炒酸枣仁粉中药泡服饮片.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810058914.1 (22)申请日 2018.01.22 (71)申请人 江苏苏轩堂药业有限公司 地址 225300 江苏省泰州市泰东镇泰东北 路178号 (72)发明人 邓京振 周建平 (74)专利代理机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 代理人 卢霞 (51)Int.Cl. A61K 36/725(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 43/00(2006.01) A61L 2/08(2006.01) A61K 131/00。

2、(2006.01) (54)发明名称 炒酸枣仁粉中药泡服饮片 (57)摘要 本发明提供了一种炒酸枣仁粉中药泡服饮 片， 其制备工艺如下： 1） 将炒酸枣仁除去杂质， 净 制后， 干燥， 粉碎， 得到中间体； 2） 检验中间体， 包 装后进行电子束辐照灭菌； 3） 进行标准检验， 包 装后得到成品； 所述的步骤1） 中， 粉碎条件如下： 在D级洁净区， 应用吸尘式低温粉碎技术， 经净制 后将炒酸枣仁粉碎成60-120目； 所述的步骤2） 中， 电子束辐照灭菌的照射剂量为3-10 kGy。 本 发明是通过现代天然药物分析手段和中药制药 工艺， 将传统中药饮片炒酸枣仁制成符合现行国 家相关药品法规、。

3、中国药典 2015年版一部及四 部标准、 无需煎煮、 可用沸水冲泡服用的炒酸枣 仁 （粉） 中药泡服饮片。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 108096341 A 2018.06.01 CN 108096341 A 1.炒酸枣仁粉中药泡服饮片， 其特征在于， 其制备工艺如下： 1） 将炒酸枣仁除去杂质， 净制后， 干燥， 粉碎， 得到中间体； 2） 检验中间体， 包装后进行电子束辐照灭菌； 3） 进行标准检验， 包装后得到成品； 所述的步骤1） 中， 粉碎条件如下： 在D级洁净区， 应用吸尘式低温粉碎技术， 经净制后将 炒酸枣仁粉碎成60-120目； 所述的步骤2） 中， 电子束辐。

4、照灭菌的照射剂量为3-10 kGy。 2.根据权利要求1所述的炒酸枣仁粉中药泡服饮片， 其特征在于， 所述的步骤1） 中， 净 制后将炒酸枣仁粉碎成100目。 3.根据权利要求1所述的炒酸枣仁粉中药泡服饮片， 其特征在于， 所述的步骤2） 中， 电 子束辐照灭菌的照射剂量为5 kGy。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108096341 A 2 炒酸枣仁粉中药泡服饮片 技术领域 0001 本发明涉及一种炒酸枣仁粉中药泡服饮片， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 炒酸枣仁为鼠李科植物酸率Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge) Huex H.。

5、F.Chou的干燥成熟种子照清炒炮制方法制成的中药饮片。 性味： 甘， 平； 归心、 脾、 肝经、 胆 经； 具有宁心安神； 养肝； 敛汗功能； 主治虚烦不眠， 惊悸怔忡， 体虚自汗、 盗汗等， 它也是 中 国药典 2015年版收载的一味重要的天然安眠药。 0003 酸枣仁含生物碱： 酸枣仁碱(sanjoinine)A、 B、 D、 E、 F、 G1、 G2、 Ia、 Ib、 K， 其中碱A就 是欧鼠李叶碱(frangu-foline)， 碱E就是荷叶碱(nuciferine)， 碱Ia就是原荷叶碱(nornu- ciferine)， 碱Ib就是去甲异紫堇定 (norisocorydine)，。

6、 碱K就是右旋的衡州乌药碱 (coclaurine)， N-甲基巴婆碱(N-methylasimilo-bine)， 酸李碱(zizyphusine)， 5-羟基-6- 甲氧基去甲阿朴啡(caaver-ine， 5-hydroxy-6-methoxynoraporphine)， 安木非宾碱 (amphibine)D。 还含酸枣仁环肽(sanjoinenine)。 还含三萜类： 白桦脂酸 (betulinic acid)， 白桦脂醇(betulin)， 美洲茶酸(ceanothic acid)， 麦珠子(alphitolic acid)， 酸枣 皂甙(jujuboside)A、 B， 以及胡萝 。

7、卜甙 (daucosterol)。 又含黄酮类： 斯皮诺素(spinosin)， 即是2” -O- -D-吡喃葡萄糖基当药素(2” -O- -D-glucopyrano-sylswertisin)， 酸枣黄素 (zivulgarin)， 6 -芥子酰斯皮诺素(6 -sinapoylspinosin)， 6 -阿魏酰斯皮诺素 (6 -feruloylspinosin)， 6 -对香豆酰斯皮诺素 (6 -p-coumaroylspinosin)， 当药素 (swer-tisin)， 6， 8-二-C-葡萄糖基芹菜素(vicenin )， 芹菜素-6-C-(6-O-对羟基苯甲 酰)-D-吡喃葡萄糖基。

8、(12)-D-吡喃葡萄糖甙apigenin-6-C-(6-O-p- hydroxybenzoyl) - -D-glucopyranosyl(12)- -D-glucopyranoside等。 还含苏氨酸 (threonine)， 缬氨酸(valine)， 蛋氨酸(methionine)， 亮氨酸(leucine)， 异亮氨酸 (isoleucine)， 赖氨酸(lysine)， 苯丙氨酸(phenylalanine)等 17种氨基酸和钾、 钠、 钙、 锌、 铁、 铜、 锰等多种金属元素。 又含阿魏酸 (ferulic acid)， 维生素C及植物甾醇， 环磷酸 腺苷(cyclic adenos。

9、ine 3 ,5 -monophosphate)等。 酸枣仁具有镇静催眠作用： 对戊四氮 引起的惊厥有对抗作用， 抗士的宁所致的小鼠惊厥作用； 抗心律失常作用； 抗心肌缺血及抗 缺氧作用； 微血管管径扩张极为显著， 降血压作用； 减轻烧伤局部的水肿作用； 免疫增强作 用等等。 0004 中国药典 2015版一部炒酸枣仁项下 【炮制】 方法为取净酸枣仁， 照清炒法(通则 0213)炒至鼓起， 色微变深。 用时捣碎(粉碎)。 本发明只涉及炒酸枣仁粉。 由于其传统饮片的 服用方法是水煎服用， 传统服用方法给患者带来不便； 中药酸枣仁往往在其生长和存储过 程中易被霉菌污染， 从而给其用药安全带来风险。。

10、 0005 “泡服饮片” 名称的出现是在 中国药典 2015版四部对泡服饮片列有微生物限度 标准上， 至今没有国家统一的该类饮片的质量执行标准， 炒酸枣仁粉产品也不例外。 此外， 由于每味中药所含有的化学成分非常复杂， 加之产地不同， 品质不一样， 其含量质量要求往 说 明 书 1/7 页 3 CN 108096341 A 3 往是以其指标成分或有效成分的含量达到某一值以上(毒性成分除外)， 加上有效成分大都 储存其细胞中， 有效成分不易溶出等， 至今未有较全面的科学数据对其质量包括其稳定性 (有效期)进行全面的评估。 发明内容 0006 本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供一种炒酸枣仁粉。

11、中药泡服饮片。 0007 将需要煎服的炒酸枣仁普通饮片制成符合饮片药品规范的无需煎煮、 可热水冲泡 服用的炒酸枣仁粉中药泡服饮片产品。 申请人意外地发现炒酸枣仁粉碎成 60-120目， 利用 照射剂量为3-10kGy的电子束辐照灭菌， 可以使炒酸枣仁粉热水(80-90)浸泡浸出物总量 及酸枣仁皂苷A和斯皮诺素量溶出率较传统中药饮片炒酸枣仁水煎分别提高20及25以 上， 从而提高其有效成分的吸收率而达到提高临床疗效的效果。 同时， 产品微生物限度检验 结果能完全符合相关泡服饮片标准， 并且稳定性研究表明其产品的有效期可达5年以上。 0008 本发明的炒酸枣仁粉中药泡服饮片， 其制备工艺如下： 0。

12、009 1)将炒酸枣仁除去杂质， 净制后， 干燥， 粉碎， 得到中间体； 0010 2)检验中间体， 包装后进行电子束辐照灭菌； 0011 3)进行标准检验， 包装后得到成品； 0012 所述的步骤1)中， 粉碎条件如下： 在D级洁净区， 应用吸尘式低温粉碎技术， 经净制 后将炒酸枣仁粉碎成60-120目； 0013 所述的步骤2)中， 电子束辐照灭菌的照射剂量为3-10kGy。 0014 优选地， 0015 所述的步骤1)中， 净制后将炒酸枣仁粉碎成100目。 0016 所述的步骤2)中， 电子束辐照灭菌的照射剂量为5kGy。 0017 使用时， 可将细粉成品装入包装盒中所附空滤袋中， 用沸。

13、水冲泡服用。 0018 本发明是通过现代天然药物分析手段和中药制药工艺， 将传统中药饮片炒酸枣仁 制成符合现行国家相关药品法规、中国药典 2015年版一部及四部标准、 无需煎煮、 可用沸 水冲泡服用的 炒酸枣仁(粉) 中药泡服饮片。 本发明的 炒酸枣仁(粉) 中药泡服饮片GMP 生产工艺及其泡服饮片质量执行标准， 可使 炒酸枣仁(粉) 产品的热水(80-90)浸泡浸 出物总量及酸枣仁皂苷A和斯皮诺素量溶出率较传统中药饮片炒酸枣仁水煎分别提高20 及25以上， 产品微生物限度检验结果则能完全符合相关泡服饮片标准， 并且稳定性研究 表明其产品的有效期可达5年以上， 适合具有相关药品GMP资质的生产。

14、企业生产。 附图说明 0019 图1为酸枣仁(粉)(10克， 100目)水煎与沸水浸泡(80-90)浸出物重量(毫克)比 较 0020 图2为酸枣仁(粉)(100目， 10克)水煎煮与热水冲泡水浸出物斯皮诺素含量比较 (毫克)； 0021 图3为炒酸枣仁粉(10克/袋)产品灭菌前后稳定性考察(402)。 0022 表1为酸枣仁(粉)(100目， 10克)灭菌前煎煮浸出物重量(毫克)； 0023 表2为酸枣仁(粉)(100目， 10克)灭菌后煎煮浸出物重量(毫克)； 说 明 书 2/7 页 4 CN 108096341 A 4 0024 表3为酸枣仁(粉)(100目， 10克)灭菌前沸水泡浸出物。

15、重量(毫克)； 0025 表4为酸枣仁(粉)(100目， 10克)灭菌后沸水泡浸出物重量(毫克) 0026 表5为电子束照射剂量对炒酸枣仁粉的灭菌效果比较。 具体实施方式 0027 本发明中， 炒酸枣仁(粉)ChaoSuanZaoRen(Fen)说明如下： 0028 【来源】 为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge)Huex H.F.Chou的干燥成熟种子照清炒炮制方法制成. 0029 【炮制】 本品按酸枣仁 【炮制】 项下,照清炒法(通则0213)炒至鼓起， 色微变深,干 燥， 粉碎， 包装， 灭菌， 制成的小包装炒酸枣仁(粉)。 003。

16、0 【成品性状】 本品为粉末深棕红色。 略有焦香气， 味淡。 0031 【装量差异】 5参照 中国药典 2015年版四部通则0115。 0032 【鉴别】 (1)本品粉末深棕红色。 种皮栅状细胞棕红色， 表面观多角形， 直径约 15 m， 壁厚， 木化， 胞腔小； 侧面观呈长条形， 外壁增厚， 侧壁上、 中部甚厚， 下部渐薄； 底面观类 多角形或圆多角形。 种皮内表皮细胞棕黄色， 表面观长方形或类方形， 垂周壁连珠状增厚， 木化。 子叶表皮细胞含细小草酸钙簇晶和方晶。 0033 (2)取本品粉末lg， 加甲醇30ml， 加热回流1小时， 滤过， 滤液蒸干， 残渣加甲醇 0.5ml使溶解， 作为。

17、供试品溶液。 另取酸枣仁皂苷A对照品、 酸枣仁皂苷B对照品， 加甲醇制成 每lml各含l m g的混合溶液， 作为对照品溶液。 照薄层色谱法 (通则0502)试验， 吸取上述 两种溶液各5 1， 分别点于同一硅胶G薄层板上， 以水饱和的正丁醇为展开剂， 展开， 取出， 晾 干， 喷以1香草醛硫酸溶液， 立即检视。 供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上， 显 相同颜色的斑点。 0034(3)取本品粉末lg， 加石油醚(6090)30ml， 加热回流2小时， 滤过， 弃去石油醚 液， 药渣挥干， 加甲醇30ml， 加热回流1小时， 滤过， 滤液蒸干， 残渣加甲醇2ml使溶解， 作为供 试品溶。

18、液。 另取酸枣仁对照药材lg， 同法制成对照药材溶液。 再取斯皮诺素对照品， 加甲醇 制成每l ml含0.5mg的溶液， 作为对照品溶液。 照薄层色谱法(通则0502)试验， 吸取上述三 种溶液各2 l， 分别点于同一硅胶G薄层板上， 以水饱和的正丁醇为展开剂， 展开， 取出， 晾 干， 喷以1香草醛硫酸溶液， 置紫外光灯(365nm)下检视。 供试品色谱中， 在与对照药材色 谱和对照品色谱相应的位置上， 显相同的蓝色荧光斑点。 0035 【检查】 杂质不得过5(通则2301)。 0036 水分不得过7.0(通则0832第二法)。 0037 总灰分不得过4.0(通则2302)。 0038 二氧。

19、化硫残留量 照二氧化硫残留量测定法( 中国药典 2015年版四部通则 2331)测定， 不得过150mg/kg。 0039 微生物限度检查 需氧菌总数可接受的最大菌数为103cfu； 霉菌和酵母菌总数可 接受的最大菌数为102cfu； 不得检出沙门菌(10g)； 耐胆盐革兰阴性菌应小于 104cfu(1g)。 0040 【含量测定】 酸枣仁皂苷A照高效液相色谱法(通则0512)测定。 色谱条件与系统适 用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以乙腈为流动相A， 以水为流动相B； 按下表中 的规定进行梯度洗脱； 蒸发光散射检测器检测。 理论板数按酸枣仁皂苷A峰计算应不低于 说 明 书 3/7 。

20、页 5 CN 108096341 A 5 2000。 0041 时间(分钟) 流动相A() 流动相B() 0042015 2040 8060 00431528 40 60 00442830 4070 6030 00453032 70100 300 0046 对照品溶液的制备 取酸枣仁皂苷A对照品适量， 精密称定， 加甲醇制成每lml含 0.l mg的溶液， 即得。 0047 供试品溶液的制备 取本品粉末(过四号筛)约lg， 精密称定， 置索氏提取器中， 加 石油醚(6090)适量， 加热回流4小时， 弃去石油醚液， 药渣挥去溶剂， 转移至锥形瓶中， 加人70乙醇20ml， 加热回流2小时， 滤。

21、过， 滤渣用70乙醇5ml 洗涤， 合并洗液与滤液， 回 收溶剂至干， 残渣加甲醇溶解， 转移至5m l量瓶中， 加甲醇至刻度， 摇匀， 滤过， 取续滤液， 即 得。 0048 测定法 分别精密吸取对照品溶液5y、 20Ml， 供试品溶液lO l， 注人液相色谱仪， 测 定， 用外标两点法对数方程计算， 即得。 本品按干燥品计算， 含酸枣仁皂苷A 不得少于 0.030。 0049 斯皮诺素 照高效液相色谱法(通则0512)测定。 0050 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流 动相A,以水为流动相B， 按下表中的规定进行梯度洗脱； 检测波长为335nm。 理论板。

22、数按斯皮 诺素峰计算应不低于2000。 0051 时间(分钟) 流动相A() 流动相B() 0052010 1219 8881 00531016 1920 8180 00541622 20100 800 00552230 100 0 0056 对照品溶液的制备 取斯皮诺素对照品适量， 精密称定， 加甲醇制成每lml含0.2m g的溶液， 即得。 供试品溶液的制备取酸枣仁皂苷A 含量测定 项下的续滤液， 作为供试品溶 液。 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 l， 注人液相色谱仪， 测定， 即得。 本 品按干燥品计算， 含斯皮诺素不得少于0.080。 饮片 0057 【性味与归经】 。

23、甘、 酸， 平。 归肝、 胆、 心经。 0058 【功能与主治】 养心补肝， 宁心安神， 敛汗， 生津。 用于虚烦不眠， 惊悸多梦， 体虚多 汗， 津伤口渴。 0059【用法与用量】 1015g。 0060 【贮藏】 置阴凉干燥处， 防蛀。 0061 【有效期】 五年。 0062 编制依据：中国药典 2015年版一部炒酸枣仁项下标准； 装量差异依据 中国药 典 2015年版四部通则0115散剂项下标准， 微生物限度检查依据 中国药典 2015年版四部 通则1107非无菌药品微生物限度标准， 非无菌药品的需氧菌总数、 霉菌和酵母菌总数照 “非 无菌产品微生物限度检查： 微生物计数法(通则 110。

24、5)” 检査； 非无菌药品的控制菌照 “非无 说 明 书 4/7 页 6 CN 108096341 A 6 菌产品微生物限度检査： 控制菌检查法(通则1106)” 检查。 0063 实施例1 0064 炒酸枣仁120公斤， 分3个实验批次(每批次40公斤)， 按药品GMP规范， 干燥， 应用吸 尘式低温粉碎技术粉碎(D级洁净区)， 包装， 灭菌， 制成的小包装炒酸枣仁(粉)。 0065 炒酸枣仁分别粉碎成100目、 中间体(检验)、 定量包装(10克/袋， D级洁净区)、 电子 束辐照灭菌(每批次剩下定量包装的5不进行灭菌工序)， 所得到的产品(供试品)供本发 明的炒酸枣仁粉GMP生产工艺及其。

25、质量标准实验研究。 0066 (1)水煎(100)与热水(80-90)水浸比较实验： 0067 本发明的产品是基于对的炒酸枣仁粉(100目)进行水煎(100)与热水 (80-90 )水浸比较实验， 以水浸出物总重量及其斯皮诺素水溶出总量为指标， 比较炒酸枣仁粉经 电子束辐照灭菌后其水煎与热水冲泡二者指标可能存在的差别。 0068 通过上述实验研究(见表1-4， 图1-2)， 本发明的结果显示： 100目的 炒酸枣仁 (粉) 产品的热水(80-90)浸泡浸出物总量及斯皮诺素溶出量较传统中药饮片炒酸枣仁 水煎分别提高20以上， 即炒酸枣仁(粉)作为泡服饮片的水溶出物量及指标性成分斯皮诺 素的溶出量。

26、比其传统饮片的水煎大为提高。 0069 因此， 本发明服用方便的炒酸枣仁(粉)泡服饮片完全能替代传统的水煎炒酸枣仁 粉饮片。 0070 (2)电子束辐照灭菌的照射剂量及灭菌效果: 0071 电子束辐照灭菌技术已非常成熟， 用电子加速器产生的高能电子束照射可使一些 物质产生物理、 化学和生物学效应， 并能有效地杀灭病菌、 病毒和害虫。 这一技术已被广泛 应用于工业生产中的材料改性、 新材料制作、 环境保护、 加工生产、 医疗卫生用品灭菌消毒 和食品灭菌保鲜等。 它同钴源辐照一样， 具有常温、 无损伤、 无残毒、 环保、 低能耗、 运行操作 简便、 自动化程度高、 适宜于大规模工业化生产等特点。 。

27、与钴源相比， 其最大优点是辐照束 流集中定向， 能源利用充分， 辐照效率高， 不产生放射性废物。 电子加速器辐照装置具有明 显的价格和经济优势。 为指导和规范辐照技术在中药灭菌中的正确应用， 保证中药药品的 安全、 有效、 质量稳定， 国家食品药品监督管理总局于2015年11月制定了 中药辐照灭菌技 术指导原则 ， 对中药辐照灭菌应进行中药个体的和针对性的辐照前后的对比研究， 包括所 含成分种类或含量的变化情况、 指纹或特征图谱的对比研究等等。 基于上述指导原则， 本发 明对炒酸枣仁粉电子束辐照灭菌的照射剂量、 灭菌效果， 以及灭菌前后水浸出物重量、 指标 成分溶出量的变化进行了详细的考察研究。

28、。 0072 本发明分别使用3、 5、 10kGy的照射剂量对100目的炒酸枣仁粉(10克/ 袋包装)进 行照射， 并进行照射前后灭菌效果考察(见表4)。 结果表明， 应用本发明5kGy的电子束照射 剂量完全能达到 中国药典 2015版四部对泡服饮片的微生物限度标准。 本发明确定酸枣仁 粉的电子束辐照灭菌的最佳照射剂量为5 kGy。 0073 (3)稳定性(有效期)的研究： 0074 本发明应用新药加速稳定性研究方法对炒酸枣仁粉(100目)产品进行有效期的研 究， 研究结果表明， 炒酸枣仁粉(100目)产品的有效期可达5年以上(见图3)。 0075 (4)炒酸枣仁(粉) 中药泡服饮片质量标准：。

29、 0076 本发明旨在建立高于 中国药典 2015版一部炒酸枣仁项下、中国药典 2015版 说 明 书 5/7 页 7 CN 108096341 A 7 四部相关泡服饮片标准、 新置入有效期等的 酸枣仁(粉) 中药泡服饮片质量执行标准， 以 确保 酸枣仁(粉 )泡服饮片质量。 0077 0078 0079 0080 说 明 书 6/7 页 8 CN 108096341 A 8 0081 说 明 书 7/7 页 9 CN 108096341 A 9 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 10 CN 108096341 A 10 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 11 CN 108096341 A 11 。