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一种氢化可的松双相缓释片剂组合物.pdf

  • 上传人：小**
  • 文档编号：8104359
  • 上传时间：2020-01-07
  • 格式：PDF
  • 页数：20
  • 大小：2MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201610099697.1

    		 申请日：

    20160223
    公开号：

    CN107115308A

    		 公开日：

    20170901
    当前法律状态：

    		有效性：

    审查中
    法律详情：

    IPC分类号：

    A61K9/22,A61K9/32,A61K31/573,A61K47/10,A61K47/32,A61P5/44

    		 主分类号：

    A61K9/22,A61K9/32,A61K31/573,A61K47/10,A61K47/32,A61P5/44
    申请人：

    天津金耀集团有限公司
    发明人：

    李静,王淑丽,韩昆颖,金玉鑫
    地址：

    300171 天津市河东区八纬路109号金耀大厦0805室
    优先权：

    CN201610099697A
    专利代理机构：

    		代理人：

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    内容摘要

    本发明涉及一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于氢化可的松被包含于延长释放片剂核心内和所述片剂核心上的立即释放包衣内，所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包含的聚乙烯吡咯烷酮0.5～1％；卡波姆10～30.2％；聚氧乙烯200k 8～20.2％；聚氧乙烯7000k 10.1～30.1％；微晶纤维素20.1～35.2％；预胶化淀粉占5.3～16.6％；胶态二氧化硅占1～2％；硬脂酸镁占1～2％；存在于所述延长释放片剂核心中的氢化可的松的量为氢化可的松总重量的80％到74％。

    权利要求书

    1.一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于包含：(a)1-80mg的氢化可的松，其被包含于延长释放片剂核心内和所述片剂核心上的立即释放包衣内；(b)所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包含的聚乙烯吡咯烷酮0.5～1％；卡波姆10～30.2％；聚氧乙烯200k8～20.2％；聚氧乙烯7000k10.1～30.1％；微晶纤维素20.1～35.2％；预胶化淀粉占5.3～16.6％；胶态二氧化硅占1～2％；硬脂酸镁占1～2％；存在于所述延长释放片剂核心中的氢化可的松的量为氢化可的松总重量的80％到74％；(c)所述立即释放包衣内包含氢化可的松和速释包衣膜，所述速释包衣膜含有包衣材料、增塑剂和抗粘剂，存在于所述立即释放包衣内的氢化可的松的量为氢化可的松总重量的20％到26％。 2.如权利要求1所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；30.2％的卡波姆；8.1％的聚氧乙烯200k；10.1％的聚氧乙烯7000k；35.2％的微晶纤维素；5.8％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1％的硬脂酸镁；7.6％的氢化可的松。 3.如权利要求1所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；10％的卡波姆；8％的聚氧乙烯200k；30.1％的聚氧乙烯7000k；35.1％的微晶纤维素；5.3％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1.5％的硬脂酸镁；8％的氢化可的松。 4.如权利要求1所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；15.1％的卡波姆；20.2％的聚氧乙烯200k；15.1％的聚氧乙烯7000k；20.1％的微晶纤维素；16.6％的预胶化淀粉；2％的胶态二氧化硅；2％的硬脂酸镁；7.8％的氢化可的松。 5.如权利要求1所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的处方重量百分比计算，包括0.5％的聚乙烯吡咯烷酮；20.2％的卡波姆；17.3％的聚氧乙烯200k；10.1％的聚氧乙烯7000k；30.3％的微晶纤维素；10.1％的预胶化淀粉；2％的胶态二氧化硅；2％的硬脂酸镁；7.6％的氢化可的松。 6.如权利要求1所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的处方重量百分比计算，包括0.5％的聚乙烯吡咯烷酮；25.3％的卡波姆；8.1％的聚氧乙烯200k；25.3％的聚氧乙烯7000k；25.3％的微晶纤维素；6.1％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1％的硬脂酸镁；7.5％的氢化可的松。 7.如权利要求1～6任一所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述包衣材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K12-90、聚乙烯醇中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种。 8.如权利要求7所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述包衣材料为聚乙烯醇，所述增塑剂为聚乙二醇，所述抗粘剂为滑石粉。 9.如权利要求1～6任一所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于速所述释包衣膜包含着色剂，所述着色剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黑、番茄红素中的一种或多种。 10.如权利要求9所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述着色剂为二氧化钛。

    说明书

    技术领域

    本发明涉及一种糖皮质激素双相缓释组合物，尤其涉及一种氢化可的松双相缓释片剂组合物。

    背景技术

    皮质醇是人类主要的糖皮质激素，占全部糖皮质激素的95％，正常情况下产生速度是10mg/d，约合氢化可的松20～30mg/d，血清皮质醇浓度在8am时达到高峰约160μg/L，在4pm到达低谷约40μg/L。皮质醇作用包括调节碳水化合物/蛋白和脂肪代谢，抗炎和免疫抑制作用，维持心血管的完整性和血糖水平等。由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分肾上腺组织，出现种种皮质激素不足的表现，称肾上腺皮质功能减退症(Adrenal cortical Insufficiency)。肾上腺皮质功能减退症可采用糖皮质激素替代治疗，通常采用氢化可的松或可的松口服，模拟人体激素分泌昼夜节律。

    糖皮质激素替代疗法中的标准疗法包括每天三次施用，例如剂量为5-20mg的氢化可的松，每天总剂量为15-60mg的氢化可的松。所施用的准确剂量通常以各个医师自身经验为基础从低剂量糖皮质激素起始并且根据患者的主观反应判断。如果受治疗者显示出缺乏响应(在糖皮质激素缺乏的例子中)则逐渐增加剂量或如果接受治疗者显示出糖皮质激素过量的症状则减少剂量。

    2011年ViroPharm公司(原DuoCort公司)在欧洲上市了氢化可的松双相缓释片，商品名该氢化可的松双相缓释片外层为快速释放，晨起服药后可以较快的达到生理第一个高峰，内层为缓释释放，可以更加符合人体生理状态下糖皮质激素浓度变化，同时可以满足患者一天服药一次的需求。

    原研专利申请CN200580011862、CN201210499801、CN201080016169.6和CN201180025139中公开了氢化可的松双相缓释制剂组合物的处方和制备工艺。参考欧盟上市氢化可的松双相释放片说明书所列成分以及原研专利CN201080016169和CN201180025139所列处方进行原辅料相容性试验。将所有辅料(羟丙甲纤维素K 100cP、羟丙甲纤维素K 4000cP、微晶纤维素、预胶化淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、II)分别与氢化可的松以一定比例混合，在60℃高温、92.5％RH放置30天，在光照照度5000Lux·hr，总照度1.2×106Lux的条件下放置10天，检查有关物质。结果发现羟丙甲纤维素K 100cP和羟丙甲纤维素K 4000cP与氢化可的松的混合物在上述条件下放置过程中，有关物质增长较快。同时参照原研专利CN201080016169和CN201180025139中的实施例的处方以及工艺制备氢化可的松双相缓释片(详见对照实施例1)并购买了市售原研品，均进行影响因素考察试验，结果发现两组样品的有关物质增长均较多，同时5天、10天、30天的溶出曲线与0时的f2值变化也较大。

    原研专利CN201080016169中介绍采用粉末直接压片实现氢化可的松双相释放，因此对辅料和工艺要求较高，例如：选择合适的能够满足直接压片要求的辅料、片剂重量差异较大、含量均匀度难满足要求、溶出度问题尤其是与原研药体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)很难达到。

    2012年1月20日，国务院下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》(国发〔2012〕5号，以下简称《通知》)其中提到将在未来十年对已上市国产化学仿制药进行与原研药的一致性评价。现阶段，仿制药的品质评价通常有三方面，即体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)、体内生物利用度一致(即生物等效性(BE)试验成功)、临床疗效一致(获得医生、患者的广泛认可)。三者关系相互补充、相辅相成。当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。如研制的仿制药体外多条溶出曲线与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一致的概率也将高达90％，BE试验的失败率极高。根据国家食品药品监督管理局2013年12月31日发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》(以下简称草案)提出采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外，两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50，可认为具有相似性。f2值越大，说明二者越接近。根据草案的要求，氢化可的松双相缓释片仿制药在四种不同介质中(900ml水、pH1.2盐酸、pH4.5醋酸缓冲溶液、pH6.8磷酸盐冲溶液)的溶出行为应该与市售原研保持一致。

    相对于湿法制粒压片，直接压片过程中由于药物与辅料的密度差异，物料在干混时易产生静电，使得直接压片的物料容易分层，导致重量差异和含量均匀度方面的问题。用于直接压片的辅料的自身的粉体学控制(如可压性、流动性、稀释潜力、含量均一性、润滑敏感性等)要求比较高，需要经过特别加工的，如喷雾干燥、流化床干燥、旋转干燥或共结晶等，所以这些辅料的成本高，国产辅料 多数无法满足直压要求。在参照原研专利CN201080016169和CN201180025139中的实施例的处方以及工艺制备氢化可的松双相缓释片(详见对照实施例1)的过程中，出现片剂间的重量差异较大，含量均匀度不易满足要求等问题。

    另外，干法直接压片对压片机的要求也较高。由于干法直接压片压力较大，对压片机及冲模的磨损较为严重，会大大缩短设备的使用率。同时在压片过程中，会粉末飞扬，既污染环境，又危害职工身体健康，还会造成原辅材料的浪费。

    目前国内片剂品种的生产仍然以湿法制粒压片法为主，干法压片的生产线利用率低。

    本发明的目的是提供一种操作简便、易于工业化生产且差异小、质量易控的一种氢化可的松双相缓释片剂，该片剂与市售品具有相似的溶出行为，同时较原研更稳定性。

    发明内容

    我们在进行氢化可的松双相缓释片处方筛选时，尝试更换对氢化可的松释放影响较大的骨架材料(羟丙甲纤维素K 100cP、羟丙甲纤维素K 4000cP)，意外发现选用一定比例的聚氧乙烯200k、聚氧乙烯7000k和卡波姆作为骨架材料，与市售品具有相似的溶出行为，同时在影响因素试验中，主药的有关物质较参照原研专利CN201180025139中的实施例1制备的氢化可的松双相缓释片(详见对照实施例1)、购买的市售原研相比增长较小，四条溶出曲线的f2值与0时相比均几乎不变。

    本发明涉及一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于包含：

    (a)1-80mg的氢化可的松，其被包含于延长释放片剂核心内和所述片剂核心上的立即释放包衣内；

    (b)所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包含的聚乙烯吡咯烷酮0.5～1％；卡波姆10～30.2％；聚氧乙烯200k 8～20.2％；聚氧乙烯7000k 10.1～30.1％；微晶纤维素20.1～35.2％；预胶化淀粉占5.3～16.6％；胶态二氧化硅占1～2％；硬脂酸镁占1～2％；存在于所述延长释放片剂核心中的氢化可的松的量为氢化可的松总重量的80％到74％；

    (c)所述立即释放包衣内包含氢化可的松和速释包衣膜，所述速释包衣膜含有包衣材料、增塑剂和抗粘剂，存在于所述立即释放包衣内的氢化可的松的量为 氢化可的松总重量的20％到26％。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；30.2％的卡波姆；8.1％的聚氧乙烯200k；10.1％的聚氧乙烯7000k；35.2％的微晶纤维素；5.8％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1％的硬脂酸镁；7.6％的氢化可的松。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；10％的卡波姆；8％的聚氧乙烯200k；30.1％的聚氧乙烯7000k；35.1％的微晶纤维素；5.3％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1.5％的硬脂酸镁；8％的氢化可的松。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包括1％的聚乙烯吡咯烷酮；15.1％的卡波姆；20.2％的聚氧乙烯200k；15.1％的聚氧乙烯7000k；20.1％的微晶纤维素；16.6％的预胶化淀粉；2％的胶态二氧化硅；2％的硬脂酸镁；7.8％的氢化可的松。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的处方重量百分比计算，包括0.5％的聚乙烯吡咯烷酮；20.2％的卡波姆；17.3％的聚氧乙烯200k；10.1％的聚氧乙烯7000k；30.3％的微晶纤维素；10.1％的预胶化淀粉；2％的胶态二氧化硅；2％的硬脂酸镁；7.6％的氢化可的松。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的处方重量百分比计算，包括0.5％的聚乙烯吡咯烷酮；25.3％的卡波姆；8.1％的聚氧乙烯200k；25.3％的聚氧乙烯7000k；25.3％的微晶纤维素；6.1％的预胶化淀粉；1％的胶态二氧化硅；1％的硬脂酸镁；7.5％的氢化可的松。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述包衣材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K12-90、聚乙烯醇中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多 种。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述包衣材料为聚乙烯醇，所述增塑剂为聚乙二醇，所述抗粘剂为滑石粉。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述速释包衣膜包含着色剂，所述着色剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黑、番茄红素中的一种或多种。

    所述的一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于所述着色剂为二氧化钛。

    在处方研究的过程中发现，当选择聚氧乙烯200k、聚氧乙烯7000k和卡波姆作为骨架材料，只有比例在上述范围内，所制备的氢化可的双相缓释片的溶出行为才与原研保持一致。

    附图说明：

    图1是发明实施例1制备的氢化可的双相缓释片和原研在水溶液中的溶出曲线

    图2是发明实施例1制备的氢化可的双相缓释片和原研在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线

    图3是发明实施例1制备的氢化可的双相缓释片和原研在pH4.5醋酸缓冲溶液中的溶出曲线

    图4是发明实施例1制备的氢化可的双相缓释片和原研在pH6.8磷酸盐冲溶液中的溶出曲线

    具体实施方式：

    下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

    以下发明实施例均采用同一批号的氢化可的松原料。

    制粒机：深圳市信宜特科技G6实验型多功能湿法混合制粒机

    流化床：德国GmbH公司Glatt流化床型号：GPCG-11

    溶出仪：天津海益达科技有限公司型号：RCY-808

    发明实施例1氢化可的松双相缓释片

    表1处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备方法：

    1)延长释放片剂核心：按照延长释放片剂核心处方，将含有所述药用活性成分、粘合剂、稀释剂的混合物制成湿粒后添加助流剂和润滑剂并压片。

    2)立即释放包衣：按照立即释放包衣处方，由氢化可的松、抗黏剂和包衣液(欧巴代II和水)包被以获得立即释放的氢化可的松。

    3)将立即释放包衣包裹于延长释放片剂核心外，得到氢化可的松双相缓释片。

    发明实施例2氢化可的松双相缓释片

    表2处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备工艺：参照发明实施例1。

    发明实施例3氢化可的松双相缓释片

    表3处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备工艺：参照发明实施例1。

    发明实施例4氢化可的松双相缓释片

    表4处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备工艺：参照发明实施例1。

    发明实施例5氢化可的松双相缓释片

    表5处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备工艺：参照发明实施例1。

    发明实施例6氢化可的松双相缓释片影响因素试验

    取发明实施例1～5组样品、对照实施例1～4和购买的原研市售样品，参考《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》中的影响因素试验要求，将10组样品分别在高温60℃、高湿92.5％RH放置30天，分别在0天、5天、10天和30天取样，在光照照度5000Lux·hr，总照度1.2×106Lux的条件下，放置10天，分别在0天、5天、10天取样，采用HPLC法检测有关物质和溶出度。

    溶出度方法：

    分别取不同放置条件下各组样品各6片，在四种不同溶出介质中(900ml水、pH1.2盐酸、pH4.5醋酸缓冲溶液、pH6.8磷酸盐冲溶液)，溶出仪搅拌速度50rpm，在不同时间点取样，并通过HPLC检测氢化可的松的溶出度，并计算f2值。

    表6～8列出了影响因素试验中有关物质考察结果，由试验结果可知，在影响因素的放置过程中，对照实施例1和原研市售的样品总杂增长较多，而发明实施例1～5的样品，总杂几乎未见明显增长。

    表9～11列出了影响因素试验中溶出度考察结果。0时，与原研相比，发明实施例1～5、对照实施例1的样品f2值均大于50，说明其溶出行为与原研市售一致，继续考察在影响因素的放置过程中，其有关物质和溶出度的变化。对照实施例2-4样品的f2值小于50，说明其溶出行为与原研市售不一致，未继续考察。以原研市售品0时的溶出曲线作为参照，比较在影响因素的放置过程中，发明实施例1～5、对照实施例1和原研市售的样品的f2值的变化，由试验结果可知发明实施例1～5样品的溶出行为在影响因素的放置条件下，更稳定。

    表6高温60℃影响因素试验有关物质考察结果

    表7高湿92.5％RH影响因素试验有关物质考察结果

    表8光照影响因素试验有关物质考察结果(照度5000Lux·hr，总照度1.2×106Lux)

    表9高温60℃影响因素试验溶出度f2值考察结果

    表10高湿92.5％RH影响因素试验溶出度f2值考察结果

    表11光照影响因素试验溶出度f2值考察结果

    对照实施例1氢化可的松双相缓释片

    表12处方

    参照原研的处方组成，以及原研专利CN201080016169和CN201180025139中的实施例的处方以及工艺制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备工艺：

    1)延长释放片剂核心：按延长释放片剂核心处方将氢化可的松和其他辅料混合均匀并直压为片芯。

    2)立即释放包衣：按照立即释放包衣处方，由氢化可的松、抗黏剂和包衣液(欧巴代II和水)包被以获得立即释放的氢化可的松。

    3)将立即释放包衣包裹于延长释放片剂核心外，得到氢化可的松双相缓释片。

    对照实施例2氢化可的松双相缓释片

    表13处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备方法：参考发明实施例1

    对照实施例3氢化可的松双相缓释片

    表14处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备方法：参考发明实施例1

    对照实施例4氢化可的松双相缓释片

    表15处方

    按上面的处方组成，制备氢化可的松双相缓释片1000片(规格：氢化可的松20mg)。

    制备方法：参考发明实施例1。

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