技术领域
本发明涉及中药领域，特别涉及一种治疗口腔病的中药贴及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡为常见口腔疾病之一。临床以口腔粘膜反复出现孤立的圆形或椭圆形浅层小溃疡为特征。发作时常因剧烈的自发疼痛而影响进食与睡眠，西医治疗以局部用药加Vt．B1、Vt．B2、Vt．C口服，严重顽固者短期内服激素类药物。中医根据病因及临床所见，分虚实两证辩证处方，但针对虚实两证所研制的内服中成药制剂尚不多见，传统的锡类散、冰硼散等外用制剂与牛黄解毒丸、上清丸等只能治其标而未治其本，无法根本解决该病的复发问题。
口腔中药贴是近年来发展起来的新剂型，并很快用于口腔疾病的治疗，其剂型原理是利用药用高分子材料与口腔粘膜发生生物粘附的特性，压制成双层中药贴，药物含在接触粘膜表面的粘附层中，而惰性层朝向口腔，药物单向释放到溃疡表面，使药物定位于病灶部位，延长作用时间，可以克服药物被唾液稀释、生物利用度低的问题；同时有效成分由粘膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度；另外中药贴直接粘附于溃疡表面，还可以直接保护溃疡面、有效促进溃疡愈合；且中药贴易于给药，移去制剂即可终止给药，患者使用方便。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种治疗口腔病的中药贴及其制备方法，具有药物含量准确可控、稳定性好、对粘膜无刺激、对溃疡面具有保护作用的优点，起效快、疗效好、作用时间长。
为了实现发明目的，本发明采用如下技术方案：
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗口腔病的中药贴，所述中药贴包括一层为含中药提取物的黏附层和一层为疏水的保护层，所述粘附层含有有效剂量的中药提取物和药学上可接受的辅料，所述中药提取物包括如下中药成分：黄连2份、半枝莲2份、黄芪2份、板兰根2份、苦地丁2份、党参2份、金银花2份、细辛2份、紫草2份、百合2份、生地3份、蛇胆干粉0.2份。
进一步地，所述粘附层还含有硬脂酸镁。
进一步地，所述粘附层还含有糊精、淀粉、预胶化淀粉中的一种。
进一步地，所述疏水的保护层含有乙基纤维素和硬脂酸镁。
进一步地，所述疏水的保护层还含有柠檬黄色淀、柠檬黄色素的一种。
该中药贴用于治疗口腔溃疡，具有药物含量准确可控、稳定性好、对粘膜无刺激、对溃疡面具有保护作用的优点；药物能够单向释放到溃疡表面，使药物定位于病灶部位，延长作用时间，可以克服药物被唾液稀释、生物利用度低的问题；同时有效成分由粘膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度；另外贴片直接粘附于溃疡表面，还可以直接保护溃疡面、有效促进溃疡愈合；且贴片易于给药，移去制剂即可终止给药，患者使用方便。
本发明药物以黄连为君药。黄连、性味苦寒，归心肝胃大肠经，清热燥湿，泻火 解毒，尤善清泻心胃实火，兼疗疮毒。《珍珠囊》：“其用有六：泻心火，一也；去 中焦温热，二也；诸疮必用，三也；去风湿，四也；治杀眼暴发，五也；止中部见血， 六也。”黄连既针对心脾积热，又疗疮疡，故为本方之君药。
本方以苦地丁，板兰根， 紫草为医药。苦地丁，性味苦辛寒，归心脾经，清热解毒，苦泄辛散，性寒清热，用于治疗血热滞，红肿热痛，痛肿疮毒。
板兰根，性味苦寒，归心胃经，清热解毒，凉 血利咽，用于热毒壅盛所致之发热，头病，咽喉肿瘤，痛肿疮毒。
紫草，性味甘寒， 归心肝经，凉血活血，解毒消痛，用于血热毒盛，痛肿疮疡。此三味药清热解毒凉血，共助君药黄连清热解毒疗疮之功能，故共为医药。
本方以金银花、蛇胆、生地、百合为佐药。金银花，性味甘寒，归肺心胃经，清热解毒，疏散风热，散痛消肿之力强，为治一切痛肿疮疡阳证的要药。《本草纲目》谓其治：“一切风湿气，及诸肿毒， 痈疽疥癣，杨梅诸恶疮，散热解毒”。
竹叶，性味甘辛淡寒，归心胃小肠经，清热除 烦，生津利尿，清心火而解热，下通小肠而利尿，使心火下行，从小便而清，长用于 心火上炎，口舌生疮。《本草经疏》：“竹叶辛寒，能解阳明之热结”。
蛇胆，性味 甘苦寒，心肝胃经，清热燥湿，杀虫明目，《本草拾遗》谓其：“主破血，止血痢， 小儿热丹、口疮、疳痢”。生地黄，性味甘苦寒，归心肝胃经，甘寒质润，苦寒清热， 清热凉血，养阴生津，《神农本草经》谓其：“逐血痹，填骨髓，长肌肉”。百合， 性味甘寒，归肺心经，润肺止咳，清心安神，《本草求真》谓其：“清邪除热利湿之 品，因其气味稍缓，且于甘中有收，故于心肺最宜”。
金银花、蛇胆重在清热解毒；生地、百合重在滋阴降火，凉血敛疮，共同佐助君臣之品清热解毒， 又有滋阴凉血之功，故为佐药。
细辛，性味辛温，归肺肾经，辛温香窜，通窍散 寒止痛。《本草正义》：“细辛芳香最烈，宣泄郁滞，而能上达巅顶，通利耳目，旁达百骸，无微不至，内之宣络脉而疏通百节，外之行孔窍而直透肌肤”。细辛在方中 既可佐制诸药寒凉之弊，又可引诸药透达孔窍肌肤，故为佐使之品。全方配伍，共收清热泻火，凉血敛疮之功。
根据本发明的另一个方面，提供一种治疗口腔病的中药贴的制备方法。
本发明的中药贴片由两层组成，一层为含中药提取物的黏附层，另一层为疏水的保护层。粘附层含有有效剂量的中药提取物和药学上可接受的辅料。
本发明的制备方法包括以下步骤：
①制备中药组合物提取物，用等量递加的方法与辅料混匀；
②加入硬脂酸镁，混合均匀，制粒，压片；
③将含有乙基纤维素、色淀的溶液喷涂于药片表面，晾干，即得。
进一步地，步骤①的所述辅料包括糊精、淀粉、预胶化淀粉中的一种。
进一步地，步骤③的所述的色淀包括柠檬黄色淀、柠檬黄色素的一种。
其中，中药提取物的有效剂量为10～50m份/片。其他的药用辅料包括生物黏附剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等。 疏水保护层含有疏水材料和药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果是：
1、本发明示例的治疗口腔病的中药贴，具有药物含量准确可控、稳定性好、对粘膜无刺激、对溃疡面具有保护作用的优点，起效快、疗效好、作用时间长，其对口腔溃疡具有明显的治疗 作用，具有很高的临床应用价值。
2、本发明示例的治疗口腔病的中药贴，药物能够单向释放到溃疡表面，使药物定位于病灶部位，延长作用时间，可以克服药物被唾液稀释、生物利用度低的问题；同时有效成分由粘膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度；另外中药贴直接粘附于溃疡表面，还可以直接保护溃疡面、有效促进溃疡愈合；且该中药贴易于给药，移去制剂即可终止给药，患者使用方便。
3、本发明示例的治疗口腔病的中药贴的制备方法，制备工艺简单，使用方便，简单易懂，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了更好的了解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
发明的具体实施方式：
中药贴的制备
实施例1
含中药的黏附层：
中药组合物提取物粉末 23.1g
糊精 15 g
硬脂酸镁 1.5 g
(2)疏水的保护层：
乙基纤维素 20 g
柠檬黄色淀 2 g
硬脂酸镁 0.5 g
制备方法：
(1)制备含中药层的颗粒：将处方量的中药组合物取粉末、糊精混匀后，用95％的乙醇溶液做润湿剂，制粒、烘干、整粒，然后再与处方量的硬脂酸镁混匀，备用。
(2)制备疏水保护层的颗粒：将处方量的乙基纤维素、柠檬黄色淀混匀后，以无水乙醇作为润湿剂，制粒、烘干、整粒，然后再与处方量的硬脂酸镁混匀，备用。
(3)压片：将上述两种颗粒压成双层片。
实施例2
含药中药的黏附层：
中药组合物提取物粉末 20 g
淀粉 50 g
硬脂酸镁 1 g
(2)疏水的保护层：
乙基纤维素 5 g
柠檬黄色素 0.5 g
制备方法：
(1)制备含中药层的颗粒：将中药组合物提取物粉末、淀粉混匀，干法制成颗粒后，与硬脂酸镁混匀，备用。
(2)压片：将上述颗粒压成直径8mm、片重约100m份的片剂。
(3)喷膜：将乙基纤维素、黄色素用95％乙醇溶液100ml溶解，喷膜。
实施例3
含中药的黏附层：
中药组合物提取物粉末 50 g
预胶化淀粉 15 g份
硬脂酸镁 3 g
(2)疏水的保护层：
乙基纤维素 40 g
柠檬黄色淀 5 g
硬脂酸镁 3 g
制备方法：
(1)将含药的黏附层的全部物料混匀，备用。
(2)制备疏水层颗粒：将乙基纤维素、柠檬黄色淀混匀，用30％乙醇溶液 做润湿剂，制粒、烘干、整粒，再与硬脂酸镁混匀，备用。
(3)压片：将上述两种物料混压成双层片。
本发明中药贴片的主要药效学实验
【实施例4】
一、实验材料
1.试验药品：
受试物：本发明中药贴片。
阳性对照物：三金牌桂林西瓜霜，批准文号：国药准字Z45021599，批号： 030817，规格：2.5克/瓶，由桂林三金药业股份有限公司生产。
2.试验动物
昆明种小鼠，雌雄兼用；新西兰纯种健康白兔，雌雄兼用，雌者无孕，由山东鲁抗医药集团提供，合格证号：SCXK鲁20030006。
3.实验仪器：XZC-2B型自控温度热板仪。
二、试验方法
1.试验动物的选择
试验前对购进的28只、体重1.7—2.4k份的新西兰兔进行健康检查：
(1)活泼健康、皮毛有光泽、足爪清洁无溃破；
(2)肉眼观察口腔黏膜红润无溃疡、 无异常分泌物等口腔疾病的动物用于本试验。
2.机械损伤性兔口腔黏膜溃疡模型的建立
将兔整体置固定器内固定，只头部外露，一人用左手固定兔头，右手翻起兔左上唇，试验者持眼科镊子轻轻钳起黏膜，并用眼科剪将钳起黏膜剪下致伤，24h后观察溃疡面形成情况。
黏膜损伤后24h，可见溃疡表面呈白色或淡黄色、圆形或椭圆形的溃疡，溃疡面周围有充血、水肿，中央略凹陷，有少许淡黄色渗出物。用游标卡尺测量 溃疡面直径计算溃疡面积的大小。
3.试验步骤：选择溃疡面直径4.0-6.5mm之间的白兔25只，随机分为阴性对照组、阳性对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组，每组5只；给药前，各组平均溃疡面积统计学处理无明显差异(P>0.05)。阴性对照组每日用蒸馏水冲冼黏膜两次；大剂量组间隔2h于溃疡面涂敷受试药1次，每日4次；中剂量组间隔4h涂敷受试药1次，每日2次；小剂量组每日涂敷受试药1次；每次涂 敷药20-30m份；阳性对照组间隔2h于溃疡面喷敷西瓜霜1次，每次涂敷药 20-30m份，每日4次。从给药2天后每天用游标卡尺测量各兔口腔溃疡直径一次， 详细记录数据。
4.溃疡面积缩小50％所需时间的计算方法
溃疡面积缩小百分率＝(给药前溃疡面积—给药后溃疡面积)/给药前溃疡面 积×100％。以缩小百分率为纵坐标，给药时间为横坐标做图，求出各组溃疡缩 小50％所需时间。
三、试验结果
1.结果分析：本发明中药贴片大剂量组、中剂量组 及阳性对照组溃疡面积缩小与对照组相比有显著统计学意义(P<0.05)。与阴性对照组比较P<0.05。
2.溃疡缩小50％所需时间比较
根据公式计算出不同给药时间溃疡面积缩小百分率，
以缩小百分率为纵坐标，给药时间为横坐标做图，求出各组溃疡缩小50％ 所需时间。
结果表明，由机械损伤诱发的兔口腔黏膜溃疡面积缩小50％所需时 间分别为：阴性对照组为3.0天，阳性对照组为1.8天，大剂量组为2.1天，中 剂量组为2.2天，小剂量组为2.6天。
四、结论
机械性损伤诱发的兔口腔溃疡，本发明中药贴片进行的试验性治 疗，结果显示，本发明中药贴片大剂量(每日给药4次)、中剂量(每日 给药2次)及阳性对照物于给药的第3、4、5天有明显的治疗作用(P<0.05)， 小剂量治疗效果不明显(P>0.05)。至给药第6天时各组口腔溃疡均全愈或接近全愈。
由机械损伤诱发的兔口腔黏膜溃疡面积缩小50％所需时间经计算分别为， 阴性对照组为3.0天，阳性对照组为1.8天，大剂量组为2.1天，中剂量组为2.2 天，小剂量组为2.6天。
从溃疡面积缩小程度和溃疡面积缩小50％所需时间综合评价，说明本发明中药贴片大剂量组和中剂量组对机械损伤诱发兔口腔溃疡有明显治疗作 用(P<0.05)。
【实施例5】
实验例：本发明中药贴片治疗复发性口腔溃疡临床观察。
1、一般资料
收治门诊患者共30例，其中男7例，女23例，男女之比0．3∶1．年龄20—30岁7例， 31—40岁8例，41—50岁11例，50岁以上4例。
2、诊断标准
2．1中医诊断标准
口腔溃点多生于舌根，溃点较少且小，疡面灰白色，周围粘膜微红微肿，疡 面此愈彼起，绵延不断。可伴有舌燥咽干，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。
2．2西医诊断标准
2．2．1溃疡反复发生，间歇期不定，严重者此起彼伏，病程有自限性。
2．2．2多发生在口腔被覆粘膜处如唇、舌、颊、口底、软腭等。溃疡呈圆形或椭圆 形，中心凹下，其上覆以淡黄色假膜。临床可分三种类型。
轻型口疮：直径约2—3mm，数目较少，一般在1—2周可愈合，愈合不留瘢痕。
口炎型口疮：溃疡可达十几个或几十个，可伴有发热等全身症状。腺周口疮：直 径约5—20mm，溃疡深达粘膜腺，病程可达数周至数月，愈后有白瘢痕。
2．3病例入选标准
2．3．1符合上述中医辩证及西医诊断标准者。
2．3．2年龄18岁以上，60岁以下。
2．4病例排除标准
2．4．1中医辩证属脾胃虚寒者。
2．4．2对本药过敏者。
2．4．3患者心、脑、肝、肾等脏器严重性疾患，精神病患者。
2．4．4年龄小于18岁，大于60岁者。
2．4．5不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安 全判断者。
3、临床试验方法
3．1治疗方法
每日采用本发明的中药贴片、半个月为一疗程，用1个疗程。
3．2观察项目
3．2．1一般资料：包括姓名、性别、年龄、职业、西医诊断、中医诊断、中医辨证， 病程、病史、诱发因素、现在症、舌象、脉象等。
3．2．2主要症状：口腔溃疡点多生于舌根，溃点较少且小，疡面灰白色，周围粘膜 微红微肿，疡面此愈彼起，绵延不断。可伴有舌燥咽干，腰膝酸软，舌红少苔，脉细 数。
3．2．3不良反应：主要观察胃肠道反应，恶心、呕吐、腹痛、腹泻，过敏反应等。 治疗中发现其它不良反应者也如实记录。
3．2．4疗效观测方法：主要症状采用轻重程度分级计分法，分轻(+)、中(++)、 重(+++)、严重(++++)四级，每个“+”号记1分，症状消失记“0”分，符合 辨证标准的脉象、舌象记1—4分。
4、疗效评定标准
4．1显效：各型口疮经治疗后，间歇期延长，观察3个月无复发者。
4．2好转：愈合时间加快，间歇期延长，疼痛程度减轻，溃疡数目减少和直径变 小等5项指标，经治疗后具有其中3项以上者。
4．3无效：达不到好转标准者
5注意事项
5．1疗期间不加其他治疗药物。
5．2按科研设计要求，认真填好观察表。
5．3症状体征用药前记录1次，用药中3天、6天、9天、1月各记录1次。
5．4如实记录药物不良反应。
6、结语
复发性口腔溃肠是口腔科常见病、多发病。在4个月中，用本发明中药贴片治疗30例，结果显效17例，好转10例，无效3例，显效率为56．67％，总有效率为90％，疗效满意。
以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本申请中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。