二肽基肽酶IV抑制剂制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101437493 B (45)授权公告日 2013.10.23 CN 101437493 B *CN101437493B* (21)申请号 200780016227.3 (22)申请日 2007.04.30 060092012 2006.05.04 EP A61K 9/16(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (73)专利权人 勃林格殷格翰国际有限公司 地址 德国殷格翰 (72)发明人 安贾科尔劳希 帕特里克罗默 格尔德塞费尔特 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张平元 CN 1。

2、675212 A,2005.09.28,说明书第144页 实施例 4. US 2005/0266080 A1,2005.12.01,说明书第 2 页 0014-0019 段， 说明书第 4 页 0060 段 . (54) 发明名称 二肽基肽酶 IV 抑制剂制剂 (57) 摘要 本发明涉及具有氨基的DPP IV抑制剂的药物 组合物， 其制备及其治疗糖尿病的用途。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.11.04 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2007/054204 2007.04.30 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/128724 EN 2007。

3、.11.15 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵菁 权利要求书 3 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书10页 (10)授权公告号 CN 101437493 B CN 101437493 B *CN101437493B* 1/3 页 2 1. 药物组合物， 其包含作为活性成份的具有氨基的 DPP IV 抑制剂化合物或其盐、 第一 稀释剂、 第二稀释剂、 粘合剂、 崩解剂及润滑剂， 其中所述 DPP IV 抑制剂化合物选自 ： 1-(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R。

4、)-氨基-哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 1-(1， 5二氮杂萘-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(R)-3-氨基-哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 1-( 喹 唑 啉 -2- 基 ) 甲 基 -3- 甲 基 -7-(2- 丁 炔 -1- 基 )-8-(R)- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 2-(R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢 - 咪唑并 4， 5-d 哒嗪 -4- 酮， 1-(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(2-氨基-2-甲 基。

5、 - 丙基 )- 甲基氨基 - 黄嘌呤， 1-(3- 氰基 - 喹啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 1-(2- 氰基 - 苄基 )-3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄 嘌呤， 1-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(S)-(2- 氨 基 - 丙基 )- 甲基氨基 - 黄嘌呤， 1-(3- 氰基 - 吡啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁。

6、炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 1-(4- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 1-(4， 6- 二甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 和 1-( 喹 喔 啉 -6- 基 ) 甲 基 -3- 甲 基 -7-(2- 丁 炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ； 其中该第一。

7、稀释剂为甘露糖醇， 该第二稀释剂为预胶化淀粉， 该粘合剂为共聚乙烯吡 咯烷酮， 该崩解剂为玉米淀粉， 且该润滑剂为硬脂酸镁。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其包含 ： 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其包含 ： 权 利 要 求 书 CN 101437493 B 2 2/3 页 3 4. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其剂型为胶囊或片剂。 5. 如权利要求 4 所述的药物组合物， 其中所述片剂为膜包衣片剂。 6. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 其包含 2-4的膜包衣。 7. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 其中该膜包衣包含成膜剂、 增塑剂、 助流剂及任选 的。

8、一种或多种颜料。 8. 如权利要求 7 所述的药物组合物， 其中该膜包衣包含羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 聚 乙二醇 (PEG)、 滑石粉、 二氧化钛及氧化铁。 9. 一种制备如权利要求 1 所述的药物组合物的方法， 其包含 ： a. 将粘合剂溶解于溶剂中以产生造粒液体 ； b. 将 DPP-IV 抑制剂、 稀释剂及崩解剂混合以产生预混物 ； c. 将该预混物以造粒液体润湿且随后将经润湿的预混物造粒 ； d. 任选地将经造粒的预混物经筛孔尺寸为至少 1.0mm 的筛进行筛分 ； e. 将颗粒于 40-75下干燥， 直至所需干燥失重值达到 1-5的范围内为止 ； f. 将干燥颗粒经筛孔尺寸至。

9、少为 0.6mm 的筛进行筛分 ； g. 将润滑剂添加至颗粒中进行最终混合。 10. 如权利要求 9 所述的方法， 其进一步包含 ： h. 将该最终混合物压制成片芯 ； i. 制备包衣悬浮液 ； j. 将该片芯以该包衣悬浮液包衣至重量增加 2-4以产生膜包衣片剂。 11.如权利要求9所述的方法， 其中在步骤g的最终混合之前添加作为外加颗粒的部分 赋形剂。 12.如权利要求9所述的方法， 其中步骤a-e中所产生的颗粒在一锅高切应力造粒方法 中产生， 且随后于一锅造粒机中干燥。 13. 如权利要求 1 至 8 中任一项所述的药物组合物， 其含有 0.5mg、 1mg、 2.5mg、 5mg 或 1。

10、0mg 的活性成分。 14. 如权利要求 1 至 8 中任一项所述的药物组合物， 其中所述 DPP IV 抑制剂为 1-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤。 15. 如权利要求 9 至 12 中任一项的方法， 其中所述 DPP IV 抑制剂为 1-(4- 甲基 - 喹 唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌 呤。 权 利 要 求 书 CN 101437493 B 3 3/3。

11、 页 4 16. 如权利要求 1 的药物组合物， 其中所述 DPP IV 抑制剂为 1-(4- 甲基 - 喹唑 啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 第一稀释剂为甘露糖醇， 第二稀释剂为预胶化淀粉， 粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮， 崩解剂为 玉米淀粉， 和润滑剂为硬脂酸镁。 17. 药物口服剂型， 其包含 含量为 0.5mg、 1mg、 2.5mg、 5mg 或 10mg 的 1-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲 基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)-。

12、 氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤， 作为第一稀释剂的甘露 糖醇， 作为第二稀释剂的预胶化淀粉， 作为粘合剂的共聚乙烯吡咯烷酮， 作为崩解剂的玉米 淀粉， 和作为润滑剂的硬脂酸镁。 18. 如权利要求 17 的药物口服剂型， 其为片剂。 19. 如权利要求 17 的药物口服剂型， 其为膜包衣片剂。 20.如权利要求19的药物口服剂型， 其包含2-4的膜包衣， 其中所述膜包衣包含成膜 剂、 增塑剂、 助流剂及任选的一种或多种颜料。 21. 如权利要求 20 的药物口服剂型， 其中所述膜包衣包含羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 聚乙二醇 (PEG)、 滑石粉、 二氧化钛及氧化铁。 22. 。

13、如权利要求 17-21 中任一项的药物口服剂型， 其中 1-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤以 5mg 的含 量存在。 权 利 要 求 书 CN 101437493 B 4 1/10 页 5 二肽基肽酶 IV 抑制剂制剂 技术领域 0001 本发明涉及选定DPP IV抑制剂的药物组合物， 其制备及其治疗选定医学病况的用 途。 现有技术 0002 亦称为 CD26 的酶 DPP-IV( 二肽基肽酶 IV) 为已知引起从许多在其 N 末端具有脯 氨酸或丙氨酸残基的蛋白质的 。

14、N 末端二肽裂解的丝氨酸蛋白酶。由于具有此特性， DPP-IV 抑制剂影响生物活性肽 ( 包括肽 GPG-1) 的血浆含量且认为其为用于治疗糖尿病的有价值 的药物。 0003 在尝试制备选定 DPP-IV 抑制剂的药物组合物中， 已观察到具有伯氨基或仲氨基 的 DPP-IV 抑制剂显示与例如微晶纤维素、 羟基乙酸淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 酒石酸、 柠檬酸、 葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 乳糖、 麦芽糊精的许多常用赋形剂的不相容性、 降解问题或萃 取问题。尽管该化合物本身极其稳定， 但其与固体剂型中所用的多种赋形剂及赋形剂的杂 质 ( 尤其在片剂中以紧密接触形式提供且呈高赋形剂 / 药物比率 。

15、) 反应。氨基似乎与还原 糖及其他反应性羰基及(例如在微晶纤维素表面上经过氧化作用所形成的)羧酸官能基反 应。这些未预见的困难主要在因选定抑制剂的惊人效能而需要的低剂量范围内观察到。因 此， 需要药物组合物以解决这些与选定 DPP-IV 抑制剂化合物出乎意料的效能相关的技术 问题。 发明内容 0004 本发明的药物组合物欲用于治疗I型糖尿病或II型糖尿病患者以实现血糖控制， 且包含具有氨基 ( 尤其游离氨基或伯氨基 ) 的 DPP-IV 抑制剂作为活性成份、 第一及第二稀 释剂、 粘合剂、 崩解剂及润滑剂。进一步选择其他崩解剂及其他助流剂。另外， 该组合物可 用以治疗类风湿性关节炎、 肥胖症及。

16、骨质疏松症， 以及有助于同种异体移植物移植。 0005 适于本发明的药物组合物的稀释剂为纤维素粉末、 无水磷酸氢钙、 二水合磷酸氢 钙、 赤藓醇、 低取代羟丙基纤维素、 甘露糖醇、 预胶化淀粉或木糖醇。在这些稀释剂中， 甘露 糖醇及预胶化淀粉为优选。 0006 优选作为第二稀释剂的稀释剂为上文所提及的稀释剂， 预胶化淀粉及低取代羟丙 基纤维素 (L-HPC)， 其显示辅助的粘合剂特性。 0007 适于本发明的药物组合物的润滑剂为滑石粉、 聚乙二醇、 山萮酸钙、 硬脂酸钙、 氢 化蓖麻油或硬脂酸镁。优选润滑剂为硬脂酸镁。 0008 适于本发明的药物组合物的粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮 ( 乙烯基吡咯。

17、烷酮与其 他乙烯基衍生物的共聚物 )、 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 聚乙烯吡咯 烷酮(聚维酮(Povidone)、 预胶化淀粉、 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)， 其中共聚乙烯吡咯 烷酮及预胶化淀粉为优选。 0009 上文所提及的粘合剂预胶化淀粉及 L-HPC 显示辅助的稀释剂及崩解剂特性且亦 说 明 书 CN 101437493 B 5 2/10 页 6 可用作第二稀释剂或崩解剂。 0010 适于本发明的药物组合物的崩解剂为玉米淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟 丙基纤维素 (L-HPC) 或预胶化淀粉， 其中玉米淀粉为优选。 0011 可使用胶体二氧。

18、化硅作为任选的助流剂。 0012 本发明的例示性组合物包含稀释剂甘露糖醇、 作为具有其他粘合剂特性的稀释剂 的预胶化淀粉、 粘合剂共聚乙烯吡咯烷酮、 崩解剂玉米淀粉及作为润滑剂的硬脂酸镁。 0013 以本发明的药物组合物制备的剂型含有 0.1-100mg 剂量范围的活性成份。优选的 剂量为 0.5mg、 1mg、 2.5mg、 5mg 及 10mg。 0014 典型药物组合物包含 ( 重量 ) ： 0015 0.5-20 活性成份、 0016 40-88 稀释剂 1、 0017 3-40 稀释剂 2、 0018 1-5 粘合剂、 0019 5-15 崩解剂， 及 0020 0.1-4 润滑剂。。

19、 0021 优选的药物组合物包含 ( 重量 ) ： 0022 0.5-7 活性成份、 0023 50-75 稀释剂 1、 0024 5-15 稀释剂 2、 0025 2-4 粘合剂、 0026 8-12 崩解剂， 及 0027 0.5-2 润滑剂。 0028 本发明的药物组合物欲用于口服用途且可以胶囊、 片剂或膜包衣片剂的剂型使 用。一般膜包衣是该组合物的 2-4， 优选 3， 且包含成膜剂、 增塑剂、 助流剂及任选的一 种或多种颜料。例示性包衣组合物可包含羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 聚乙二醇 (PEG)、 滑石 粉、 二氧化钛及任选的氧化铁。 0029 本发明的上下文中的优选活性成份为。

20、具有伯氨基的 DPP-IV 抑制剂及其盐， 例如 由式 (I) 或式 (II) 定义的任何 DPP-IV 抑制剂及其盐 ： 0030 0031 说 明 书 CN 101437493 B 6 3/10 页 7 0032 其中R1为(1， 5二氮杂萘-2-基)甲基、 (喹唑啉-2-基)甲基、 (喹喔啉-6-基) 甲基、 (4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基、 2- 氰基 - 苄基、 (3- 氰基 - 喹啉 -2- 基 ) 甲基、 (3- 氰 基 - 吡啶 -2- 基 ) 甲基、 (4- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲基或 (4， 6- 二甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲 基， 且 。

21、R2 为 3-(R)- 氨基 - 哌啶 -1- 基、 (2- 氨基 -2- 甲基 - 丙基 )- 甲氨基或 (2-(S)- 氨 基 - 丙基 )- 甲氨基。 0033 优选的 DPP IV 抑制剂化合物为以下化合物及其盐 ： 0034 1-(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌吟 ( 参见 WO2004/018468， 实施例 2(142) ： 0035 0036 1-(1， 5二氮杂萘-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(R)-3-氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见。

22、 WO2004/018468， 实施例 2(252) ： 0037 0038 1-( 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见 WO2004/018468， 实施例 2(80) ： 0039 0040 2-(R)-3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-3-( 丁 -2- 炔基 )-5-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 甲基 )-3， 5- 二氢 - 咪唑并 4， 5-d 哒嗪 -4- 酮 ( 参见 WO2004/050658， 实施例 136) ： 0041 0042 1-(4- 甲基。

23、 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(2- 氨 说 明 书 CN 101437493 B 7 4/10 页 8 基 -2- 甲基 - 丙基 )- 甲基氨基 - 黄嘌呤 ( 参见 WO2006/029769， 实施例 2(1) ： 0043 0044 1-(3- 氰基 - 喹啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见 WO2005/085246， 实施例 1(30) ： 0045 0046 1-(2- 氰 基 - 苄 基 )-3- 甲 基 。

24、-7-(2- 丁 炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见 WO2005/085246， 实施例 1(39) ： 0047 0048 1-(4- 甲基 - 喹唑啉 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁 炔 -1- 基 )-8-(S)-(2- 氨基 - 丙基 )- 甲基氨基 - 黄嘌呤 ( 参见 WO2006/029769， 实施例 2(4) ： 0049 0050 1-(3- 氰基 - 吡啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 (。

25、 参见 WO2005/085246， 实施例 1(52) ： 0051 说 明 书 CN 101437493 B 8 5/10 页 9 0052 1-(4- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨 基 - 哌啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见 WO2005/085246， 实施例 1(81) ： 0053 0054 1-(4， 6- 二甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁 炔-1-基)-8-(R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见WO2005/085246， 实施例1(82) ： 0。

26、055 0056 1-( 喹喔啉 -6- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -7-(2- 丁炔 -1- 基 )-8-(R)-3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )- 黄嘌呤 ( 参见 WO2005/085246， 实施例 1(83) ： 0057 0058 为制备本发明的组合物， 可经过湿法造粒方法来制备颗粒。使用造粒液体以粒造 粒成份及赋形剂的其它方法为流化床造粒法或一锅 (one-pot) 造粒法。 0059 在湿法造粒方法中， 造粒液体为例如水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮的溶剂， 优选地 为纯水， 且含有例如共聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂。 溶剂为挥发性组份， 其并不保留于最终产 物中。将活性。

27、成份及除润滑剂以外的其他赋形剂预混合且用水性造粒液体使用高切应力 (shear)造粒机造粒。 湿法造粒步骤之后的颗粒任选用湿法筛分步骤、 干燥及干法筛分。 接 着可使用例如流化床干燥器进行干燥。 0060 将干燥的颗粒经适当筛进行筛分。在添加除润滑剂以外的其他赋形剂之后， 将混 合物在例如自由下落式混合器的合适常规混合器中混合， 随后添加例如硬脂酸镁的润滑剂 说 明 书 CN 101437493 B 9 6/10 页 10 且最终在混合器中混合。 0061 因此， 用于制备本发明的药物组合物的示例性湿法造粒方法包含 ： 0062 a. 在周围温度下将例如共聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶解于例如纯水的。

28、溶剂中以 产生造粒液体 ； 0063 b. 将 DPP-IV 抑制剂、 稀释剂及崩解剂于合适混合器中混合以产生预混物 ； 0064 c. 将该预混物以造粒液体润湿且随后将经润湿的预混物例如于高切应力混合器 中造粒 ； 0065 d. 任选地将经造粒的预混物经筛孔尺寸至少 1.0mm 且优选地为 3mm 的筛进行筛 分 ； 0066 e. 将颗粒例如在流化床干燥器中于约 40-75且优选地为 55-65的入口空气温 度下干燥， 直至所需干燥失重值达到 1-5的范围内为止 ； 0067 f. 任选地将干燥颗粒例如经过筛孔尺寸为 0.6mm-1.6mm， 优选地为 1.0mm 的筛进 行筛分以去除结。

29、块 ； 及 0068 g. 优选将经筛分的润滑剂添加至颗粒中， 以最终例如在立方形的混合器中进行混 合。 0069 在另一方法中， 可在步骤 g 的最终混合之前添加作为外加颗粒 (extragranular) 的部分赋形剂， 例如部分崩解剂 ( 例如玉米淀粉 ) 或稀释剂 ( 例如预胶化淀粉 ) 或其他崩 解剂 ( 交联聚乙烯吡咯烷酮 )。 0070 在此方法的另一替代形式中， 步骤 a 至 e 中所产生的颗粒在一锅高切应力造粒方 法中产生且随后在一锅造粒机中干燥。 0071 对于制备胶囊而言， 将最终混合物进一步填充至胶囊中。 0072 对于制备片剂或片芯而言， 使用适当制片机将最终混合物进。

30、一步压制成具有适当 尺寸及抗压强度的目标片芯重量的片剂。 0073 对于制备膜包衣片剂而言， 制备涂布悬浮液且使用标准膜包衣机以该包衣悬浮液 将压制片芯包衣至重量增加约 2-4， 优选约 3。膜 - 包衣溶剂为挥发性组份， 其并不保 留于最终产物中。为减少片剂中所需润滑剂的量， 可选择使用外部润滑系统。 0074 实施例 0075 实施例 1- 用于直接压制的制剂 0076 将具有伯氨基的活性 DPP IV 抑制剂成份及除硬脂酸镁以外的所有其他赋形剂在 高切应力混合器中混合。 将此预混物经1mm筛进行筛分。 在添加硬脂酸镁之后， 将预混物于 自由下落式混合器中混合以产生最终混合物。使用合适制片。

31、机将最终混合物压制成片剂。 可获得以下组合物 ： 0077 组份毫克 / 片 / 片毫克 / 片 / 片 活性成份 甘露糖醇 预胶化淀粉 硬脂酸镁 1.000 43.250 5.000 0.750 2.000 86.500 10.000 1.500 2.500 108.125 12.500 1.875 2.000 86.500 10.000 1.500 总计50.000100.000125.000100.000 0078 说 明 书 CN 101437493 B 10 7/10 页 11 组份毫克 / 片 / 片毫克 / 片 / 片 活性成份 甘露糖醇 预胶化淀粉 硬脂酸镁 5.000 216。

32、.250 25.000 3.750 2.000 86.500 10.000 1.500 10.000 432.500 50.000 7.500 2.000 86.500 10.000 1.500 总计250.000 100.000500.000100.000 0079 实施例 2- 用于直接压制的另一种制剂 0080 将具有伯氨基的活性 DPP IV 抑制剂成份及除硬脂酸镁以外的所有其他赋形剂在 高切应力混合器中混合。 将此预混物经1mm筛进行筛分。 在添加硬脂酸镁之后， 将预混物于 自由下落式混合器中混合以产生最终混合物。使用合适制片机将最终混合物压制成片剂。 可获得以下组合物 ： 0081。

33、 组份毫克 / 片 / 片毫克 / 片 / 片 活性成份 无水磷酸氢钙 低取代羟丙基纤维素 硬脂酸镁 1.000 46.400 12.000 0.600 1.667 77.333 20.000 1.000 0.500 46.900 12.000 0.600 0.833 78.177 20.000 1.000 总计60.000100.00060.000100.000 0082 组份毫克 / 片 / 片毫克 / 片 / 片 活性成份 无水磷酸氢钙 低取代羟丙基纤维素 硬脂酸镁 10.000 464.000 120.000 6.000 1.667 77.333 20.000 1.000 10.000。

34、 344.000 90.000 6.000 2.222 76.788 20.000 1.000 总计600.000100.000450.000100.000 0083 实施例 3- 片剂制剂 0084 在周围温度下将共聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯水中以产生造粒液体。 将具有伯氨基 的活性 DPP IV 抑制剂成份、 甘露糖醇及部分预胶化淀粉在合适混合器中混合以产生预混 物。将该预混物以造粒液体润湿且随后造粒。将湿颗粒任选地经由筛孔尺寸为 1.6-3.0mm 的筛进行筛分。将颗粒在合适干燥器中于 55下干燥至残留水份含量相当于 2-5的干燥 失重。将干燥颗粒经过筛孔尺寸为 1.0mm 的筛进行筛分。将。

35、颗粒与部分预胶化淀粉于合适 混合器中混合。 在使硬脂酸镁通过1.0mm筛去除结块之后， 将其添加至此混合物中。 随后经 过在合适混合器中最终混合产生最终混合物且将其压制成片剂。可获得以下片剂组合物 ： 0085 组份毫克 / 片 / 片 活性成份10.0001.667 预胶化淀粉210.00035.000 甘露糖醇236.00039.333 共聚乙烯吡咯烷酮18.0003.000 总计 ( 颗粒 )474.00079.000 预胶化淀粉120.00020.000 硬脂酸镁6.0001.000 总计600.000100.000 0086 实施例 4- 包衣片剂制剂 0087 在周围温度下将共聚乙。

36、烯吡咯烷酮溶解于纯水中以产生造粒液体。 将具有伯氨基 说 明 书 CN 101437493 B 11 8/10 页 12 的活性 DPP IV 抑制剂成份、 甘露糖醇、 预胶化淀粉及玉米淀粉在合适混合器中混合以产生 预混物。将该预混物以造粒液体润湿且随后使用高切应力混合器造粒。将湿颗粒任选地经 筛孔尺寸为1.6-3.0mm的筛进行筛分。 将颗粒在流化床干燥器中于约60下干燥直至获得 2-4的干燥失重值。将最终混合物压制成片芯。 0088 在周围温度下于合适混合器中， 将羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇、 滑石粉、 二氧化 钛及氧化铁悬浮于纯水中以产生包衣悬浮液。将片芯以包衣悬浮液包衣至重量增加约 。

37、3 以产生膜包衣片剂。可获得以下片剂组合物 ： 0089 组份mgmgmgmgmg 活性成份0.5001.0002.5005.00010.000 甘露糖醇67.45066.95065.450 130.900125.900 预胶化淀粉9.0009.0009.00018.00018.000 玉米淀粉9.0009.0009.00018.00018.000 共聚乙烯吡咯烷酮2.7002.7002.7005.4005.400 硬脂酸镁1.3501.3501.3502.7002.700 总质量 ( 片芯 )90.00090.00090.000 180.000180.000 HPMC1.5001.5001.。

38、5002.5002.500 PEG0.1500.1500.1500.2500.250 二氧化钛0.7500.7500.7501.2501.250 滑石粉0.5250.5250.5250.8750.875 氧化铁， 黄色0.0750.0750.0750.1250.125 总质量 ( 包衣片剂 )93.00093.00093.000 185.000185.000 0090 实施例 5- 片剂制剂 0091 在周围温度下将共聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯水中以产生造粒液体。 将具有伯氨基 的活性 DPP IV 抑制剂成份、 甘露糖醇及预胶化淀粉在合适混合器中混合以产生预混物。将 该预混物以造粒液体润湿且随后。

39、造粒。将湿颗粒任选地经合适筛进行筛分。将颗粒在合适 干燥器中于约 50下干燥直至获得 3-5的干燥失重值。将干燥颗粒经筛孔尺寸为 1.0mm 的筛进行筛分。 0092 使硬脂酸镁通过 1.0mm 筛且将其添加至颗粒中。随后， 经过在合适混合器中最终 混合而产生最终混合物且将最终混合物压制成片剂。可获得以下片剂组合物 ： 0093 组份mgmgmgmgmg 活性成份0.5001.0002.5005.00010.000 甘露糖醇27.50027.00067.500135.000130.000 预胶化淀粉20.00020.00050.000100.000100.000 共聚乙烯吡咯烷酮1.5001.。

40、5003.7507.5007.500 硬脂酸镁0.5000.5001.2502.5002.500 总片剂质量50.00050.000125.000 250.000250.000 0094 实施例 6- 片剂制剂变体 0095 在周围温度下将共聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯水中以产生造粒液体。 将具有伯氨基 的活性DPP IV抑制剂成份及部分的甘露糖醇、 预胶化淀粉及玉米淀粉在合适混合器中混合 以产生预混物。将该预混物以造粒液体润湿且随后造粒。将湿颗粒经合适筛进行筛分。将 颗粒在流化床干燥器中于约 60入口空气温度下干燥直至获得 1-4的干燥失重值。将干 燥颗粒经筛孔尺寸为 1.0mm 的筛进行筛分。 。

41、说 明 书 CN 101437493 B 12 9/10 页 13 0096 使硬脂酸镁过筛以去除结块且将其添加至颗粒中。另外， 在这方法步骤中添加作 为外加颗粒的剩余部分赋形剂。 随后经过在合适混合器中最终混合产生最终混合物且将其 压制成片芯。 0097 在周围温度下在合适混合器中， 将羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇、 滑石粉、 二氧化 钛及氧化铁悬浮于纯水中以产生包衣悬浮液。将片芯以包衣悬浮液包衣至重量增加约 3 以产生膜包衣片剂。可获得以下制剂变体 ： 0098 实施例 6.1- 具有外加颗粒赋形剂的制剂变体 0099 0100 总计 ( 颗粒 )34.65038.50079.65088.。

42、500 玉米淀粉4.5005.0004.5005.000 预胶化淀粉4.5005.0004.5005.000 甘露糖醇45.00050.000 硬脂酸镁1.3501.5001.3501.500 总计 ( 片芯 )90.000100.000 90.000100.000 0101 实施例 6.2- 具有其他外加颗粒崩解剂的制剂变体 0102 组份mgmgmgmgmg 活性成份0.5001.0002.5005.00010.000 甘露糖醇67.45066.95065.450130.900125.900 预胶化淀粉9.0009.0009.00018.00018.000 玉米淀粉9.0009.0009.。

43、00018.00018.000 共聚乙烯吡咯烷酮2.7002.7002.7005.4005.400 总质量 ( 颗粒 )88.65088.65088.650177.300177.300 硬脂酸镁1.3501.3501.3502.7002.700 交联聚乙烯吡咯烷酮2.0002.0002.0004.0004.000 总质量 ( 片芯 )92.00092.00092.000184.000184.000 HPMC1.5001.5001.5002.5002.500 PEG0.1500.1500.1500.2500.250 二氧化钛0.7500.7500.7501.2501.250 滑石粉0.5250.。

44、5250.5250.8750.875 氧化铁， 黄色0.0750.0750.0750.1250.125 总质量 ( 包衣片剂 )95.00095.00095.000189.000189.000 0103 实施例 6.3- 高剂量制剂 D 0104 说 明 书 CN 101437493 B 13 10/10 页 14 组份毫克 / 片 / 片毫克 / 片 / 片 活性成份 甘露糖醇 预胶化淀粉 25.000 40.700 9.000 27.778 45.222 10.000 50.000 81.400 18.000 27.778 45.222 10.000 玉米淀粉 共聚乙烯吡咯烷酮 9.000。

45、 2.700 10.000 3.000 18.000 5.400 10.000 3.000 总计 ( 颗粒 )86.40096.000172.80096.000 交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸镁 2.700 0.900 3.000 1.000 5.400 1.800 3.000 1.000 总计 ( 片芯 )90.000100.000180.000100.000 羟丙基甲基纤维素 聚乙二醇 二氧化钛 滑石粉 氧化铁， 黄色 1.500 0.150 0.750 0.525 0.075 1.667 0.167 0.833 0.583 0.083 2.500 0.250 1.250 0.875 0.125 1.389 0.139 0.694 0.486 0.069 总计 ( 膜包衣片剂 )93.000103.333185.000102.778 说 明 书 CN 101437493 B 14 。