乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法.pdf

《乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法.pdf（9页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810128483.1 (22)申请日 2018.03.05 (71)申请人 瑞阳制药有限公司 地址 256100 山东省淄博市沂源县城瑞阳 路1号 (72)发明人 苗得足 胡清文 王宏光 吕帅 艾玉 曾丽丽 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 马俊荣 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A。

2、61K 31/496(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (54)发明名称 乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法 (57)摘要 本发明属于药物技术领域， 具体涉及一种乙 磺酸尼达尼布软胶囊剂内容物的制备方法。 其内 容物包括乙磺酸尼达尼布， 乙磺酸尼达尼布的粒 径分布范围为D90在40-80m。 本发明通过对乙 磺酸尼达尼布软胶囊内容物的混悬体系的稳定 性进行研究， 同时测定wistar大鼠体内药代动力 学参数， 发现乙磺酸尼达尼布原料粒径对乙磺酸 尼达尼布软胶囊的物理稳定性及生物利用度影 响较大， 最终发现尼达尼布原料的粒径在40-80 m， 其物理稳定性较好， 吸收与参比。

3、制剂药动学 行为相似， 同时由于原料粒径控制范围放宽， 降 低生产成本和工艺要求。 本发明还提供其制备方 法， 工艺合理。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 108078952 A 2018.05.29 CN 108078952 A 1.一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 其内容物包括乙磺酸尼达尼布， 乙磺酸尼 达尼布的粒径分布范围为D90在40-80 m。 2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 乙磺酸尼达尼布的粒径 分布范围为D90在60-80 m。 3.根据权利要求1或2所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 其内容物包括以下 原料： 乙磺酸尼达。

4、尼布、 中链甘油三酯、 硬脂和卵磷脂。 4.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 其内容物由以下重量份 数的原料组成： 乙磺酸尼达尼布180.6份、 中链甘油三酯150-180份、 硬脂50-100份和卵磷脂 0.5-4份。 5.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 硬脂的熔点为37-40， 羟值15。 6.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其特征在于： 卵磷脂的磷脂酰胆碱 70。 7.一种权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法， 其特征在于： 将乙磺酸尼 达尼布粉碎过筛备用， 将中链甘油三酯、 硬脂和卵磷脂融化后加入粉碎后的乙磺酸尼达。

5、尼 布， 匀化， 脱气。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108078952 A 2 乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 具体涉及一种乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 特发性肺纤维化是一种病因不明、 以肺部进行性纤维化损害为特征的慢性进展性 疾病， 是最为常见的特发性间质性肺炎。 目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确 切疗效的治疗方法。 该在全球范围的患病率达到14-43例/100000人。 据此估算我国现有的 特发性肺纤维化患者在60万人左右。 由于进展快、 预后差， 该疾病的致残率和致死率极高。 患者平均预期。

6、寿命为诊断后的3-5年， 或自症状出现后的4-6年。 0003 长期以来， 特发性肺纤维化与其他间质性肺炎一样， 被认为是一种肺部炎性疾病。 但随着对其发病机制研究的深入， 治疗策略已从抗炎为主， 转向对特发性肺纤维化的病理 生理各个具体环节进行干预。 0004 尼达尼布是由勃林格殷格翰公司研制成功， 经美国FDA 2014年首次批准上市， 是 一种三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药， 用于治疗特发性肺纤维化疾病。 尼达尼布 针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用。 其中最为重 要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血。

7、管内皮 生长因子受体(VEGFR)。 日益增多的科学证据显示， 这三种不同的血管激酶受体不仅在血管 生成过程中具有重要影响， 而且还在肿瘤生长和转移过程中发挥着重要作用。 然而， 尼达尼 布在肠道环境下溶解度较小， 导致其生物利用度较低， 仅为4.7， 这大大限制了其临床应 用。 针对尼达尼布的特点， 将其开发为软胶囊剂。 0005 软胶囊剂的特点： (1)摄取后， 内容物迅速释放， 体内利用率、 吸收率高； (2)内容物 可长期保持稳定； (3)内容物均一性佳， 含量偏差低； (4)能遮盖某些内容物异臭， 异味； (5) 对于低沸点， 挥发性物质能稳定保存； (6)不需添加粘结剂， 成型剂等。

8、添加剂。 0006 专利CN102056598中公开了软胶囊内容物的制备方法， 其关键步骤为将内容物制 成混悬液。 与其他所有的药物微粒分散系一样， 混悬微粒所具有较高的表面自由能也会使 体系处于不稳定状态， 因而其在制备、 存储和使用过程中也会同样存在着不可避免的物理 稳定性问题。 具体而言， 就是一个配置好的药物混悬液会随着时间或环境的变化， 逐渐发生 微粒粒径变大、 絮凝、 聚结、 沉降、 乳析和分层等现象， 使药液失去其相对稳定性， 最终导致 混悬体系的崩溃， 影响药物的使用及药效的发挥。 其物理稳定性受到热力学和动力学两方 面因素的影响。 0007 (1)热力学稳定性 0008 由于。

9、药物微粒分散系的制备是一个表面积不断增大的过程， 在体系的表面张力正 常的情况下， 制备过程中体系表面积的改变值增大， 使得体系具有表面过剩自由能。 由最小 能量原理可知， 体系此时有从高能量自动地向低能量， 小粒子自动地聚集成大粒子， 使体系 表面积减小， 提高体系稳定性的变化趋势。 因此在本质上， 药物微粒分散体系属于热力学不 稳定体系， 处于不断的变化中。 很显然， 站在热力学角度上， 颗粒粒度越小， 体系就越不稳 说 明 书 1/6 页 3 CN 108078952 A 3 定。 0009 (2)动力学稳定性 0010 根据Stokes定律可知， 药物原料粒径越大， 其沉降作用的影响也。

10、就越明显。 然而， 当药物微粒的尺寸小到一定程度时， 沉降作用的影响就会逐渐降低， 逐渐被另一种现象所 超越， 这就是由液体分子无规则热运动产生的布朗运动。 一般来讲， 如果药物微粒的尺寸大 于10-5m时， 其在某一瞬间被液体分子从各个方向的撞击效果还可以彼此抵消。 0011 由上可知， 左右药物微粒分散体系动力学稳定性的因素主要体现在两个方面， 一 个是对应于较大一点颗粒的， 由重力产生的沉降运动， 而另一个则是对应于较小颗粒的， 由 分子热运动引起的布朗运动。 二者所起的作用正好相反， 分别是降低和提高微粒分散体系 的物理稳定性。 因而从动力学角度来看， 可以得到与热力学正好相反的结论，。

11、 颗粒粒径越 小， 体系越稳定。 因此， 要保持混悬液的物理稳定性， 并不是原料粒径越小越好。 0012 专利CN102056598虽公开了软胶囊内容物混悬液的制备方法， 并指出内容物混悬 液的物理稳定性对活性物质自剂型中释放至关重要， 但并没有公开原料粒径对混悬液物理 稳定性具有重要影响。 0013 采购勃林格殷格翰开发的尼达尼布软胶囊3个批次产品， 经测定内容物原料D90均 在30 m3 m范围内， 粒径控制较细， 生产成本高， 工艺较繁琐需要反复粉碎过筛处理， 且存 在易固化的问题。 发明内容 0014 针对现有技术的不足， 本发明的目的是提供一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 物理稳 定性较好。

12、， 生产成本和工艺要求低； 本发明还提供其制备方法， 工艺合理。 0015 本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其内容物包括乙磺酸尼达尼布， 乙磺酸尼 达尼布的粒径分布范围为D90在40-80 m。 0016 优选地， 乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在60-80 m。 0017 本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其内容物包括以下原料： 乙磺酸尼达尼布、 中链甘油三酯、 硬脂和卵磷脂。 0018 本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其内容物优选由以下重量份数的原料组 成： 乙磺酸尼达尼布180.6份、 中链甘油三酯150-180份、 硬脂50-100份和卵磷脂0.5-4份。 0019 其。

13、中： 0020 硬脂的熔点为37-40， 羟值15； 熔点在37-40的硬脂有助于本发明粒径范围 的原料药分散， 不沉降。 高羟值硬脂熔点容易升高， 对于产品稳定性不好， 故要求羟值15。 0021 卵磷脂的磷脂酰胆碱70； 选择此磷脂酰胆碱含量有助于产品体外溶出和体内 药物溶解释放。 0022 本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法， 将乙磺酸尼达尼布粉碎过筛备 用， 将中链甘油三酯、 硬脂和卵磷脂融化后加入粉碎后的乙磺酸尼达尼布， 匀化， 脱气。 0023 与现有技术相比， 本发明具有以下优点： 0024 (1)本发明通过对乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物的混悬体系的稳定性进行研究， 同时测。

14、定wistar大鼠体内药代动力学参数， 发现乙磺酸尼达尼布原料粒径对乙磺酸尼达尼 布软胶囊的物理稳定性及生物利用度影响较大， 最终发现尼达尼布原料的粒径在40-80 m， 说 明 书 2/6 页 4 CN 108078952 A 4 其物理稳定性较好， 吸收与参比制剂药动学行为相似， 同时由于原料粒径控制范围放宽， 降 低生产成本和工艺要求， 本发明还提供其制备方法， 工艺合理。 0025 (2)本发明采用熔点在37-40的硬脂， 有助于本发明粒径范围的原料药分散， 不 沉降； 选择羟值15， 提高产品稳定性。 0026 (3)卵磷脂的； 选择磷脂酰胆碱70的卵磷脂， 有助于产品体外溶出和体内。

15、药物 溶解释放。 附图说明： 0027 图1为实施例中参比制剂、 受试制剂1-3的血药浓度-时间曲线图。 具体实施方式 0028 下面结合实施例对本发明做进一步说明。 0029 实施例中乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物由表1原料组成： 0030 表1 0031 0032 0033 实施例1 0034 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 其内容物由以下重量份数的原料组成： 乙磺酸尼达 尼布18.06g、 中链甘油三酯15.0g、 硬脂7g和卵磷脂0.05g。 0035 制备方法： 将乙磺酸尼达尼布粉碎过200目筛， 测定粒度D90平均为80 m5 m， 备 用。 将中链甘油三酯、 卵磷脂， 硬脂熔化后， 加入。

16、原料， 匀化， 脱气。 0036 实施例2 0037 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 所用原辅料与实施例1相同， 制备方法为： 乙磺酸尼 达尼布粉碎过230目筛， 测定粒度D90平均为60 m5 m。 将中链甘油三酯、 卵磷脂， 硬脂熔化 后， 加入原料， 匀化， 脱气。 0038 实施例3 0039 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 所用原辅料与实施例1相同， 制备方法为： 乙磺酸尼 达尼布粉碎过325目筛， 测定粒度D90平均为40 m3 m。 将中链甘油三酯、 卵磷脂， 硬脂熔化 后， 加入原料， 匀化， 脱气。 0040 对比例1 0041 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 所用原辅料与实施例1相同，。

17、 制备方法为： 乙磺酸尼 达尼布粉碎过100目筛， 测定粒度D90平均为150 m5 m， 备用。 将中链甘油三酯、 卵磷脂、 硬 脂熔化后， 加入原料， 匀化， 脱气。 说 明 书 3/6 页 5 CN 108078952 A 5 0042 对比例2 0043 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 所用原辅料与实施例1相同， 制备方法为： 乙磺酸尼 达尼布粉碎过150目筛， 测定粒度D90平均为100 m5 m， 备用。 将中链甘油三酯、 卵磷脂， 硬 脂熔化后， 加入原料， 匀化， 脱气。 0044 对比例3 0045 一种乙磺酸尼达尼布软胶囊， 所用原辅料与实施例1相同， 制备方法为： 乙磺酸尼 。

18、达尼布气流粉碎， 测定粒度D90平均为10 m3 m。 将中链甘油三酯、 卵磷脂， 硬脂熔化后， 加 入原料， 匀化， 脱气。 0046 将制备好的尼达尼布软胶囊内容物分别置30、 25下， 考察物理稳定性和含量 指标。 0047 表2 0048 0049 试验结果表明， 原料D90在40-80 m间， 制备的内容物物理稳定性良好， 含量稳定， 具有一定流动性满足软胶囊灌装。 随着粒径增加， 物理稳定性降低。 原料气流粉碎， 内容物 固化， 主要由于原料粒径太小， 原料粘性增加， 聚团， 体系出现变化。 0050 对实施例1-3和对比例1-3制备的乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物进行大鼠体内药 代动。

19、力学研究。 0051 1、 体内药动学实验方法 0052 (1)血浆样品的采集 0053 健康雄性Wistar大鼠(体重约200g)48只， 随机分成4组， 每组12只。 给药前禁食 12h， 自由饮水， 分别灌胃给予参比制剂和受试制剂1、 2、 3(相当于尼达尼布50mg/kg)。 给药 前和给药后0.08， 0.25， 0.5， 1， 2， 3， 4， 6， 8， 12和24h， 由大鼠眼眶静脉取血约0.3mL， 并立即 移入肝素化离心管中， 离心分离血浆， 于-80冰箱中保存待测。 具体分组情况见下表。 0054 表3 说 明 书 4/6 页 6 CN 108078952 A 6 005。

20、5 0056 (2)血浆样品的处理及测定 0057 取大鼠血浆50 L， 加乙腈10 L， 内标溶液10 L， 涡旋混合1min， 加乙腈200 L， 涡旋 混合2min， 离心(12000rpm)10min， 取上清10 L注入液质联用色谱仪(LC/MS)， 采用内标法进 行测定。 0058 2、 体内药动学实验结果 0059 测定大鼠血浆样品的同时做低、 中、 高三种浓度的质控样品(QC)， 质控样品数不少 于当批样品总数的5， 由质控样品来决定当批数据的取舍。 应用非房室模型分别处理上述 血药浓度测定数据， DAS 2.0软件计算药动学参数。 其中达峰时间Tmax和峰浓度Cmax为实测 。

21、值； 药时曲线下面积AUC采用梯形法计算； 以血药浓度对时间做半对数曲线， 以消除项末4点 进行线性拟合， 求算消除半衰期T1/2。 将得到的主要药动学参数(AUC0-t， AUC0-， Cmax， Tmax， T1/2)经对数转换后应用SPSS 19.0进行独立样本t检验， 判断大鼠分别灌胃给予受试制剂与 参比制剂的药动学行为差异， 主要药动学参数见下表。 参比制剂为勃林格殷格翰生产的乙 磺酸尼达尼布软胶囊， 商品名为附图1结果表明， 三组受试制剂与参比制剂的主要 药动学参数均无显著性差异(p0.5)。 0060 表4 0061 0062 3、 相对生物利用度 说 明 书 5/6 页 7 CN 108078952 A 7 0063 以受试制剂(T)和参比制剂(R)的AUC0t按下式分别计算其相对生物利用度(F) 值： FAUC T/AUC R100， 结果如下表。 0064 表5 0065 0066 0067 4、 结论 0068 乙磺酸尼达尼布软胶囊剂内容物的大鼠体内药代动力学结果表明， 大鼠对原料 D90在40-80 m的尼达尼布软胶囊内容物吸收较好， 且对原料D90在60-80 m的吸收与参比制 剂药动学行为相似。 说 明 书 6/6 页 8 CN 108078952 A 8 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 9 CN 108078952 A 9 。