利要求 9 所述的制备方法， 其中， 所述稳定剂为依地酸二钠。 11. 如。
8、权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述抑菌剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 山梨 酸、 羟丙甲酯、 羟丙乙酯、 羟丙丙酯、 硫柳汞、 氯己定、 三氯叔丁醇、 硼酸、 苯甲酸、 苯甲醇、 乙 醇、 苯乙醇、 苯酚、 甲酚、 硝酸苯汞中的一种或多种。 12. 如权利要求 11 所述的制备方法， 其中， 所述抑菌剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 山梨 酸中的一种或多种。 13. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、 玻璃酸钠、 聚 权 利 要 求 书 CN 102283805 B 2 2/2 页 3 乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纤维素、 甲基纤维素、 聚丙烯醇、 卡波姆、 。
9、右旋糖酐、 壳聚糖中的一种 或多种。 14. 如权利要求 13 所述的制备方法， 其中， 所述增稠剂为羟丙甲纤维素。 15. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述药物活性成分选自羟丙甲纤维素、 阿奇 霉素、 溴芬酸钠、 盐酸左氧氟沙星、 左氧氟沙星、 氧氟沙星、 加替沙星、 环丙沙星、 氯霉素、 妥 布霉素、 双氯酚酸钠、 甲磺酸怕珠沙星、 普拉洛芬中的一种或多种。 16. 如权利要求 15 所述的制备方法， 其中， 所述药物活性成分选自羟丙甲纤维素、 阿奇 霉素、 溴芬酸钠、 盐酸左氧氟沙星中的一种或多种。 权 利 要 求 书 CN 102283805 B 3 1/6 页 4 一种。
10、含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体地说， 涉及一种含有非离子型纤维素类滴眼液的 制备方法。 背景技术 0002 羟丙甲纤维素是一种非离子型纤维素衍生物， 纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基 醚， 因其无毒、 安全性高而广泛应用于医药行业， 可溶于冷水中形成具有一定粘性的溶液， 其性质与泪液中的粘蛋白接近， 因此可以作为人工泪液使用。 0003 在医药行业， 非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素既可作为主药制备人工泪 液， 也可作为增稠剂用于其它滴眼液的生产， 起到增稠、 延长药物在眼内滞留时间的作用。 0004 非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素属。
11、纤维素类高分子物质， 可溶于冷水而不 溶于热水， 但直接将其投入冷水中很难分散溶解， 这主要是由于干聚合物和冷水接触， 表面 立即溶解形成凝胶而将内部的物料包裹， 阻止水分子继续渗入所致。像所有高分子聚合物 的溶解过程一样， 水分子必须充分接触羟丙甲纤维素并扩散进入羟丙甲纤维素的固体颗粒 中， 解脱羟丙甲纤维素分子间的缠绕后， 才能得到均匀的羟丙甲纤维素溶液。 0005 目前， 制备非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶液一般采用的方法有 ： 取处 方量的热水， 加热至 80以上， 在搅拌状态下逐渐加入羟丙甲纤维素， 使其分散均匀， 边搅 拌边冷却溶液， 最终形成羟丙甲纤维素的均一体系 ； 或者。
12、取少量热水加热至 85以上， 加 入到装有羟丙甲纤维素的容器中 (“冲浆” )， 迅速搅拌得到分散均匀的混悬液， 再加入剩余 量的冷水， 保持搅拌并冷却， 最终形成羟丙甲纤维素的均一体系。 0006 上述方法中的第一种耗时较长， 通常需要 6 12 小时， 根据中国药典 2010 年版附 录对滴眼剂品种的要求， 本品应保证无菌， 因大多数滴眼剂属于非终端灭菌产品， 因此若要 达到无菌就必须加强对生产过程的控制， 而将配制液长时间存放显然是对保证产品无菌不 利的 ； 上述方法中的第二种虽然时间较短， 但是 “冲浆” 过程需要快速搅拌， 采用一般的搅拌 设备难以保证分散均匀性， 溶液中易出现未完全。
13、溶胀的透明颗粒， 这些颗粒在过滤时极易 堵塞滤膜， 从而影响生产的正常进行， 若要避免此情况的发生， 就需对冷却后的溶液继续进 行长时间搅拌， 但这又面临与第一种方法相同的污染风险。 发明内容 0007 针对现有技术中非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶解时间过长的问题， 本 发明提供了一种快速、 有效溶解非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素， 适于在实验室或 工业化高效制备含羟丙甲纤维素的滴眼液的方法。 0008 本发明的目的是提供一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法。 0009 具体地说， 本发明提供了一种滴眼液的制备方法， 所述滴眼液包含 pH 调节剂、 非 离子型纤维素衍生物、 渗透压。
14、调节剂和注射用水， 以及任选地进一步包含稳定剂、 和 / 或抑 菌剂、 和 / 或药物活性成分 ； 这里， 所述的非离子型纤维素衍生物选自甲基纤维素、 羟乙基 说 明 书 CN 102283805 B 4 2/6 页 5 纤维素、 羟丙基纤维素、 或羟丙甲纤维素， 优选地， 选自羟丙甲纤维素 ； 0010 所述的制备方法包括如下步骤 ： 0011 (1)取10重量80重量的注射用水， 加热至5090， 加入pH调节剂、 等 渗调节剂， 以及任选的抑菌剂、 和 / 或稳定剂， 用间歇式高速剪切分散乳化机、 或管线式高 速剪切分散乳化机、 或捷流式分散混合机(剪切速率为1450rpm2900rpm。
15、， 或10000rpm 28000rpm) 剪切至完全溶解 ； 0012 (2) 在间歇式高速剪切分散乳化机、 或管线式高速剪切分散乳化机、 或捷流式分散 混合机剪切的情况下 ( 剪切速率为 1450rpm 2900rpm， 或 10000rpm 28000rpm)， 缓慢加 入非离子型纤维素衍生物， 剪切 5min 30min， 降温至 10 40； 任选地， 加入药物活性 成分 ； 0013 (3) 补足剩余注射用水， 过滤除菌、 灌装， 即得滴眼液。 0014 在本发明所提供的实施方案中， 所述 pH 调节剂可选自盐酸、 氢氧化钠、 硼酸 - 硼 砂缓冲液、 磷酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲。
16、液中的一种或多种， 优先的选择盐酸、 氢氧化钠、 硼 酸 - 硼砂缓冲液中的一种或多种作为 pH 调节剂。 0015 在本发明的实施方案中， 所述渗透压调节剂选自氯化钠、 氯化钾、 甘油、 山梨醇、 葡 萄糖、 丙二醇、 硼砂中的一种或多种， 优先的选择氯化钠、 氯化钾、 甘油中的一种或多种作为 渗透压调节剂。 0016 在本发明的实施方案中， 所述稳定剂选自依地酸二钠、 依地酸钙钠、 柠檬酸盐、 酒 石酸盐、 葡萄糖二酸盐中的一种或多种， 优先地选择依地酸二钠作为稳定剂。 0017 在本发明的实施方案中， 所述抑菌剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 山梨酸、 羟丙甲酯、 羟丙乙酯、 羟丙丙酯、 硫。
17、柳汞、 氯己定、 三氯叔丁醇、 硼酸、 苯甲酸、 苯甲醇、 乙醇、 苯乙醇、 苯 酚、 甲酚、 硝酸苯汞中的一种或多种， 优先的选择苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 山梨酸中的一种或多 种作为抑菌剂。 0018 在本发明的实施方案中， 所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、 玻璃酸钠、 羧甲基纤维 素、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯醇、 甲基纤维素、 卡波姆、 右旋糖酐、 壳聚糖中的一种或多种， 优 先的选择羟丙甲纤维素作为增稠剂。 0019 在本发明的实施方案中， 所述药物活性成分选自羟丙甲纤维素、 阿奇霉素、 溴芬酸 钠、 盐酸左氧氟沙星、 左氧氟沙星、 氧氟沙星、 加替沙星、 环丙沙星、 氯霉素、 妥布霉素、 。
18、双氯 酚酸钠、 甲磺酸怕珠沙星、 普拉洛芬中的一种或多种， 优先的选择羟丙甲纤维素、 阿奇霉素、 溴芬酸钠、 盐酸或左氧氟沙星作为药物活性成分。 0020 在本发明的实施方案中， 所述的高速剪切分散乳化机是通过转子高速平稳的旋 转， 形成高频的圆周向切线速度、 角向速度等综合动能效应 ； 由于转子高速旋转所产生的高 切线速度和高频机械效应带来的强劲动能， 使物料在定、 转子狭窄的间隙中受到强烈的机 械及液力剪切、 离心挤压、 液层摩擦、 撞击撕裂和湍流等综合作用， 当物料在容器中循环往 复以上工作过程， 可最终使不相溶或难相溶的两相或多相迅速、 均匀、 细腻地完成分散、 乳 化、 溶解等工艺过。
19、程。 高速剪切分散乳化机分为间歇式和管线式两种， 其中的间歇式高速剪 切分散乳化机处理量小， 适合实验室小批量样品的制备 ； 管线式高速剪切分散乳化机处理 量大， 适合工业化连续生产， 例如， 间歇式高速剪切分散乳化机， 型号 FM300， 制造商 ： 上海 弗鲁克流体机械制造有限公司 ； 管线式高速剪切分散乳化机， 型号 DE400， 制造商 ： 英国基 说 明 书 CN 102283805 B 5 3/6 页 6 伊埃工艺工程有限公司。 0021 所述捷流式分散混合机， 是高速旋转的转子带动液流， 在导流腔的作用下产生一 股强烈的液体垂直环流， 使容器里的液体开始整体循环， 从而首先达到宏。
20、观上的混合 ； 另一 方面， 高速旋转的转子能产生微观混合， 液体随着整体液流的循环被分散到容器的各个角 落， 空气渗入量小， 液流不会产生漩涡， 容器底部不会产生沉淀， 容器里的所有液体都能被 彻底分散混合， 可以饱和溶解， 加快反应速度。适合于工业化连续生产的高效配料， 液液分 散， 固液分散等工艺过程， 例如， 捷流式分散混合机， 型号 Jetmixers， 制造商 ： 上海弗鲁克 流体机械制造有限公司。 0022 本发明的制备方法可以快速地使羟丙甲纤维素溶解， 避免了因羟丙甲纤维素溶解 时间过长不利无菌保证的风险。同时本方法 (2) 操作的连续性良好， 适合工业化大生产。 具体实施方式。
21、 0023 本发明采用高分子物质羟丙甲纤维素作为活性成分或增稠剂， 加入其它活性成 分、 pH 调节剂、 渗透压调节剂、 稳定剂、 抑菌剂等， 经高速剪切、 过滤、 灌装， 最终制得含有羟 丙甲纤维素的滴眼液。 以下实例旨在说明本发明的可实施， 本发明并不仅限于这些实例， 也 不为这些实例所限制。 0024 以下实施例中使用的材料见下表 1。 0025 表 1 0026 材料名称 级别 制造商 批号 硼酸 药用 北京市燕京药业有限公司 090321 硼砂 药用 北京市燕京药业有限公司 090512 山梨酸 药用 湖南尔康制药有限公司 20090202 丙二醇 药用 南京威尔化工有限公司 200。
22、80302 氯化钠 药用 江苏省勤奋药业有限公司 20091210 依地酸二钠 药用 湖南尔康制药有限公司 20090801 羟丙甲纤维素 药用 卡乐康 ( 上海 ) 贸易有限公司 TD3J012N12 阿奇霉素 药用 石家庄药业集团有限公司 118190311 枸橼酸 药用 湖南尔康制药有限公司 20070404 枸橼酸钠 药用 湖南尔康制药有限公司 20070901 亚硫酸氢钠 药用 湖南尔康制药有限公司 20090105 说 明 书 CN 102283805 B 6 4/6 页 7 苯扎溴铵 药用 上海金山经纬化工有限公司 090607 氢氧化钠 药用 湖南尔康制药有限公司 201011。
23、04 盐酸左氧氟沙星 药用 浙江普洛康裕制药有限公司 KYLH-M20091203B 甘油 药用 湖南尔康制药有限公司 20101107 苯扎氯铵 药用 上海金山经纬化工有限公司 090403 无水亚硫酸钠 药用 湖南尔康制药有限公司 20090201 溴芬酸钠 药用 扬子江药业集团有限公司 10022101 聚烃氧酯氢化蓖麻油 药用 德国巴斯夫公司 23519447G0 0027 实施例 1 0028 取 0.8g 硼酸， 2.4g 硼砂， 1.2g 山梨酸， 0.8g 丙二醇， 6.4g 氯化钠， 0.5g 依地酸二 钠， 加入到 500ml， 85的注射用水中， 搅拌使溶解， 在间歇式高。
24、速剪切分散乳化机 ( 型号 FM300， 制造商 ： 上海弗鲁克流体机械制造有限公司 )， 10000rpm 高速剪切条件下， 缓慢将 5g 羟丙甲纤维素加至上述溶液中， 继续剪切 10min。补加 500ml， 20 30注射用水。搅拌均 匀后， 除菌过滤， 即得羟丙甲纤维素滴眼液的无色澄明液体， 其 pH 值为 ： 6.5 7.5， 渗透压 为 ： 270 330mOsm， 黏度为 ： 12 30mpas， 主药含量为 90.0 110.0。 0029 实施例 2 0030 取 50L， 85的注射用水置剪切罐中， 向其中加入 80g 硼酸， 240g 硼砂， 120g 山梨 酸， 80g。
25、 丙二醇， 640g 氯化钠， 50g 依地酸二钠， 管线式高速剪切分散乳化机 ( 型号 ： DE400， 制造商 ： 英国基伊埃工艺工程有限公司 ) 剪切至完全溶解， 在管线式高速剪切分散乳化机， 2320rpm 高速剪切条件下， 缓慢将 500g 羟丙甲纤维素加至上述溶液中， 继续剪切 20min。补 加50L， 2030注射用水100L。 搅拌均匀后， 除菌过滤， 灌装， 即得羟丙甲纤维素滴眼液的 无色澄明液体， 其 pH 值为 ： 6.5 7.5， 渗透压为 ： 270 330mOsm， 黏度为 ： 12 30mpas， 主药含量为 90.0 110.0。 0031 实施例 3 003。
26、2 取阿奇霉素 4g， 枸橼酸 2g， 加入到 400ml， 20 30注射用水中溶解， 加入枸橼 酸钠 2g 溶解， 取亚硫酸氢钠 0.4g， 苯扎溴铵溶液 (5 )0.8ml， 氯化钠 2.88g， 依地酸二钠 0.04g， 加入到500ml注射用水(8090)中溶解， 在间歇式高速剪切分散乳化机(型号 ： DE400， 制造商 ： 英国基伊埃工艺工程有限公司 )， 13000rpm 剪切条件下缓慢加入羟丙甲纤 维素 1.2g， 剪切 5min， 降温至 20 30， 将含阿奇霉素药液倒入含羟丙甲纤维素药液中， 用 0.5mol/L 氢氧化钠调节 pH 值至 6.5， 补足注射用水至 10。
27、00ml， 除菌过滤， 即得含羟丙甲 纤维素的阿奇霉素滴眼液无色澄明液体， 其pH值为 ： 6.08.0， 渗透压为 ： 280310mOsm， 黏度为 ： 1 5mpas， 主药含量为 90.0 110.0。 。 0033 实施例 4 0034 取 50L， 85的注射用水置剪切罐中， 加入亚硫酸氢钠 40g， 苯扎溴铵溶液 说 明 书 CN 102283805 B 7 5/6 页 8 (5 )80ml， 氯化钠 288g， 依地酸二钠 4g， 剪切至完全溶解， 在管线式高速剪切分散乳化机 ( 型号 ： DE400， 制造商 ： 英国基伊埃工艺工程有限公司 )， 2610rpm 剪切条件下缓。
28、慢加入羟 丙甲纤维素 120g， 剪切 15min， 降温至 20 30， 取 40L 注射用水， 加入阿奇霉素 400g， 枸 橼酸 200g， 枸橼酸钠 20g 溶解后， 将其加入到剪切罐中， 用 0.5mol/L 氢氧化钠调节 pH 值至 6.5， 补足注射用水至 100L， 除菌过滤， 灌装， 即得含羟丙甲纤维素的阿奇霉素滴眼液无色澄 明液体， 其 pH 值为 ： 6.0 8.0， 渗透压为 ： 280 310mOsm， 黏度为 ： 1 5mpas， 主药含量 为 90.0 110.0。 0035 实施例 5 0036 称取盐酸左氧氟沙星0.3g， 甘油25g， 依地酸二钠0.5g， 。
29、1苯扎氯铵溶液10ml， 加 入到 800ml 注射用水中溶解， 在间歇式高速剪切分散乳化机 ( 型号 ： FM300， 制造商 ： 上海弗 鲁克流体机械制造有限公司 )， 10000rpm 剪切条件下， 缓慢加入羟丙甲纤维素 6g， 用 1mol/ L 氢氧化钠调节至 pH 值至 6.0， 补足注射用水至 1000ml， 除菌过滤， 即得含羟丙甲纤维素的 盐酸左氧氟沙星滴眼液淡黄绿色澄明液体， 其 pH 值为 ： 5.0 7.0， 渗透压摩尔浓度比为 ： 0.9 1.1， 黏度为 ： 8.0 15.0mpas， 主药含量为 90.0 110.0。 0037 实施例 6 0038 取 80L，。
30、 85的注射用水置剪切罐中， 加入盐酸左氧氟沙星 30g， 甘油 2500g， 依地 酸二钠 50g， 1苯扎氯铵溶液 1000ml， 在捷流式分散混合机 ( 型号 ： Jetmixers， 制造商 ： 上 海弗鲁克流体机械制造有限公司 )， 2900rpm 剪切条件下， 剪切至完全溶解， 缓慢加入 600g 羟丙甲纤维素， 剪切 20min， 用 1mol/L 氢氧化钠调节至 pH 值至 6.0， 补足注射用水至 100L， 除菌过滤， 灌装， 即得含羟丙甲纤维素的盐酸左氧氟沙星滴眼液淡黄绿色澄明液体， 其 pH 值为 ： 5.0 7.0， 渗透压摩尔浓度比为 ： 0.9 1.1， 黏度为 。
31、： 8.0 15.0mpas， 主药含量 为 90.0 110.0。 0039 实施例 7 0040 称取依地酸二钠 0.2g， 硼酸 8g， 硼砂 5g， 5苯扎氯铵 1ml， 无水亚硫酸钠 2g， 氯化 钠2.4g， 加入约80注射用水600ml溶解， 在间歇式高速剪切分散乳化机(型号 ： FM300， 制 造商 ： 上海弗鲁克流体机械制造有限公司 )， 13000rpm 剪切条件下， 缓慢加入羟丙甲纤维素 10g， 溶解， 称取溴芬酸钠 1g， 聚烃氧酯氢化蓖麻油 2.5g， 加入 200ml 约 30的注射用水溶 解， 将含溴芬酸钠的药液倒入到含羟丙甲纤维素的药液中， 用1mol/L盐。
32、酸调节pH至8.5， 补 足注射用水至 1000ml， 除菌过滤， 即得含羟丙甲纤维素的溴芬酸钠滴眼液黄色澄明液体， 其 pH 值为 ： 8.0 9.0， 渗透压摩尔浓度比为 ： 0.9 1.1， 黏度为 ： 1 5.0mpa s， 主药含量为 90.0 110.0。 0041 实施例 8 0042 称取 100g 溴芬酸钠， 250g 聚烃氧酯氢化蓖麻油， 加入 2L 约 30的注射用水， 溶 解 ； 取 60L， 80注射用水至剪切罐中， 依次加入依地酸二钠 20g， 硼酸 800g， 硼砂 500g， 5苯扎氯铵 100ml， 无水亚硫酸钠 200g， 氯化钠 240g， 在捷流式分散混。
33、合机 ( 型号 ： Jetmixers， 制造商 ： 上海弗鲁克流体机械制造有限公司 )， 2320rpm 剪切条件下， 剪切至完 全溶解， 缓慢加入 1000g 的羟丙甲纤维素， 剪切 25min， 降温至 30后， 加入含溴芬酸钠药 液， 用 1mol/L 盐酸调节 pH 至 8.5， 补足注射用水至 100L， 除菌过滤， 灌装， 即得含羟丙甲纤 维素的溴芬酸钠滴眼液黄色澄明液体， 其pH值为 ： 8.09.0， 渗透压摩尔浓度比为 ： 0.9 说 明 书 CN 102283805 B 8 6/6 页 9 1.1， 黏度为 ： 1 5.0mpas， 主药含量为 90.0 110.0。 说 明 书 CN 102283805 B 9 。