技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种从传统中药商陆中分离到的三 萜皂苷—商陆皂苷甲在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
传统中药商陆(Phytolacca acinsa)应用历史悠久，为历届中国药典收录 品种。商陆性苦、寒，归肺、脾、肾、大肠经。中医认为具有逐水消肿、解 毒散结之功效。多年来，发明人应用现代技术与方法对商陆皂苷进行了系统 的化学成分研究，分离鉴定了所含的30多种皂苷成分，其中18种为新化合 物。
我们的研究发现，商陆皂苷主要有效成分是商陆皂苷甲，商陆皂苷甲 (Esculentoside A，EsA)是一个良好的COX-II抑制剂，具有良好的抑制炎 症反应的作用(Fei Wu，Yanghua Yi，Peng Sun，Dazhi Zhang，Synthesis，in vitro inhibitory activity towards COX-2and haemolytic activity of derivatives of Esculentoside A.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，17，6430.)。商 陆皂苷甲抗炎作用主要是通过抑制巨噬细胞释放血小板激活因子(PAF)、 IL-1α、IL-1β、TNF和PGE2等多种炎症介质释放而产生的，具有不同于传统 抗炎药物的机制(方军，商陆皂苷甲抑制大鼠腹腔巨噬细胞释放血小板活化 因子，第二军医大学学报1990，(5)，409。郑钦岳，方军，王洪斌，商陆皂甙 甲对人外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子的抑制作用，第二军医大学学报 1997，18(5)，415。郑向民，郑钦岳，王元和，商陆皂苷甲对人体淋巴细胞 TNF表达的影响，中国药理学会通讯1998，15(4)，21。Xiao Z.，Sun Y.，Yang S.，Yin L，Wang W.，Yi Y.，Fenton B.M.，Zhang L，Okunieff P.Protective effect of esculentoside A on radiation-induced dermatitis and fibrosis.International Journal Radiation Oncology Biology Physics 2006，65，882)。
肺纤维化是一种以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤 维化为特征的疾病。多种肺疾病包括各种致病原感染、过敏性肺炎、急性呼 吸窘迫综合征、间质性肺炎、慢性阻塞性肺炎、肿瘤以及药物副作用(肿瘤 放疗和化疗、滥用大剂量糖皮质激素等)都会引起不同程度的肺纤维化。肺 纤维化的发生和发展机制至今尚不完全清楚，目前认为至少涉及内皮和上皮 细胞损伤、TH1/TH2/Treg免疫失衡、成纤维细胞增殖、成肌纤维细胞分化、 细胞外基质调节失衡、氧化应激以及凋亡等多种不同分子机制。
肺纤维化发病机理不明、诊断治疗困难、死亡率高，相应的药物研究一 直是近年来医药研究领域的热点和难点。由于肺纤维化发病原因复杂多样， 导致其药物治疗出现了对应多靶点、多通道的多元性药物研发，包括作用于 肺泡上皮细胞的药物、作用于成纤和成肌纤维细胞的药物、抗氧化药物、抑 制新生血管药物、抗细胞因子抗体及抑制剂等(崔冰，胡卓伟。抗肺纤维化 药物治疗研究进展。生理科学进展2008，39(3)，233)。
中药及天然产物可多通道、多靶点治疗肺纤维化，具有毒性低、副作用 少等优点，是开发抗纤维化药物的巨大资源库。除了已经用于治疗肺纤维化 的秋水仙碱外，目前已经在多种肺纤维化的动物模型上证明有效的药物还包 括丹参、当归、汉防己甲素、川芎嗪、雷公藤、银杏叶制剂、刺五加、槲皮 素、己酮可可碱、三七总苷等(崔冰，胡卓伟。抗肺纤维化药物治疗研究进 展。生理科学进展2008，39(3)，233)。目前，尚无有关商陆皂苷甲在 预防或治疗肺纤维化药物中应用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供商陆皂苷甲在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应 用。
商陆皂苷甲(Esculentoside A，EsA，3-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1，4)-β-D-吡. 喃木糖]-2β-羟基商陆酸-29-甲酯，3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1，4)- β-D-xylopyranosyl]phytolaccagenin)由传统中药商陆分离纯化得到，经1D、 2DNMR，IR，ESIMS，[α]等波谱手段确定其分子式为C42H66O16，白色结晶 性粉末，m.p.251～251.5℃，[α]D18＝57.1°(c＝0.4，甲醇)，具有如下分子结构：
商陆皂苷甲(Esculentoside A)
商陆皂苷甲经药理实验证明，无论低剂量(7.5mg/kg)还是高低剂量(15 mg/kg)，无论造模同时给药还是7天后开始给药，都能够显著对抗肺组织纤维 化形成，可用于相关疾病的预防和治疗，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是博莱霉素造模4周时的大鼠肺脏照片
其中：A空白对照组；B模型组；C EsA低剂组；D EsA高剂组；
E EsA7天给药组
图2是博莱霉素造模4周时的大鼠肺组织切片(400倍)
其中：A空白对照组；B模型组；C EsA低剂组；D EsA高剂组
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明进行详细描述。
实施例1：商陆皂苷甲对肺纤维化的治疗作用
动物：雄性SD大鼠50只，体重230-250g，8周龄，购自上海市中国科 学院实验动物中心(SPF级)。
试剂：注射用盐酸博莱霉素，规格：15mg(生产商：日本化药株式会社)。
药物：商陆皂苷甲(分离提纯方法见：易扬华，王著录。商陆有效成分 的研究II三萜皂苷的分离与鉴定。第二军医大学学报1984，增刊，71)
造模：大鼠称重后，10％水合氯醛麻醉，按3.5mg/kg气管直接注射法给 予博莱霉素造模。
肺组织的病理学检查：分离肺脏，注入10％福尔马林液固定1周，切片， 行Masson染色，光镜下观察肺组织炎症及纤维化情况。
方法：将大鼠随机分成5组：空白对照组(给予生理盐水)，博莱霉素 模型组，EsA低剂量组，EsA高剂量组，EsA7天给药组。空白对照组及博莱 霉素模型组每天灌胃生理盐水1mL，造模当天开始给药；EsA低剂量组按7.5 mg/kg，EsA高剂量组按15mg/kg，每天灌胃一次，造模当天开始给药，直到 造模后4周实验结束。EsA7天给药组按30mg/kg，每天灌胃一次，造模后第 7天开始给药，直到造模后4周实验结束。
造模28天后，10％水合氯醛麻醉各组动物，分离肺脏，肉眼观察各组肺 纤维化的程度，并作组织切片对其纤维化程度作进一步比对。
肉眼观察到：A空白对照组观察到表面光洁的正常肺组织；B模型组双 测肺组织表面多斑痕、大面积纤维化；C EsA低剂组可见双测肺叶均有部分 纤维化组织形成，但程度较模型组显著降低；D EsA高剂组更加接近正常肺 组织，散见有纤维化组织。E EsA7天给药组部分肺脏形成纤维化组织，但其 纤维化程度显著低于模型组，可见，高剂量组和低剂量组商陆皂苷甲对博莱 霉素导致的大鼠肺纤维化均具有显著的抑制作用，高剂量组效果优于低剂量 组，这种差异仅凭肉眼就能观察到。更重要的是，实验证实EsA7天给药组 商陆皂苷甲对博莱霉素导致的大鼠肺纤维化同样显示显著的抑制作用，这种 差异仅凭肉眼就能观察到(见图1)。
光镜观察相应的组织切片，A空白对照组正常肺组织；B模型组胶原染色 区域(蓝染区为胶原纤维着色部位)增加，部分肺泡腔消失，或被淋巴细胞、 成纤维细胞团和胶原纤维填塞；C EsA低剂组肺纤维化病变程度明显减轻；D EsA高剂组胶原纤维增生进一步降低，进一步证实了商陆皂苷甲对肺纤维化 的治疗作用(见图2)。
实验表明，商陆皂苷甲体内能够显著对抗肺组织纤维化的形成，对肺纤维 化有良好的预防或治疗效果，具有良好的药物应用前景。