技术领域
本发明是一种制药剂型的混悬溶液制作设备及工艺，特别是一种 提高混悬溶液晶形稳定性降低有机溶剂残留含量的高稳定低残留混 悬溶液制作设备及工艺。
背景技术
药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微 生物学性质的特性，提高原料药及制剂的稳定性，就可以确保临床用 药的安全性和临床疗效；有机溶剂残留是指原料药及制剂中可能存有 少量的有机溶剂，药物中的残留溶剂必须减少到最低的限度。目前提 高混悬剂稳定性的主要措施是加助悬剂，助悬剂可增加混悬液介质的 粘度和微粒的亲水性，进而提高了混悬剂的稳定性，但在使用中会出 现助悬剂与原料主药不能充分结合的现象，所以仍然还存在晶体长晶 等不稳定的现象；现有降低有机溶剂残留量的方法是通过离心机脱液 及电热真空干燥箱烘干的方式来实现的，但在离心过程中产生的结块 晶体物料，需经过人工分散后转入已升温至150℃的电热真空干燥箱 后出料，再用人工压碎晶体物料，这样含有大量水份与有机溶剂残留 量的物料进入高温电热真空干燥箱时，因存在温度梯度、水及有机溶 剂的浓度梯度，易出现长晶概率，使有机溶剂残留物与原料药及制剂 难以分离。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有混悬剂产品晶形不稳定以及混悬 剂中有机溶剂残留物难以分离而造成混悬剂质量不达标的缺陷，发明 一种在重结晶罐中加投料器以提高混悬溶液晶形细微化粒径均一性， 并利用颗粒挤出器和循环流化分离器来拆分结块晶体以控制在烘干 时长晶的出现进而使有机溶剂残留物与原料药及制剂得以分离的高 稳定低残留混悬溶液制作设备及工艺。
本发明的目的是按如下的方式来实现的：所述高稳定低残留混悬 溶液的制作设备，包括投料器、重结晶罐，离心机、颗粒挤出器、循 环流化分离器和电热真空烘干箱；投料器设于重结晶罐内，重结晶罐 与离心机连接，离心机与颗粒挤出器连接，颗粒挤出器与电热真空烘 干箱连接，电热真空烘干箱与循环流化分离器连接，循环流化分离器 再与电热真空烘干箱连接。
所述高稳定低残留混悬溶液的制作工艺如下：将投料器置于重结 晶罐的投料口，投料前将投料器加热到60℃--70℃，与此同时将温 度升为60-70℃的饱和物料溶液，通过投料器分散进入重结晶罐低温 水溶液中，结晶后进入离心机经离心脱液后构成结块的晶体，结块的 晶体进入颗粒挤出器被拆分成小块的块状晶体，再进入电热真空烘干 箱，经常温预干燥使水份降低到晶体的20％-10％后，进入循环流化分 离器进一步拆分晶体，再进入电热真空烘干箱，这时电热真空烘干箱 的温度从常温到等于有机溶剂常压沸点150℃的温度范围内进行阶梯 式温度烘干，压力控制在从常压到10-50Pa之间，使晶体脱水及脱有 机溶剂，最后得到无菌、低有机溶剂残留量、晶体粒度均一性的主药。
本发明的有益效果是：本发明克服了块状晶体在配料时不能充分 与助悬剂结合的现象，增加了主药的分散度与亲水性，提高了混悬剂 产品结晶体的稳定性；本发明克服了现有技术中需用人工分散结块晶 体、用人工压碎晶体的人工程序，这就大大提高了生产效率，更主要 的是避免了长晶的出现，使有机溶剂残留物与原料药及制剂得以分 离，降低了有机溶剂残留含量，提高了药品质量。
附图说明
图1是本发明工艺流程图
图中：1-投料器 2-重结晶罐
3-离心机 4-颗粒挤出器
5-循环流化分离器 6-电热真空烘干箱
具体实施方式
如图1所示，所述高稳定低残留混悬溶液的制作设备，包括投料 器1、重结晶罐2，离心机3、颗粒挤出器4、循环流化分离器5和电 热真空烘干箱6；投料器1设于重结晶罐2内，重结晶罐2与离心机 3连接，离心机3与颗粒挤出器4连接，颗粒挤出器4与电热真空烘 干箱6连接，电热真空烘干箱6与循环流化分离器5连接，循环流化 分离器5再与电热真空烘干箱6连接。
所述高稳定低残留混悬溶液的制作具体工艺如下：将投料器1置 于重结晶罐2的投料口，投料前将投料器1加热到60℃--70℃，与 此同时将温度升为60-70℃的饱和物料溶液，通过投料器1均匀分散 注入重结晶罐2低温水溶液中，饱和物料溶液结晶后进入离心机3， 经离心脱液后构成结块的晶体，结块的晶体进入颗粒挤出器4被拆分 成小块的晶体，再进入电热真空烘干箱6，经常温预干燥使水份降低 到20％-10％后，进入循环流化分离器5进一步拆分晶体，再进入电热 真空烘干箱6，从常温到等于有机溶剂沸点的温度范围内进行阶梯式 温度烘干，在一定真空条件下使水蒸汽、有机溶剂直接从固体物料中 升华出来；在升华时要吸收热量，引起本身温度下降而减慢升华速度， 为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须保持电热真空烘干箱6温度 在30℃±5℃间，此阶段水份、有机溶剂含量高，温度过高易出现长 晶，温度低了升华速度慢，继续升华约60分钟后。根据物料性质设 定最高温度150℃，自动控制升温运行曲线0.5-1℃/分钟，升温至 150℃后衡温运行50分钟，换到高真空罗茨泵运行90分钟后，通过 压力传感器控制箱体内的气体分子浓度工艺参数曲线，增加热量与物 料有效对流传递60分钟的干燥。当电热真空烘干箱6在150℃的真 空变化低于设定值10Pa时则判断有机溶剂量很少了，自动运行结束 程序，当温度降到40℃以下、进入无菌气体，压力为大气压时，可开 门出料，使晶体脱水及脱有机溶剂，最后得到无菌、低有机溶剂残留 量、晶体粒度均一性的主药。
在重结晶罐2中加投料器1可以起到分散饱和物料溶液在水溶液 中的集中浓度、降低结晶体细度、提高晶体粒度均一性的作用；离心 机3的作用是对饱和物料溶液进行脱液，使其成为结块的晶体物料； 颗粒挤出器4和循环流化分离器5的作用是逐级将结块的晶体物料拆 分成小块的晶体；电热真空烘干箱6的作用确保晶体在烘干过程中保 持稳定，降低有机溶剂残留含量限度。