技术领域
本发明涉及适于静脉注射的伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针。
背景技术
唑类抗真菌药物如伊曲康唑的水溶性相当小，因此极大地阻碍了其有效 药物组合物的发展，根据WO85/02767、US-4,764,604所描述的方法，将 上述化合物与环糊精衍生物组合，可提高所述化合物的溶解度和生物利用 度。但在制备伊曲康唑注射液时发现，40℃加速试验中，注射液含量、pH 值和澄明度虽然稳定，但外观色泽随放置时间延长而逐渐加深，有关物质 有所增加，原因与增溶剂羟丙基-β-环糊精的多糖结构在注射液偏酸性的条 件下受热分解有关。因此，伊曲康唑注射液(Sporanox，Janssen公司)需 在25℃以下保存。而且，注射液易碎易损给营销单位运输和仓储带来诸多 不便。
本发明需要解决的技术问题是公开一种适于注射的伊曲康唑盐酸盐组 合物冻干粉针，以克服现有技术存在的上述缺陷。
所说的适于注射的伊曲康唑盐酸盐组合物，包括治疗有效量的盐酸伊 曲康唑、足够量的作为增溶剂的环糊精衍生物、用于调节组合物的pH在 4.5±0.5范围内的酸或碱和溶剂水。
优选的组分和含量包括：
伊曲康唑盐酸盐 1～11克/升
环糊精衍生物 400～600克/升
调节组合物的pH在4.5±0.5范围内的酸或碱
水补足 1升。
本发明还涉及一种冻干粉针，包括治疗有效量的盐酸伊曲康唑、足够 量的作为增溶剂的环糊精衍生物和用于调节组合物的pH在4.5±0.5范围 内的酸或碱，优选的组分和含量包括：
伊曲康唑盐酸盐 0.2％～2.7％
环糊精衍生物 94.8％～97.3％
水 0％～5.0％
以上均以伊曲康唑盐酸盐与环糊精衍生物的总重量计；
调节组合物的pH在4.5±0.5范围内的酸或碱。
所说的伊曲康唑，即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H- 1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯 基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是一种口服、非肠道及局部 用药的广谱抗真菌化合物，在US-4,267,179中公开。
所说的伊曲康唑盐酸盐为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2- (1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基] 苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐，其结构通式为：
其中：n＝1～2，优选n＝2。
本发明发现伊曲康唑盐酸盐，尤其是伊曲康唑二盐酸盐，即(±)-顺式- 4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷 -4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑- 3-酮二盐酸盐是稳定的化合物，与伊曲康唑相比，伊曲康唑盐酸盐的水溶 性大为改善，有利于制剂的制备。
本发明所说的伊曲康唑盐酸盐是这样制备的：
由于伊曲康唑是一个弱碱，按常规制备方法其盐酸盐难以得到，或者 得到的产品易吸水，不稳定。因此，优选的制备方法包括如下步骤：
将伊曲康唑溶解于有机溶剂，通入氯化氢气体进行成盐反应，再冷却 过滤，可得稳定的伊曲康唑盐酸盐。
所述及的有机溶剂包括含1～4个碳原子的醇性溶剂，如甲醇和乙醇 等；也可是含3～5个碳原子的酮类溶剂，如丙酮和丁酮等。
反应温度为室温～100℃，优选60～80℃。
本发明中最优选的环糊精衍生物是部分取代的β-环糊精醚或混合醚。 它们含有羟丙基、羟乙基、尤其是2-羟丙基和/或2-(1-羟丙基)取代基。
最优选的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精，其M.S.在4～9的范围 中，含有少于0.1％的未取代的β-环糊精。由NMR或IR所确定的M.S.值 优选范围是5.5～7.5。
M.S.表示平均摩尔取代度，为每摩尔葡糖苷中烷氧基单元的平均摩尔 数。
所说的调节组合物的pH在4.5±0.5范围内的酸或碱为盐酸和氢氧化 钠。
对于适于静脉注射的伊曲康唑盐酸盐组合物冻干粉针，其pH值是十分 重要的。首先，注射剂的pH要求与血液相等或接近，一般控制在4～9的 范围内，而且增溶剂羟丙基-β-环糊精优选的用量应确保制剂在pH 4.5± 0.5范围内稳定。
本发明具有良好制剂稳定性，不含醇性共溶剂，为一种方便营销单位 运输和仓储的伊曲康唑静脉注射用组合物制剂。
附图说明
图1为羟丙基倍他环糊精溶液中伊曲康唑与伊曲康唑盐酸盐的平衡溶 解度(25℃/110rpm/24hours)。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明，但不意味着对本发明有任何限制作用。
实施例1
伊曲康唑盐酸盐的制备
在1L的反应瓶中加入40g的伊曲康唑和600ml丙酮，搅拌下通入过 量的氯化氢，反应毕，过滤，用丙酮洗，烘干，得伊曲康唑盐酸盐42g。 收率95％。元素分析C35H38N8O4.2HCl：(实验值/计算值)C 53.70/53.99， H 5.20/5.18，N 14.46/14.39，Cl 18.20/18.22。
表1伊曲康唑盐酸盐1HNMR数据(以DMSO-d6为溶剂)
质子序数 化学位移δ(ppm) 多重性 质子数
35 0.78 三重峰 3
33 1.27 二重峰 3
34 1.56～1.80 多重峰 2
21 22 20 23 3.64～3.83 多重峰 8
13 3.88 二个二重峰 2
11 3.98 多重峰 2
32 4.13 多重峰 1
12 4.41 多重峰 1
3 4.91 三重峰 2
25 29 7.12 二重峰 2
16 18 7.22 二重峰 2
9 7.45 二个二重峰 1
10 7.54 二重峰 1
15 19 7.60 二重峰 2
7 7.68 二重峰 1
26 28 7.94 二重峰 2
1 8.31 单峰 1
3 18.41 单峰 1
2 9.08 单峰 1
实施例2
伊曲康唑盐酸盐的制备
在50ml的反应瓶中加入2g的伊曲康唑和20ml乙醇，加热至回流， 搅拌下通入过量的氯化氢，反应毕，冷却至室温，过滤，用乙醇洗，烘 干，得伊曲康唑二盐酸盐2.12g。收率96.4％。元素分析和1HNMR数据与 上相同。
实施例3
伊曲康唑与伊曲康唑盐酸盐的平衡溶解度
分别称取羟丙基-β-环糊精，溶于水中，制成设定的浓度，分装入 10ml具塞试管中。加入过量的伊曲康唑或伊曲康唑盐酸盐，密塞，水浴超 声30分钟，置SHZ-28型台式水浴恒温振荡器中，在25℃，110rpm的条件 下水平振摇。达固液平衡后，经0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液直接 或适当稀释后进样，测定平衡溶解度。伊曲康唑盐酸盐在水中溶解度为 0.016mM，是伊曲康唑溶解度(0.0027mM)的6倍，前者在0.323M羟丙 基-β-环糊精溶液中的溶解度为77.10mM，是后者溶解度(1.67mM)的 46倍。见图1，羟丙基倍他环糊精溶液中伊曲康唑(1)与伊曲康唑盐酸 盐(2)的平衡溶解度(25℃/110rpm/24hours)。
实施例4
伊曲康唑盐酸盐组合物的制备
处方：伊曲康唑盐酸盐 11克
羟丙基-β-环糊精 450克
氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(a)称取处方量羟丙基-β-环糊精，加入注射用水600ml使溶解。
(b)加入伊曲康唑盐酸盐，水浴中加热使溶解。
(c)用1mol/L NaOH调pH至4.5±0.3。
(d)加注射用水定容。
实施例5
伊曲康唑组合物冻干粉针的制备
处方：伊曲康唑盐酸盐 3.67g
羟丙基-β-环糊精 150g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(a)称取处方量羟丙基-β-环糊精，加入注射用水200ml使溶解。
(b)加入伊曲康唑盐酸盐，水浴中加热使溶解。
(c)搅拌下缓缓加入注射用水650ml。
(d)用1mol/L NaOH调pH至4.5±0.3。
(e)加注射用水定容。
(f)加入总体积0.1％的针用活性炭，52℃保温30分钟，吸附热原，过 滤。
(g)用0.22μm微孔滤膜精滤。
(h)浅盘冻干。
实施例6
伊曲康唑盐酸盐组合物冻干粉针的稳定性
伊曲康唑盐酸盐组合物冻干粉针经40℃、75％RH加速试验6个月和 25℃±0.2℃、湿度为60％±2％的恒温恒湿箱长期放置18个月，性状、酸 度、溶液的澄清度与颜色、干燥失重、含量和有关物质与0月对比均无明 显变化，结果见表2、表3。40℃、75％RH加速试验和25℃±0.2℃、湿 度为60％±2％的恒温恒湿箱长期留样均表明本发明组合物制剂稳定性良 好。
表2.40℃加速试验结果
标示量百 有关物 干燥失
溶液的澄清度
批号 时间 性状 酸度 分含量 质 重
与颜色
(％) (％) (％)
020512 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.6 0.59 4.1
1月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.61 4.3
2月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 98.9 0.65 4.4
3月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 98.9 0.62 4.2
6月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 98.8 0.61 4.4
020515 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.6 0.59 4.4
1月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.1 0.60 4.3
2月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.66 4.4
3月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 98.8 0.59 4.4
6月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 98.7 0.61 4.5
020520 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.5 0.57 4.4
1月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.2 0.63 4.2
2月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.63 4.5
3月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.62 4.4
6月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 98.8 0.56 4.5
表3长期试验结果
标示量百 有关物 干燥失
批号 时间 性状 酸度 溶液的澄清度与颜色 分含量 质 重
(％) (％) (％)
020512 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.6 0.59 4.1
3月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.2 0.54 4.4
6月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.55 4.4
9月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.3 0.54 4.3
12月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.5 0.58 4.5
18月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.55 4.5
020515 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.6 0.59 4.4
3月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.2 0.57 4.5
6月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 98.9 0.54 4.3
9月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.2 0.55 4.6
12月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.5 0.56 4.5
18月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.1 0.60 4.6
020520 0月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.5 0.57 4.4
3月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.0 0.64 4.5
6月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 98.6 0.64 4.5
9月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.2 0.63 4.7
12月 白色粉末 4.5 ＜2号浊度，黄色1号 99.4 0.65 4.6
18月 白色粉末 4.4 ＜2号浊度，黄色1号 99.3 0.64 4.6