一种治疗皮肤溃疡的介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101347452 B (45)授权公告日 2011.01.26 CN 101347452 B *CN101347452B* (21)申请号 200810042458.8 (22)申请日 2008.09.03 A61K 9/00(2006.01) A61K 33/06(2006.01) A61P 17/02(2006.01) (73)专利权人 华东理工大学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人 刘昌胜 魏杰 戴程隆 袁媛 (74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 31002 代理人 薛琦 朱水平 CN 1970090 A,2007.。

2、05.30, 全文 . (54) 发明名称 一种治疗皮肤溃疡的介孔钙硅干凝胶及其制 备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种介孔钙硅干凝胶， 其由氧 化硅组成， 或由氧化硅和氧化钙组成， 它的粉末 X- 射线衍射 (XRD) 图谱上， 在横坐标 20 为 0-2 之间有 1-3 个峰， 所述的介孔钙硅干凝胶的孔为 有序排列。本发明还公开了其制备方法和在制备 治疗皮肤溃疡的药物或材料中的应用。本发明的 介孔钙硅干凝胶不仅孔径大小均匀、 孔隙率高、 孔 之间排列均匀、 孔的形貌好， 而且能有效促进溃疡 愈合且使用方法简便， 并且还可以和药物或生长 因子复合使用治疗皮肤溃疡。其可用于不同医用 。

3、场合的治疗皮肤溃疡， 如妇科宫颈糜烂 ； 糖尿病 性溃疡 ； 手术、 外伤造成的创面 ； 褥疮、 压力性溃 疡 ； 皮肤、 粘膜溃疡及糜烂性病变 ； 局限性的II或 III 烧、 烫伤创面 ； 难以愈合的伤口等。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张溪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 6 页 CN 101347452 B1/1 页 2 1. 一种介孔钙硅干凝胶， 其包含氧化硅和氧化钙， 它的粉末 X- 射线衍射图谱上， 在横 坐标 2 为 0-2之间有 3 个峰， 峰顶点的 2 值依次为 0.523， 0.871。

4、和 1.324 ； 或 有 1 个峰， 峰顶点的 2 值为 1.207； 2 误差范围为 0.2； 所述的介孔钙硅干凝胶的 孔为有序排列。 2. 如权利要求 1 所述的介孔钙硅干凝胶， 其特征在于 ： 所述的介孔钙硅干凝胶的孔径 为 2-8nm。 3. 如权利要求 1 所述的介孔钙硅干凝胶， 其特征在于 ： 所述的介孔钙硅干凝胶的比表 面积为 500-1200m2/g。 4. 如权利要求 1 所述的介孔钙硅干凝胶， 其特征在于 ： 所述的介孔钙硅干凝胶的孔隙 率为 80以上。 5. 如权利要求 1 所述的介孔钙硅干凝胶， 其特征在于 ： 当所述的介孔钙硅干凝胶包含 氧化硅和氧化钙时， 所述的氧。

5、化硅的摩尔百分比为 80以上但不包含 100， 其中的摩尔 百分比是指氧化硅占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比 ； 所述的氧化钙的摩尔百分比为 20以下但不包含 0， 其中的摩尔百分比是指氧化钙占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分 比。 6. 一种如权利要求 1 所述的介孔钙硅干凝胶的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 将表面活性剂、 硅源和钙源溶于溶剂中， 加酸或碱， 搅拌， 得溶胶， 将溶胶陈化， 干燥， 焙烧脱 去表面活性剂， 即可。 7. 如权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的表面活性剂为非离子型表面活 性剂、 阳离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂中的一种或多种。 8。

6、. 如权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的表面活性剂选自聚环氧乙烯 醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物、 十六烷基三甲基溴化铵、 聚乙二醇和聚甲 基丙烯酸铵中的一种或多种。 9. 一种如权利要求 1 5 任一项所述的介孔钙硅干凝胶在制备治疗皮肤 溃疡的药物 或材料中的应用。 10. 如权利要求 9 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的药物或材料中含有如权利要求 1 5 任一项所述的介孔钙硅干凝胶， 以及药物和 / 或生长因子。 11. 如权利要求 10 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、 手术或 外伤造成的创面、 压力性溃疡或糜烂性病变。 1。

7、2. 如权利要求 11 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的外伤造成的创面为局限性的 II 或 III 烧、 或者烫伤创面。 13. 如权利要求 11 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的压力性溃疡为褥疮。 14. 如权利要求 11 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的糜烂性病变为妇科宫颈糜烂。 15. 一种如权利要求 1 5 任一项所述的介孔钙硅干凝胶在制备治疗粘膜溃疡的药物 或材料中的应用， 所述的药物或材料中含有如权利要求 1 5 任一项所述的介孔钙硅干凝 胶， 以及药物和 / 或生长因子。 权 利 要 求 书 CN 101347452 B1/9 页 3 一种治疗皮肤溃疡的介孔钙硅干凝胶。

8、及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及一种干凝胶及其制备方法和应用， 具体地涉及一种介孔钙硅干凝胶及 其制备方法和应用。 背景技术 0002 皮肤溃疡是指不同原因所导致的身体表面组织坏死、 溃烂、 缺损的一类疾病。皮 肤溃疡是以皮肤、 粘膜破溃性损伤为主要特点的疾病。在发病过程中具有创面渗出、 感染、 糜烂等病理变化及皮肤粘膜破溃和软组织损伤改变， 最终依靠结缔组织及上皮组织修复创 面。然而人体皮肤、 粘膜损伤之后， 不仅伤区的细胞形态及功能发生病理生理改变， 而且受 伤细胞和死亡细胞释放大量活性物质， 如组织胺、 儿茶酚胺、 前列腺素、 肾上腺素等化学物 质及代谢产物。如不及时清。

9、除这些物质， 势必造成组织内部的再损伤。 0003 慢性皮肤溃疡是一种常见的难治性疾病， 它包括血管性溃疡、 压迫性溃疡、 放射性 溃疡及感染性溃疡等， 常见于麻风病和糖尿病等患者。凡是因各种原因引起的皮肤破损导 致创面腐烂、 坏死。局部单个创面的直径一般不超过 10cm， 深度从皮下至骨髂， 长时间愈 合缓慢或难愈合， 排除有慢性骨髓炎和恶变情况者均属于慢性皮肤溃疡范畴。大面积的慢 性皮肤溃疡是由多种原因引起的一种常见病， 病程较长。肉芽和皮肤生长缓慢， 不能自行 愈合， 还有发生癌变的可能， 尤其是一些营养不良性溃疡和长期不愈合的溃疡， 治疗较为棘 手。慢性皮肤溃疡从肉体和精神上给患者带来。

10、极大的痛苦， 因此引起了全世界人们的广泛 和普遍关注。 0004 久治不愈的溃疡创面其原因在于创面老化， 多呈凹凸不平的苍白色颗粒， 触及不 易出血， 创缘上皮生长停滞， 有的创面呈凹陷状， 缺损严重， 或 有纤维环形成， 上皮倒挂创 壁。它不仅限制了肉芽组织生长， 同时也阻断了新生上皮向心性移行生长扩展修复创面的 能力。由于肉芽组织苍老、 水肿， 基底纤维板组织坚硬、 挛缩， 缺乏弹性， 也可影响表层肉芽 组织的血液供应。 另一方面， 病程越长， 肉芽组织老化程度越严重， 基底纤维板越坚硬， 基底 部的小动脉穿过纤维板越困难(即使有小动脉形成)。 由于静脉血管建立较晚于动脉， 血液 回流不畅。

11、， 组织水肿明显， 肉芽组织受挤压， 静脉回流受阻愈明显， 淋巴回流发生障碍， 局部 皮肤氧合作用降低， 使溃疡经久不愈。 0005 皮肤溃疡是由各种原因引起的皮肤及皮下组织的局限性缺损。因病程迁延， 且常 伴有不同程度的感染性疾病， 故其创面苍老、 水肿， 基底部组织纤维化， 不易出血， 边缘部分 呈现 “苍白圈” 、 质硬、 向内挛缩， 创周皮肤色素加深， 影响局部血运， 致使局部组织缺血、 缺 氧、 营养状况及愈合能力下降等， 临床治疗较为棘手。 皮肤溃疡按不同的致病因素可分为创 伤感染， 压迫性溃疡， 静脉性溃疡， 糖尿病溃疡和其他因素。 在发生人群方面 ： 由创伤所致的 体表慢性难愈。

12、合创面以 20-50 岁的中青年为主 ； 糖尿病， 压迫性和静脉性溃疡以 60 岁以上 的老年人为主。 0006 皮肤慢性难愈合创面发生机制复杂， 至今尚未完全阐明， 不同原因所致的体表慢 性难愈合创面病因学不同， 发生机制也各有差异。防治研究皮肤慢性难愈合创面的临床治 说 明 书 CN 101347452 B2/9 页 4 疗十分棘手， 由于病因学和发病机制不完全相同， 因此治疗的方式方法存在较大差异。 从大 的原则上来讲， 首先是局部治疗服从全身治疗， 病因学治疗服务于创面处理， ， 如糖尿病溃 疡治疗首先必须控制血糖和治疗糖尿病， 下肢静脉曲张性溃疡首先必须处理静脉曲张本身 的问题等。其。

13、次， 创面的外科处理应当是局部治疗的基础和前提， 如局部清创和抗感染等， 很难想象一个坏死组织存留和发生感染的创面能达到快速的愈合。 再次采用某些措施和方 法来促进创面愈合， 近年来促进体表创面愈合的方法众多， 包括新型敷料类 ； 基因工程药物 ( 生长因子 ) 类 ； 生物防治类 ( 如蛆 ) 以及干细胞与组织工程等。 0007 国内外对慢性皮肤溃疡治疗的研究多着眼于各种生长因子， 如碱性成纤维细胞 生长因子 (-FGF)， 表皮生长因子 (EGF)， 血小板衍化生长因子 (PDGF)， 转化生长因子 (TGF-) 等。但是临床试用的效果并不理想， 其主要原因是慢性难愈性创面中有大量的蛋 白。

14、酶， 如金属酶， 分解了伤口细胞分泌的内源性生长因子或给予的外源性生长因子。 西医临 床上多采用抗生素、 锌剂、 维生素等药物治疗， 虽然对部分浅表性溃疡有一定作用， 但对那 些顽固性深度溃疡仍束手无策。 外科植皮术， 因病程长， 创面无生机， 往往难以奏效， 有时需 要反复植皮， 给病人带来更大痛苦。中医的局部治疗多用具有解毒祛腐， 生肌收口的药物， 如红油膏、 橡皮生肌散及升丹等涂撒于创面进行治疗， 取得一定效果。但疗程较长， 药物对 创面的刺激反应也较大， 治疗过程难以顺利完成， 况且此类外治药物多含汞、 铅、 砷等有毒 物质， 易致药物蓄积中毒。 其它疗法包括雷凡奴尔沙布外敷， 凡士林。

15、纱布外敷及抗生素类湿 敷创面， 都对创面具有一定刺激作用， 不利于组织细胞的修复。 所以体表溃疡的治疗较为困 难， 甚至会发生恶变。 0008 随着科学的飞速进步， 医学的长足发展， 人们在享受着高端科技成果的同时， 生活 节奏也在不断加快。生活水平的提高让人们对生活质量的要求也越来越高， 而对于创面治 疗方面， 如何能够安全又快速、 高质量的修复创面已经成为大众追逐的目标。 创面修复的深 入与系统研究是医学领域近 20 余年来的事情。但由于创面修复不是简单的愈合， 它常常涉 及外科、 创伤外科、 烧伤、 整形等诸多医学领域， 而目前这些市场产品， 功能比较单一， 适用 阶段比较局限， 仅仅是。

16、在创面修复过程提供这样或那样阶段性的帮助。 种种情况表明， 不论 是抗感染或减瘢痕， 甚至在一般创面上， 传统创面治疗时使用的药物、 无纺布等低端产品已 经远不能满足人们对完美创面修复的需求， 采用高科技新型生物材料进行创面修复呼之欲 出。 0009 目前作为治疗皮肤溃疡的生物医学材料有很多是高分子材料 ( 如壳聚糖、 胶原藻 酸盐等 )， 这些高分子材料覆盖创面后与创面渗液接触， 可吸收 自身重量 15-20 倍的渗液 量(为纱布的4-67倍)， 吸收液体后膨胀成凝胶， 在创面上形成柔软、 潮湿、 类似凝胶的半固 体物质， 使伤口同外界隔绝， 形成一个密闭的无大气氧环境， 加速新生微血管增生。

17、， 对维持 湿润环境、 提高表皮细胞的再生能力、 加快表皮细胞移动、 促进创面愈合有重要意义。但其 也有一些缺点 ： 1) 高分子材料成本较高 ； 2) 与无机材料相比吸水性较差 ； 3) 无菌条件要求 较高 ； 4) 稳定性没有无机材料好。 0010 在众多的无机材料中， 目前只有生物玻璃粉末， 如商品名为德莫林和肌肤生的生 物玻璃粉末。当生物活性玻璃 BioGlas 粉体与患者体液接触时， 会立即开始其离子交换 与网络溶解过程， 以硅酸形式释放可溶性硅， 并迅速在粉体表面形成一个碳酸羟基磷灰石 (HCA) 胶结层。可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构作用， 它可与围绕胶原纤 说 明 。

18、书 CN 101347452 B3/9 页 5 维和细胞的基本物质中的氨基葡萄糖元蛋白复合物相结合。激发促创伤愈合因子如 EGF、 b-FGF 及 TGF- 等的自分泌反应， 参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的刺激下加 速生长和分裂， 并聚集于粉体表面形成的碳酸羟基磷灰石胶结层， 使新生组织能在整个创 面顺利爬移和覆盖。 这种材料的缺点是 ： 1)生物玻璃不能降解 ； 2)比表面积较小， 与创面渗 液接触， 吸收的渗液量较少 ； 3) 透气性一般， 造成创面愈合速度较慢。 0011 无机材料学报 第 23 卷第 2 期 327-331 页报道了一种介孔钙硅干凝胶， 其具有良 好的止血性能。

19、。文中提到制得的介孔钙硅干凝胶的孔径比较集中 (3nm 左右 )， 比表面积高 达 901.17m2/g， 但从文献中的介孔钙硅干凝胶的小角 XRD 图 ( 附图 10， 其在 2 在 0-2之 间没有出现峰 ) 和它的透射电子显微镜 (TEM) 照片 ( 附图 11) 可以看出， 文中的介孔钙硅 干凝胶为无序的介孔孔道， 孔径分布宽， 孔大小不一致， 有的小， 有的大， 杂乱无章。 发明内容 0012 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的介孔钙硅干凝胶孔径分 布不均 匀、 排列无序、 杂乱无章的缺陷， 以及现有的治疗皮肤溃疡方法和技术上的缺陷而提供了一 种介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用。

20、。本发明的介孔钙硅干凝胶不仅孔径大小均匀、 孔 隙率高、 孔之间排列均匀、 孔的形貌好， 而且能有效促进溃疡愈合且使用方法简便。 0013 本发明的介孔钙硅干凝胶包含氧化硅， 或者氧化硅和氧化钙， 它的粉末 X- 射线衍 射 (XRD) 图谱上， 在横坐标 2 为 0-2之间有 1-3 个峰， 本发明的介孔钙硅干凝胶的孔为 有序排列。 本领域中， 在XRD图谱上横坐标为0-2之间有1-3个峰说明该材料的孔是有序 的、 规则的。 0014 其中， 所述的介孔钙硅干凝胶较佳的为 ： 在粉末X-射线衍射(XRD)图谱上， 在横坐 标 2 为 0-2之间有 3 个峰， 峰顶点的 2 值依次为 0.52。

21、3， 0.871和 1.324的介孔 钙硅干凝胶 ； 或有 1 个峰， 峰顶点的 2 值为 1.207的介孔钙硅干凝胶 ； 2 误差范围为 0.2。 0015 本发明中， X 射线衍射的具体条件如下 ： 采用日本 Rigaku 公司 D/max2500 型 18kW 转靶 X 射线衍射仪 (Cu 靶， Ka 线， 管电压 40kV， 管电流 200mA) 检测样品物相结构。 0016 本发明中， 所述的介孔钙硅干凝胶的孔径较佳的为 2-8nm， 更佳的为 5nm 左右 ； 比 表面较佳的为 500-1200m2/g， 更佳的为 1000m2/g。孔隙率是指一个固体中孔的体积和整个 固体体积的比。

22、值， 较佳的为 80以上， 更佳的为 90以上。所述的介孔钙硅干凝胶的宏观 形貌较佳的为粉末状， 或经造粒后呈颗粒状。 0017 其中， 当所述的介孔钙硅干凝胶包含氧化硅和氧化钙时， 所述的氧化硅的摩尔百 分比较佳的为80以上但不含100， 更佳的为90以上但不含100， 其中的摩尔百分比 是指氧化硅占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比 ； 氧化钙的摩尔百分比较佳的为 20 以下但不含 0， 更佳的为 10以下但不含 0， 其中的摩尔百分比是指氧化钙占氧化硅和氧化 钙总的摩尔量的百分比。 0018 本发明的介孔钙硅干凝胶的制备方法包括如下步骤 ： 0019 将表面活性剂、 硅源和钙源溶于溶剂中，。

23、 或者将表面活性剂和硅源溶于溶剂中， 加 酸或碱， 搅拌， 得溶胶， 将溶胶陈化， 干燥， 焙烧脱去表面活性剂， 即可得本发明的介孔钙硅 干凝胶。 说 明 书 CN 101347452 B4/9 页 6 0020 此制备方法的特别之处在于原料中加入了调制介孔的表面活性剂。 在制备本发明 的介孔钙硅干凝胶的方法中， 可以人为地控制合成介孔钙硅干凝胶。在合成过程中加入表 面活性剂， 以其为模板 ( 或者说是结构导向剂 ) 可以控制孔径的大小、 孔的形貌和孔的排 列。根据加入量的多少来控制孔隙率， 从而控制合成介孔材料， 制备有序介孔纳米孔道。所 述的表面活性剂较佳的为非离子型表面活性剂、 阳离子型。

24、表面活性剂和阴离子表面活性剂 中的一种或多种， 更佳的选自聚环氧乙烯醚 - 聚环氧丙烯醚 - 聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物 (P123)、 十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)、 聚乙二醇 (PEG) 和聚甲基丙烯酸铵 (PMAA) 中的一 种或多种， 最佳的为聚环氧乙烯醚 - 聚环氧丙烯醚 - 聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物 (P123) 和 / 或十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)。其中， 聚环氧乙烯醚 - 聚环氧丙烯醚 - 聚环氧乙烯醚 三嵌段共聚物 (P123) 是一种非离子型高分子表面活性剂， 其为三嵌段共聚物 EO20PO70EO20， 简称 P123， 其中 EO 为聚氧乙烯段， PO 为聚。

25、氧丙烯段， Aldrich 公司生产， P123 的 Mw( 分子 量 ) 5800， 十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 是一种阳离子表面活性剂， 聚乙二醇 (PEG) 是 一种非离子表面活性剂， 聚甲基丙烯酸铵 (PMAA) 是一种阴离子表面活性剂。硅源 (TEOS) 和表面活性剂的质量的比值较佳的为 2-4 倍。 0021 除表面活性剂外其它各项条件均为本领域制备介孔钙硅干凝胶的常规条件， 优选 条件如下 ： 0022 所述的硅源较佳的选自正硅酸乙酯、 正硅酸甲酯和硅酸钠中的一种或多种 ； 所述 的钙源较佳的选自氯化钙、 硝酸钙和醋酸钙中的一种或多种 ； 在加入表面活性剂、 硅源和钙 源。

26、时， 所述的硅源的摩尔百分比较佳的为 90以上但不包括 100， 其中硅源的摩尔百分 比是指硅源占硅源和钙源总的摩尔量 的百分比， 钙源的摩尔百分比较佳的为小于 10但 不包括 0， 其中钙源的摩尔百分比是指钙源占硅源和钙源总的摩尔量的百分比 ； 所述的溶 剂较佳的为水或乙醇水溶液， 乙醇的浓度较佳的为质量分数 10以下但不含 0。 0023 所述的酸较佳的为盐酸 ； 所述的碱较佳的为氨水 ； 加完酸或碱后体系的 pH 较佳的 保持在 2-10 ； 所述的搅拌的时间较佳的为 3-5 小时 ； 老化、 陈化的温度较佳的为 35-38， 持续时间较佳的为 45-50 小时 ； 干燥的温度较佳的为 。

27、100-120， 持续时间较佳的为 10-14 小时 ； 焙烧的温度较佳的为 500-600， 持续时间较佳的为 5-7 小时。 0024 本发明还进一步涉及上述介孔钙硅干凝胶在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。 0025 其中， 所述的皮肤溃疡可为不同医用场合的皮肤溃疡， 包括妇科宫颈糜烂、 糖尿病 性溃疡、 手术或外伤造成的创面、 褥疮、 压力性溃疡、 皮肤和粘膜溃疡及糜烂性病变、 局限性 的 II 或 III 烧伤、 烫伤创面和难以愈合的伤口等。 0026 同时， 本发明的介孔钙硅干凝胶可利用其介孔结构的特点负载药物和 / 或生物活 性因子， 以提高其治疗的效果。其中， 所述的药物和 / 。

28、或生物活性因子为本领域常规的药物 和 / 或生物活性因子， 药物可以是抗生素， 如青霉素、 妥布霉素或庆大霉素， 它们的作用是 防止皮肤感染， 生物活性因子可以是碱性成纤维细胞生长因子 (-FGF) 或表皮生长因子 (EGF)， 它们的作用是刺激细胞生长。 0027 本发明设计研制出具有介孔结构的治疗皮肤溃疡的钙硅干凝胶， 使之不仅具有很 好的生物相容性， 而且材料能够生物降解， 降解的同时能释放硅 (Si) 等离子， 调控细胞的 行为， 加速组织愈合， 以克服现有治疗皮肤溃疡材料的缺陷。 0028 本发明的介孔钙硅干凝胶能有效促进溃疡愈合， 可以降低糖尿病患者致残的可能 说 明 书 CN 1。

29、01347452 B5/9 页 7 性， 减轻患者的痛苦。其有充分的安全性， 对身体无害， 有利于新 生肉芽组织的生长， 有利 于溃疡面的愈合， 减少了护理的工作程序， 提高了工作效率， 节约了患者的住院费用， 为治 疗糖尿病开辟了新的道路。这种新型的生物材料独有的优异的生物活性、 对瘢痕疙瘩成纤 维细胞独特的抑制作用、 优良的保湿性三效合一的功能， 使其通过内在机理和外在愈合环 境共同作用， 平衡修复创面， 从而衍生出一种新型皮肤外伤的医疗手段， 是生物医学组织工 程的重大突破。 0029 当本发明的介孔钙硅干凝胶粉体与患者体液接触时， 会立即开始其离子交换与网 络溶解过程， 以硅酸形式释放。

30、可溶性硅。可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构 作用， 它可与围绕胶原纤维和细胞的基本物质中的氨基葡萄糖元蛋白复合物相结合。激发 促创伤愈合因子如 EGF、 -FGF 及 TGF- 等的自分泌反应， 参与创伤修复的所有细胞在促 创伤愈合因子的刺激下加速生长和分裂， 并聚集于粉体表面形成的胶结层， 使新生组织能 在整个创面顺利爬移和覆盖。通过重新构建皮肤表面微循环， 调动休眠状态的组织细胞分 裂、 增殖， 以再生的方式重新建立向心移行生长机制， 覆盖溃疡面， 从而达到治愈的目的。 0030 本发明的介孔钙硅干凝胶可显著提高创面处各种促创伤愈合因子的浓度， 改善创 面营养环境及微循环。能加快。

31、各种急、 慢性软组织创面愈合速度， 缩短伤口愈合时间， 特别 是那些缺乏自愈能力的慢性创面及不明原因引起的难以愈合的伤口， 应用生物活性介孔材 料后有明显的疗效。 加速创伤组织的愈合， 同时在创面组织生长愈合的同时， 材料被人体降 解吸收。另外， 可利用其介孔结构的特点负载药物和生物活性因子， 以提高治疗的效果， 是 一种理想的治疗皮肤溃疡材料。 0031 本发明的介孔钙硅干凝胶用法简捷方便， 只需将介孔钙硅干凝胶粉末均匀地撒在 创面上即可。材料吸水性强， 透气性好， 创面干燥愈合快， 一次性愈合创面， 减少术后并发 症， 无菌条件要求也不太高， 也不受室温条件限制。轻病员可在医生指导下自行用。

32、药， 亦可 在门诊及家庭应用。因此对于经济困 难的患者来说可以节约部分支出， 减轻经济负担。而 且对于创伤、 烧伤晚期顽固性溃疡的病人， 无须住院治疗。如果该产品投放市场， 将使创面 治疗方法上升到一个更高的台阶 0032 本发明的介孔钙硅干凝胶与传统的治疗溃疡的高分子材料相比 ： 1) 成本低， 因此 对于经济困难的患者来说可以节约部分支出， 减轻经济负担 ； 2) 本发明的介孔钙硅干凝胶 材料吸水性强， 透气性好， 使创面干燥愈合快 ； 3) 使用本发明的介孔钙硅干凝胶时无菌条 件要求也不太高， 消毒容易 ； 4) 本发明的介孔钙硅干凝胶是无机材料， 性能稳定， 运输和保 存时间长。与治疗。

33、溃疡的生物玻璃粉末相比 ： 1) 本发明的介孔钙硅干凝胶可生物降解， 而 生物玻璃不能降解 ； 2) 本发明的介孔钙硅干凝胶比表面积大， 与创面渗液接触， 可吸收大 量的渗液量 ； 3) 本发明的介孔钙硅干凝胶透气性好， 使创面干燥愈合快 ； 4) 本发明的介孔 钙硅干凝胶成本低， 价格便宜。 0033 本发明的介孔钙硅干凝胶与普通的孔径分布无序、 不均匀的介孔钙硅干凝胶相 比， 有如下优点 ： 本发明在制备介孔钙硅干凝胶时加了表面活性剂作致孔剂， 所以可以控制 孔径的大小、 孔隙率， 也可以控制孔的形貌和孔道的连通性， 而其它介孔钙硅干凝胶 ( 孔径 分布无序、 不均匀的 ) 则不能控制上面。

34、这些工艺参数。 而且从治疗溃疡的角度来说， 由于 本发明的介孔钙硅干凝胶孔径分布均匀、 表面积大、 孔隙率高， 所以吸水性强， 与皮肤创面 渗液接触， 可吸收大量的渗液量， 透气性好， 创面干燥愈合快， 有利于新生肉芽组织的生长， 说 明 书 CN 101347452 B6/9 页 8 有利于溃疡面的愈合。 0034 本发明所用试剂及原料均市售可得。 0035 本发明的积极进步效果在于 ： 0036 一、 本发明可以人为地控制合成介孔钙硅干凝胶， 得到的介孔钙硅干凝胶孔径大 小均匀、 孔隙率高、 孔之间排列均匀、 孔的形貌好。 0037 二、 本发明的介孔钙硅干凝胶是无机材料， 而且是介孔钙硅。

35、干凝胶第一次用来治 疗皮肤溃疡。 0038 三、 本发明的介孔钙硅干凝胶在治疗皮肤溃疡方面有五大优点 ： 0039 (1) 病人几乎不感到疼痛， 没有刺激性， 反而能清除刺激创面的物质， 从而避免了 液化物及组织化学物质的刺激 ； 0040 (2)在生理的环境下愈合的溃疡皮肤一般不留疤痕。 对褥疮、 糖尿病溃疡等难愈性 创面有显著的疗效， 是溃疡治疗的有效手段 ； 0041 (3) 促进上皮生长， 促进愈合。对于新鲜表皮损伤， 可缩短愈合时间达 50 ； 0042 (4) 可保护组织细胞， 利于肉芽组织生长和上皮组织再生复原。在 III 度创面， 可 小面积替代植皮 ； 0043 (5) 控制。

36、组织渗出液， 能够起保护、 隔离作用， 减少了创面污染机会 ； 能改善溃疡 面的微循环。 附图说明 0044 图 1 为由实施例 1 制得的介孔钙硅干凝胶的外形图。 0045 图2为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD谱图， 其中横坐标2为0-2 时的 3 个峰显示， 材料的孔是有序、 规则的 ( 根据大多数文献， 有 1-3 个这样的峰表示该材 料的孔是有序的、 规则的 )。 0046 图3为实施例2制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD谱图， 其中横坐标2为0-2 时的 1 个峰显示， 材料的孔是有序、 规则的 ( 根据大多数文献， 有 1-3 个这样的峰表示该材 料的孔是有序的、 规则的 。

37、)。 0047 图 4 为实施例 1 制得的介孔钙硅干凝胶的广角 XRD 谱图。 0048 图 5 为实施例 1 制得的介孔硅基凝胶的氮气吸附 - 脱附曲线。 0049 图 6 为实施例 1 制得的介孔钙硅干凝胶的孔分布曲线。 0050 图 7 为实施例 2 制得的介孔硅钙干凝胶治疗皮肤溃疡一周后伤口的愈合情况。 0051 图 8 为实施例 2 制得的介孔硅钙干凝胶治疗皮肤溃疡二周后伤口的愈合 情况。 0052 图9实施例2制得的为介孔硅基凝胶材料治疗皮肤溃疡一月后伤口的愈合情况。 0053 图 10 为 无机材料学报 第 23 卷第 2 期 327-331 页中的文献制得的介孔钙硅干 凝胶的。

38、小角XRD图谱， 其中横坐标2为0-2时没有峰显示， 说明材料的孔是无序的， 杂乱 无章的。( 根据大多数文献， 没有峰则表示该材料的孔是无序、 无规则的 )。 0054 图 11 为实施例 1 制得的介孔钙硅干凝胶的透射电子显微镜 (TEM) 照片， 可以看出 是有序的介孔孔道， 孔径分布窄 ( 孔大小基本一致， 均匀， 不会有些小， 有些大 )。 0055 图 12 为 无机材料学报 第 23 卷第 2 期 327-331 页中的文献制得的介孔钙硅干凝 胶的透射电子显微镜 (TEM) 照片， 为无序的介孔孔道， 孔径分布宽， 孔大小不一致， 有的小， 说 明 书 CN 101347452 。

39、B7/9 页 9 有的大， 杂乱无章。 具体实施方式 0056 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0057 实施例 1 0058 2g P123( 聚环氧乙烯醚 - 聚环氧丙烯醚 - 聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物 ) 加入到 乙醇水溶液中， 40下搅拌 4h， 加入 4.25 克 TEOS 于上述溶液中， 再加入 80ml 的 2mol/L 的 盐酸溶液， 搅拌 1h 后， 缓慢滴入 Ca(NO3)2溶液 (Ca(NO3)22.0g)， 搅拌 24h 后， 将溶液转入聚 四氟乙烯作内衬的反应釜并置于烘箱中， 110下结晶化 1 天， 所得溶液用去离子水进行清 洗、 过滤， 。

40、室温下干燥 ； 在程序控温管式炉上采用空气气氛以 1 /min 升温到 500， 恒温 6h， 去除表面活性剂。煅烧后， 自然冷却， 粉末过 150 目标准筛， 密封备用。该粉末为含钙钙 硅干凝胶 ( 见图 1)。该含钙钙硅干凝胶记为 L-1， 孔径大小为 3nm 左右， 比表面为 850m2/g， 孔隙率 85， 氧化硅的摩尔量占 氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为 ： 85。 0059 实施例 2 0060 在室温条件下， 1克P123加入到1g无水乙醇(分析纯)中， 缓慢滴加， 均匀搅拌后， 加入 2.08 克正硅酸乙酯 (TEOS， 分析纯 )， 1.71 克 Ca(NO3)2和 0.。

41、2 克盐酸 (1mol/L)， 再均匀 搅拌 2 小时后， 将溶胶注入聚乙烯模具中密闭陈化 2 天， 然后在 100干燥 12-24 小时。样 品装入刚玉坩埚， 用程控电炉加热到 600， 自然冷却后， 粉磨过 100 目标准筛， 密封备用。 该粉末为含钙的钙硅干凝胶， 记为 L-2， 孔径大小为 3nm， 比表面为 650m2/g， 孔隙率 90， 氧 化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为 ： 80。 0061 实施例 3 0062 按照 TEOS ： CaCl2:CTAB:NH3.H2O:H2O 1:0.10:0.6:0.47:65 的摩尔比例， 称取 1g 十六烷基三甲基溴化。

42、胺 (CTAB)， 溶于乙醇水溶液中， 然后加入氨水， 并维持体系于 35下 恒温搅拌 1 小时使其溶解， 缓慢加入正硅酸乙酯， 再加入 CaCl2。继续搅拌 4-5 小时。移入 聚四氟乙烯模具中， 获得溶胶 ； 将所说的溶胶在 37温度下进行陈化 48 小时， 在 100下 干燥 18 小时得到凝胶。将样品置于马弗炉中， 升温速度 5 /min， 在 550下焙烧 6 小时， 去除模板剂。煅烧后得含钙的钙硅干凝胶材料， 孔径大小为 2nm， 比表面为 600m2/g， 孔隙率 80， 氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为 ： 91。 0063 实施例 4 0064 原料摩尔配比。

43、 TEOS:CaCl2:NH3.H2O:H2O:EtOH:CTAB 1:0.25 ： 6:174:54:0.17。将 1g 的表面活性剂 (CTAB) 溶于水和乙醇溶液中， 加入氨水， 搅拌 10min， 滴加正硅酸乙酯， 剧 烈搅拌 2h， 转移到聚四氟乙烯模具中， 获得溶胶 ； 将所说的溶胶在 37温度下进行陈化 48 小时， 得到合成的含钙的钙硅干凝胶样品， 将合成的样品在空气中以 1 /min 的升温速率 加 热到 550焙烧 6h， 得到焙烧后的含钙的硅基凝胶材料样品， 孔径大小为 8nm， 比表面为 900m2/g， 孔隙率 83， 氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比。

44、为 ： 80。 0065 实施例 5 0066 在80mL， 2mol/L的盐酸溶液(0.2g盐酸)中加入2g P123(聚环氧乙烯醚-聚环氧 丙烯醚 - 聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物 )， 40下搅拌 4h ； 再加入 4.25 克 TEOS ； 搅拌 1h 后， 缓慢滴入Ca(NO3)2溶液(1.5gCa(NO3)2) ； 搅拌24h后， 将溶液转入聚四氟乙烯作内衬的反应 说 明 书 CN 101347452 B8/9 页 10 釜并置于烘箱中， 110下晶化 1 天 ； 所得溶液用去离子水进行清洗、 过滤， 室温下干燥 ； 在 程序控温管式炉上采用空气气氛以 1 /min 升温到 500， 。

45、恒温 6h， 去除模板剂。煅烧后 自然冷却， 粉末过 150 目标准筛， 密封备用。该粉末为含钙钙硅干凝胶， 孔径大小为 4nm， 比 表面为 1200m2/g， 孔隙率 80， 氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为 ： 84。 0067 实施例 6 0068 按照TEOS:NH3.H2O:H2O:EtOH ： 聚乙二醇(PEG)1:6:174:54:0.17的摩尔比例， 称 取 1g 聚乙二醇 (PEG)， 溶于乙醇水溶液中， 然后加入氨水， 并维持体系于 35下恒温搅拌 1 小时使其溶解， 缓慢加入正硅酸乙酯。继续搅拌 4-5 小时。移入聚四氟乙烯模具中， 获得溶 胶 ； 将。

46、所得的溶胶在 37温度下进行陈化 48 小时， 在 100下干燥 18 小时得到凝胶。将样 品置于马弗炉中， 升温速度5/min， 在550下焙烧6小时， 去除模板剂。 煅烧后得钙硅干 凝胶， 孔径大小为 2nm， 比表面为 1100m2/g， 孔隙率 80。 0069 实施例 7 0070 按照 TEOS:NH3.H2O:H2O:EtOH: 聚甲基丙烯酸铵 (PMAA) 1:6:174:54:0.17 的摩 尔比例， 称取 1g 聚甲基丙烯酸铵 (PMAA)， 溶于乙醇水溶液中， 然后加入氨水， 并维持体系于 35下恒温搅拌 1 小时使其溶解， 缓慢 加入正硅酸乙酯。继续搅拌 4-5 小时。。

47、移入聚四氟 乙烯模具中， 获得溶胶 ； 将所得的溶胶在 37温度下进行陈化 48 小时， 在 100下干燥 18 小时得到凝胶。 将样品置于马弗炉中， 升温速度5/min， 在550下焙烧6小时， 去除模板 剂。煅烧后得钙硅干凝胶材料， 孔径大小为 5nm， 比表面为 680m2/g， 孔隙率 83。 0071 实施例 8 0072 将实施例 5 制得的钙硅干凝胶浸入 10mL0.5生长因子的水溶液中， 吸附 5 小时， 然后冷冻干燥 10 小时即得含生长因子的钙硅干凝胶材料。 0073 实施例 9 0074 进一步将实施例 8 合成的钙硅干凝胶浸入 20mL0.5妥布霉素水溶液， 吸附 5 。

48、小 时， 然后冷冻干燥 10 小时即得含药物的钙硅干凝胶材料。 0075 效果实施例 1 0076 采用X射线衍射仪(XRD)、 透射电子显微镜(TEM)和BET法分别测试了实施例1制 得的介孔钙硅干凝胶粉末的相组成、 形貌和孔径大小和孔分布， 结果分别见附图 2、 图 4、 图 5、 图 6、 图 11。其中， X 射线衍射的具体条件如下 ： 采用日本 Rigaku 公司 D/max2500 型 18kW 转靶 X 射线衍射仪 (Cu 靶， Ka 线， 管电压 40kV， 管电流 200mA) 检测样品物相结构。 0077 由图 2 的小角 XRD 谱图可以看到其中横坐标 2 为 0-2时有。

49、 3 个峰， 其 2 值 依次为0.523， 0.871和1.324， 这说明材料的孔是有序、 规则的(根据大多数文献， 有 1-3 个这样的峰表示该材料的孔是有序的、 规则的 )。 0078 由氮气吸附-脱附等温线(图5)可见其呈现出IV型吸附等温线以及H型滞后环， 在相对压力 (Ps/P0)0.43-0.67 之间存在明显的台阶， 这与二维六方介孔结构特征相吻合， 表明样品具有有序介孔结构， 孔道分布窄， 孔径大小为 3nm 左右， 比表面为 850m2/g。 0079 图 6 为实施例 1 制得的介孔钙硅干凝胶的孔分布曲线。 0080 由图11的透射电子显微镜(TEM)照片， 可以看出是。