技术领域
本发明是一种具有和解退热、疏肌解热、抗炎、升举阳气等功效的可 供静脉注射和肌肉注射用的乳剂药品。
背景技术
柴胡为伞形科植物柴胡(Bupleurum Chinense DC.)或狭叶柴胡 (Bupleurum scorzo-nerifolium willd)的干燥根，始栽于《本经》，列为 上品。柴胡味苦，性微寒，主要功能为解表退热，舒肝解郁，升举阳气。
柴胡中的柴胡皂苷和挥发油具有解热作用，但柴胡皂苷有溶血作用，不 能注射，因此国内多用柴胡总挥发油作为其解热的主要成分。现代药理学实 验证明柴胡挥发油是柴胡解热的主要成分，其解热的机理可能是直接作用于 下丘脑体温调定中枢，并通过某种途径抑制神经元内cAMP的产生或释放，体 温调定中枢的调定点上移受到压制，致使体温下降。
目前已经有柴胡注射液上市，该制剂是将柴胡挥发油用吐温80增溶后制 成的灭菌水溶液，该注射液用于治疗上呼吸道感染、肺炎、流感等发热症疗 效确切。国内已有多个厂家进行柴胡注射液的生产，并在临床上得到广泛应 用，但由于柴胡注射液中加入大量的增溶剂吐温80，吐温80有明显的溶血 作用，不能用于静脉注射；而且柴胡注射液的刺激性较强，患者感到明显的 疼痛，给患者用药带来一定的风险和痛苦。
发明内容
本发明的目的在于设计一种柴胡油乳注射液及其生产方法，将挥发油与 水分离得到纯的挥发油，除掉水溶性杂质，降低柴胡注射液的副作用，增加 柴胡挥发油的稳定性，降低刺激性，可以用于静脉注射和肌肉注射，提高药 物疗效和患者的顺应性，满足临床用药的需求。
按照本发明所提供的设计方案，柴胡油乳注射液的组分为，2000份柴胡 粉提取的柴胡挥发油，10.0～100份注射用大豆油，11～13份注射用大豆磷 脂，24～26份注射用甘油，3.0～20份泊洛沙姆188，单位为重量份。
柴胡油乳注射液的生产方法，其特征是：
(1)提取收集柴胡挥发油：将2000份柴胡粉碎后加入4250～4685份 10～30％的氯化钠水溶液中，用硫酸调pH＝1.0～4.0，浸泡10～20小时， 再加入2125～2340份10～30％氯化钠溶液，用硫酸调pH＝1.0～4.0，煮沸 回流2～6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油；
(2)制备油相：将10.0～100份注射用大豆油120～170℃干热灭菌1～ 3小时，降温至30℃左右加入上述柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热 至55～80℃备用；
(3)制备水相及初乳：将11～1 3份注射用大豆磷脂用450～550份注射 用水分散，加入24～26份注射用甘油和3.0～20份泊洛沙姆188，搅拌使溶 解，加热至55～80℃，并继续搅拌，同时缓慢加入油相，高速均质6～10分 钟制得初乳；
(4)制备柴胡油乳注射液：将初乳过高压乳匀机循环4～10次，即得亚 微乳。低速搅拌下将亚微乳加水至1000毫升，分装至2毫升安瓶中，100～ 120℃振摇灭菌20～40分钟即得。
在得到亚微乳后，再在低速搅拌下将亚微乳加水至1000毫升，分装至2 毫升安瓶中，100～120℃振摇灭菌20～40分钟即得成品。
静脉注射乳剂原来为高能量补给剂，以天然磷脂作为乳化剂，毒性低、 生物相容性好，由于该剂型具有可以增加难溶性药物的溶解度及稳定性、提 高药物的靶向性、降低药物的刺激性和毒副作用，便于工业化生产等优点。 将柴胡挥发油制成注射用乳剂，可以增加柴胡挥发油的稳定性、降低刺激性， 可以用于静脉注射和肌肉注射，较柴胡注射液提高了患者的顺应性。现有的 柴胡注射液是直接将柴胡水蒸汽蒸馏加入增容剂和等渗调节剂，制成的灭菌 溶液，本发明所用的柴胡挥发油也采用水蒸气蒸馏，但将挥发油与水分离得 到纯的挥发油，这样除掉了水溶性杂质，降低了本品引起过敏反应的可能。
具体实施方式
(1)将柴胡粉碎后加入氯化钠溶液(用硫酸调pH值)浸泡，由柴胡浸 泡液中提取收集柴胡挥发油。
(2)将注射用大豆油120～170℃干热灭菌1～3小时，加入柴胡挥发油 振摇使之溶解，作为油相预热至55～80℃备用。
(3)将注射用大豆磷脂用注射用水分散，加入泊洛沙姆188和甘油，搅 拌使溶解，形成水相，加热至55～80℃。
(4)将油相缓慢加入强烈搅拌的水相中，继续强烈搅拌6～10分钟，形 成初乳。
(5)将初乳过高压乳匀机循环4～10次，即得到均匀的亚微乳。
(6)低速搅拌下将亚微乳加水至1000毫升，分装至2毫升安瓶中，在 100～120℃的温度下振摇灭菌20～40分钟。
(7)所有主设备、配套设备及管件均为不锈钢材质。
(8)所有反应釜均配有变速搅拌及加热夹套。
(9)柴胡油乳注射液处方中所有物料比为：
柴胡∶注射用大豆油∶泊洛沙姆188∶注射用大豆磷脂∶注射用甘油＝ 2000.0∶(10.0～100)∶(3.0～20)∶(11～13)∶(24～26)克/升。
(10)柴胡油乳注射液最大的特点是注射用乳剂。
下面描述实施例。
(一)柴胡挥发油的提取
根据柴胡挥发油提取工艺做正交实验，其结果见下表：
因素水平表
实验结果表 实验号 因 素 Amax＝ 266nm λ A B C D 1 1 1 1 1 0.379 0.397 2 1 2 2 2 0.372 0.41. 3 1 3 3 3 0.552 0.555 4 2 1 2 3 0.669 0.651 5 2 2 3 1 0.312 0.373 6 2 3 1 2 0.281 0.292 7 3 1 3 2 0.529 0.553 8 3 2 1 3 0.303 0.297 9 3 3 2 1 0.292 0.282 Ij 2.665 3.178 1.949 2.035 IIj 2.578 2.067 2.676 2.437 IIIj 2.256 2.254 2.874 3.027 R 0.409 1.111 0.925 0.992
(二)柴胡油乳注射液
实例(1) 原辅料名称 规格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 10％ 份 4250+2125 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 100.0 注射用大豆磷脂 份 12.0 泊洛沙姆188 份 20.0 注射用甘油 份 25.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000份柴胡粉碎后加入4250份10％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2125份10％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将100份注射用大豆油 120℃干热灭菌3小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至55 ℃备用。将12份注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入25份注射 用甘油和20份泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至55℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质6分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环4次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，100℃振摇灭菌40分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合《中国药典》2000年版规定，下述“规定”均指《中国药典》 2000年版的规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。
实例(2) 原辅料名称 规格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 10％ 份 4250+2125 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 100.0 注射用大豆磷脂 份 12.0 泊洛沙姆188 份 15.0 注射用甘油 份 25.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000份柴胡粉碎后加入4250份10％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2425份10％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将100份注射用大豆油 120℃干热灭菌3小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至80 ℃备用。将12份注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入25份注射 用甘油和15份泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至80℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质6分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环4次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，120℃振摇灭菌20分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。
实例(3) 原辅料名称 规格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 20％ 份 4470+2232 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 10.0 注射用大豆磷脂 份 11.0 泊洛沙姆188 份 8.0 注射用甘油 份 24.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000份柴胡粉碎后加入4470份20％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2232份20％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将10份注射用大豆油 170℃干热灭菌1小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至70 ℃备用。将11份注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入24份注射 用甘油和8份泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至70℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质10分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环10次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，110℃振摇灭菌30分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。
实例(4) 原辅料名称 规 格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 20％ 份 4470+2232 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 20.0 注射用大豆磷脂 份 11.0 泊洛沙姆188 份 3.0 注射用甘油 份 25.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000份柴胡粉碎后加入4470份20％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2232份20％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将20份注射用大豆油 150℃干热灭菌2小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至70 ℃备用。将11份注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入25份注射 用甘油和3份泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至70℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质8分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环6次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，100℃振摇灭菌30分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。
实例(5) 原辅料名称 规 格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 30％ 份 4685+2340 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 20.0 注射用大豆磷脂 份 13.0 泊洛沙姆188 份 3.0 注射用甘油 份 26.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000克柴胡粉碎后加入4685份30％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2340份30％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将20份注射用大豆油 150℃干热灭菌2小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至55 ℃备用。将13份注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入26份注射 用甘油和3份泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至55℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质6分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环4次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，100℃振摇灭菌30分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。
实例(6) 原辅料名称 规 格 单位 数 量 备 注 柴胡 份 2000.0 氯化钠水溶液 30％ 份 4685+2340 硫酸 CP 毫升 适量 以pH值为准 注射用大豆油 份 20.0 注射用大豆磷脂 份 12.0 泊洛沙姆188 份 3.0 注射用甘油 份 25.0 注射用水 自制 毫升 加水至1000ml
将2000份柴胡粉碎后加入4685份30％的氯化钠溶液(用硫酸调pH＝ 1.0)中浸泡10小时，再加入2340份30％氯化钠溶液(用硫酸调pH＝1.0)， 煮沸回流6小时，用挥发油提取器收集柴胡挥发油。将20克注射用大豆油 150℃干热灭菌2小时，加入柴胡挥发油，振摇使溶解，作为油相预热至80 ℃备用。将12克注射用大豆磷脂用500毫升注射用水分散，加入25克注射 用甘油和3克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至80℃，并继续搅拌，同时 缓慢加入油相，高速均质10分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环10次， 即得亚微乳。低速搅拌下将亚微乳加注射用水至1000毫升，分装至2毫升安 瓶中，100℃振摇灭菌30分钟即得。
产品性状：乳白色均匀乳状液体；气微香。
PH值：符合(4.0～7.0)的规定。
粒度：符合规定。
热源：符合规定。
无菌：符合规定。
含量：符合(己醛≥23.4μg，庚醛≥2.6μg)的规定。