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1、(10)申请公布号 CN 103976969 A (43)申请公布日 2014.08.13 CN 103976969 A (21)申请号 201410213191.X (22)申请日 2014.05.20 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/42(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 王俊国 地址 266000 山东省青岛市市南区漳州二路 19 号中环国际 1 号楼 1602 (72)发明人 王俊国 朱金强 邓念 万伟 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 龚燮。
2、英 (54) 发明名称 一种来氟米特缓释片及其制备方法 (57) 摘要 本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性 及用药的安全性更高的来氟米特缓释片， 其特征 在于是由有效治疗量的来氟米特和生理上可接受 的药用辅料组成。 本发明的缓释片具有给药方便、 作用持久、 疗效稳定、 毒副作用小等特点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103976969 A CN 103976969 A 1/2 页 2 1. 一种来氟米特缓释片， 其中所述缓释片是由来氟米特、 控释。
3、材料、 填充剂、 粘合剂、 润 滑剂组成， 所述来氟米特用量占处方量的 3 10。 2. 根据权利要求 1 所述的缓释片， 其中所述控释材料选自羟丙甲基纤维素 K100、 羟丙 甲基纤维素 K4000、 羟丙甲基纤维素 E50、 乙基纤维素、 甲基纤维素、 邻苯二甲酸羟丙基甲基 纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤 维素、 醋酸纤维素、 海藻酸钠、 二醋酸纤维素、 三醋酸纤维素、 单硬脂酸甘油酯、 羟甲基纤维 素中的一种或多种， 所述控释材料用量占处方量的 0 50。 3. 根据权利要求 1 所述的缓释片， 其中所述填充剂选自微晶纤维素、。
4、 甘露醇、 低取代羟 丙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、 聚乙二醇、 壳聚糖、 蔗糖、 乳糖、 淀粉、 糊 精、 糖粉、 交联聚乙烯比咯垸酮、 交联羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉、 二氧化钛中的一种或多 种， 所述填充剂用量占处方量的 0 50。 4. 根据权利要求 1 所述的缓释片， 其中所述粘合剂选自水、 乙醇、 无水乙醇、 淀粉浆、 聚 维酮 K30、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲基纤维素和 / 或其他纤维素类中的一种或多种， 所 述粘合剂用量占处方量的 0 20。 5. 根据权利要求 1 所述的缓释片， 其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石 粉、 氢化植物油、 。
5、聚乙二醇类、 月挂醇硫酸镁中的一种或多种， 所述润滑剂用量占处方量的 0.1 5。 6. 根据权利要求 1-5 任一项所述的缓释片， 其中所述缓释片由如下组分组成 ： 来氟米特 10g 羟丙甲纤维素 K4000 25g 羟丙甲纤维素 E50 25g 微晶纤维素 20g 甘露醇 50g 聚维酮 K30 10g 硬脂酸镁 2g 乙醇 适量 制成 1000 片。 7. 根据权利要求 1-5 任一项所述的缓释片， 其中所述缓释片由如下组分组成 ： 来氟米特 10g 羟丙甲纤维素 K100 25g 羟丙甲纤维素 E50 25g 微晶纤维素 25g 乳糖 35g 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g 硬脂酸镁 2g。
6、 乙醇 适量 制成 1000 片。 8. 一种权利要求 1-7 中任一项所述缓释片的制备方法， 其包含如下步骤 ： (1) 制备粘 合剂取处方量的粘合剂制成 10 (W/W) 的粘合剂， 备用 ； (2) 制粒将来氟米特、 填充剂分别 权 利 要 求 书 CN 103976969 A 2 2/2 页 3 80 目过筛后， 与控释材料、 填充剂一同放入混合制粒机， 进行混合， 均匀后加入适量粘合剂 进行湿法制粒， 取出颗粒用 20 目筛进行湿整粒， 烘干后， 过 20 目筛整粒， 备用 ； (3) 压片将 制得的颗粒与处方量的润滑剂， 混合均匀后， 检测含量确定片重， 压片。 权 利 要 求 书。
7、 CN 103976969 A 3 1/6 页 4 一种来氟米特缓释片及其制备方法 发明领域 0001 本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的药物制剂及其制备方法， 属于骨科类疾病 用药， 具体涉及一种来氟米特缓释片及其制备方法。 0002 发明背景 0003 来氟米特 (Leflunomide) 是一种嘧啶合成抑制药， 最近被广泛用于治疗类风湿关 节炎， 效果良好， 主要通过抑制 DNA 合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑 制嘧啶核苷酸的合成， 同时抑制酪氨酸磷酸化， 抑制白细胞介素 (IL)-2 基因的启动转录， 从而抑制 (IL)-2 的产生， 阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进。
8、展， 减少抗体生成。来 氟米特还是一种有效的各种炎症刺激诱导的 NF-kB 激活的抑制剂， 可抑制炎症和免疫活 性， 通过抑制 Thl 效应细胞的活化及调节 Thl 淋巴细胞向 Th2 淋巴细胞的分化而产生对 T 淋巴细胞增生的抑制作用。实验观察来氟米特对 MRL/Ipr 鼠有较强的抑制抗 dsDNA 抗体 产生的作用， 并能明显减轻肾小球肾炎的病理表现， 减少 IgG 免疫复合物在肾小球内的沉 积。另椐报道， 来氟米特在器官移植， 红斑狼疮等领域都有较成功的应用资料。来氟米特 (Leflunomide) 对治疗类风湿性关节炎效果显著， 目前市场上仅有来氟米特片剂。 0004 缓释制剂的一个优。
9、点是增加了患者的顺应性。 0005 对于类风湿性关节炎的治疗， 每天一片是非常有益的， 因为疼痛是一个持续的疾 病状态， 因此通过在白天或晚上患者疼痛最弱的合适时刻提供 Cmax， 缓释制剂将减缓患者的 疼痛。 0006 本发明提供一种来氟米特缓释片， 能显著治疗类风湿性关节炎， 制作工艺简单， 释 放度稳定可靠。 发明内容 0007 本发明提供一种来氟米特缓释片， 能显著治疗类风湿性关节炎， 制作工艺简单， 释 放度稳定可靠， 并具有给药方便、 作用持久、 疗效稳定、 毒副作用小等特点。 0008 一方面， 本发明提供一种来氟米特缓释片， 其中所述缓释片是由来氟米特、 控释材 料、 填充剂、。
10、 粘合剂、 润滑剂组成， 所述来氟米特用量占处方量的 3 10。 0009 在其中一些实施方案， 本发明所述的缓释片， 其中所述控释材料选自羟丙甲基纤 维素 K100、 羟丙甲基纤维素 K4000、 羟丙甲基纤维素 E50、 乙基纤维素、 甲基纤维素、 邻苯二 甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤 维素钠、 羟乙基纤维素、 醋酸纤维素、 海藻酸钠、 二醋酸纤维素、 三醋酸纤维素、 单硬脂酸甘 油酯、 羟甲基纤维素中的一种或多种， 所述控释材料用量占处方量的 0 50。 0010 在其中一些实施方案， 本发明所述的缓释片， 其中所述填充剂选自微。
11、晶纤维素、 甘 露醇、 低取代羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、 聚乙二醇、 壳聚糖、 蔗糖、 乳糖、 淀粉、 糊精、 糖粉、 交联聚乙烯比咯垸酮、 交联羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉、 二氧化钛 中的一种或多种， 所述填充剂用量占处方量的 0 50。 0011 在其中一些实施方案， 本发明所述的缓释片， 其中所述粘合剂选自水、 乙醇、 无水 说 明 书 CN 103976969 A 4 2/6 页 5 乙醇、 淀粉浆、 聚维酮 K30、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲基纤维素和 / 或其他纤维素类中的 一种或多种， 所述粘合剂用量占处方量的 0 20。 0012 在其中一些实施。
12、方案， 本发明所述的缓释片， 其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、 微粉 硅胶、 滑石粉、 氢化植物油、 聚乙二醇类、 月挂醇硫酸镁中的一种或多种， 所述润滑剂用量占 处方量的 0.1 5。 0013 在其中一些实施方案， 本发明所述的缓释片， 其中所述缓释片由如下组分组成 ： 0014 来氟米特 10g 0015 羟丙甲纤维素 K4000 25g 0016 羟丙甲纤维素 E50 25g 0017 微晶纤维素 20g 0018 甘露醇 50g 0019 聚维酮 K30 10g 0020 硬脂酸镁 2g 0021 乙醇 适量 0022 制成 1000 片。 0023 在其中一些实施方案， 本发明所述的缓。
13、释片， 其中所述缓释片由如下组分组成 ： 0024 来氟米特 10g 0025 羟丙甲纤维素 K100 25g 0026 羟丙甲纤维素 E50 25g 0027 微晶纤维素 25g 0028 乳糖 35g 0029 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g 0030 硬脂酸镁 2g 0031 乙醇 适量 0032 制成 1000 片。 0033 另一方面， 本发明涉及一种本发明所述缓释片的制备方法， 其包含如下步骤 ： (1) 制备粘合剂取处方量的粘合剂制成 10 (W/W) 的粘合剂， 备用 ； (2) 制粒将来氟米特、 填充 剂分别 80 目过筛后， 与控释材料、 填充剂一同放入混合制粒机， 进行混合，。
14、 均匀后加入适量 粘合剂进行湿法制粒， 取出颗粒用 20 目筛进行湿整粒， 烘干后， 过 20 目筛整粒， 备用 ； (3) 压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂， 混合均匀后， 检测含量确定片重， 压片。 0034 将来氟米特制成缓释片具有以下优势 ： 0035 1、 与常规制剂比较， 缓释制剂释药速率平稳， 接近零级速度过程， 能克服普通制剂 多剂量给药后所产生的 “ 峰谷 “ 现象。常规制剂服药后， 药物浓度迅速上升至最大值， 然后 由于代谢， 排泄及降解作用， 又迅速降低， 要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓 度之间比较困难 ； 0036 2、 可使体内有效血药浓度维持时间长， 且。
15、平稳， 药物利用率可达 80 90， 而常 规药物的利用率仅为 30 50 ； 0037 3、 可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出， 对胃肠道刺激大， 制成控释制剂可减少副作用 ； 说 明 书 CN 103976969 A 5 3/6 页 6 0038 4、 使药物恒速释放时间明显延长， 因此减少了服药次数， 提高患者顺应性， 减轻剌 激和不良反应， 特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。 0039 5、 本发明的缓释片质量稳定， 释放度及释放曲线平稳， 使药物最大程度得到利用， 有效缓解患者类风湿性关节炎的症状， 缓解疼痛。 0040 本发明所述的赋形剂包括， 。
16、但并不限于， 离子交换剂， 铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清 蛋白， 如人血清蛋白， 缓冲物质如磷酸盐， 甘氨酸， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部 分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶体硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚丙烯酸脂， 蜡， 聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体， 羊毛 脂， 糖， 如乳糖， 葡萄糖和蔗糖 ； 淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉 ； 纤维素和它的衍生物如羧甲 基纤维素钠， 乙基纤维素和乙酸纤维素 ； 树胶粉 ； 麦芽 ； 明胶 ； 滑石粉 ； 辅料如可可豆脂和栓 剂蜡状物 ； 油如花生油， 棉子油， 红花。
17、油， 麻油， 橄榄油， 玉米油和豆油 ； 二醇类化合物， 如丙 二醇和聚乙二醇 ； 酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯 ； 琼脂 ； 缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化 铝 ； 海藻酸 ； 无热原的水 ； 等渗盐 ； 林格(氏)溶液 ； 乙醇， 磷酸缓冲溶液， 和其他无毒的合适 的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁， 着色剂， 释放剂， 包衣衣料， 甜味剂， 调味剂和香料， 防 腐剂和抗氧化剂。 0041 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括 甘露醇、 山梨醇、 磷酸二氢钙二水合物、 微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤 维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商， 包括 FMC。
18、 Corporation 制造的 Avicel PH101、 Avicel PH102、 Avicel PH103、 Avicel PH105 和 Avicel PH200。 0042 本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、 改性 纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种， 比如交联羟甲基纤维素钠、 淀粉乙醇酸钠、 波拉克林钾 和羟甲基纤维素钙 (CMCCalcium)。在一种实施方案中， 崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联 羟甲纤维素钠 NF 类型 A 在市场上以商品名 “Ac-di-sol” 获得。 0043 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。。
19、 表面 活性剂可以为阴离子、 阳离子或者中性表面活性剂。 阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、 十二烷基磺酸钠、 油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂 包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、 聚氧乙烯脱水山 梨糖醇脂肪酸脂、 聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。 润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、 聚氧乙烯烷 基醚、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。 0044 本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中， 从而给予其化学稳定性。抗氧化剂 选自 a- 生育酚、 Y- 生育酚、 S- 生育酚、 生育酚富集天然来源的提取物， L- 抗坏血酸和它 的钠或者钙盐、 。
20、抗坏血酰棕榈酸酯、 掊酸丙酯、 掊酸辛酯、 掊酸十二烷基酯、 丁基化羟基甲苯 (BHT) 和丁基化羟基苯甲醚 (BHA)。在一种实施方案中， 抗氧化剂为 BHT 或者 BHA。 0045 本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。 所述片剂可以用比如羟 丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜， 该混合物中含有二氧化钛和 / 或其它 着色剂， 比如氧化铁、 染料和色淀 ； 聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物， 含有二氧化 钛和 / 或其它着色剂， 比如氧化铁、 染料和色淀 ； 或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包 衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为 。
21、Colorcon 提供的为配制粉 末混合物的 说 明 书 CN 103976969 A 6 4/6 页 7 0046 本发明还可以加入甜味剂和 / 或增香剂。 具体实施方式 0047 以下结合实施例来进一步解释本发明， 但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0048 实施例 1 0049 处方 : 0050 来氟米特 10g 0051 羟丙甲纤维素 K4000 25g 0052 羟丙甲纤维素 E50 25g 0053 微晶纤维素 20g 0054 甘露醇 50g 0055 聚维酮 K30 10g 0056 硬脂酸镁 2g 0057 乙醇 适量 0058 制成 1000 片。 0059 制剂。
22、工艺 0060 1、 配制聚维酮乙醇溶液， 取处方量的聚维酮 K30 制成 10 (w/w) 的乙醇溶液， 备 用 ； 0061 2、 制粒将来氟米特、 甘露醇分别 80 目过筛后， 与羟丙甲纤维素 K4000、 羟丙甲纤维 素 E50、 微晶纤维素一同放入混合制粒机， 进行混合， 均匀后加入聚维酮 K30 乙醇溶液进行 湿法制粒， 取出颗粒用 20 目筛进行湿整粒。烘干后， 过 20 目筛整粒， 备用。 0062 3、 压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁， 混合均匀后， 检测含量确定片重， 用 16x7 冲压片。 0063 实施例 2 0064 处方 ： 0065 来氟米特 10g 0066。
23、 羟丙甲纤维素 K100 25g 0067 羟丙甲纤维素 E50 25g 0068 微晶纤维素 25g 0069 乳糖 35g 0070 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g 0071 硬脂酸镁 2g 0072 乙醇 适量 0073 制成 1000 片。 0074 制剂工艺 0075 1、 配制交联聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液， 取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮制成 10 (w/w) 的乙醇溶液， 备用 ； 0076 2、 制粒将来氟米特、 乳糖分别 80 目过筛后， 与羟丙甲纤维素 K100、 羟丙甲纤维素 说 明 书 CN 103976969 A 7 5/6 页 8 E50、 微晶纤维素一同放入混合制粒机， 。
24、进行混合， 均匀后加入交联聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶 液进行湿法制粒， 取出颗粒用 20 目筛进行湿整粒。烘干后， 过 20 目筛整粒， 备用。 0077 3、 压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁， 混合均匀后， 检测含量确定片重， 用 16x7 冲压片。 0078 实施例 3 0079 处方 ： 0080 来氟米特 10g 0081 羟丙甲纤维素 K100 50g 0082 微晶纤维素 101 20g 0083 甘露醇 200SD 50g 0084 聚维酮 K30 20g 0085 硬脂酸镁 2g 0086 乙醇 适量 0087 制成 1000 片。 0088 制剂工艺 0089 1、 配制聚维酮。
25、乙醇溶液， 取处方量的聚维酮 K30 制成 10 (W/W) 的乙醇溶液， 备 用 ； 0090 2、 制粒将来氟米特、 甘露醇200SD分别80目过筛后， 与羟丙甲纤维素、 微晶纤维素 一同放入混合制粒机， 进行混合， 均匀后加入聚维酮 K30 乙醇溶液进行湿法制粒， 取出颗粒 用 20 目筛进行湿整粒。烘干后， 过 20 目筛整粒， 备用。 0091 3、 压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁， 混合均匀后， 检测含量确定片重， 用 16x7 冲压片。 0092 生物活性测试 0093 为了考察本发明的体外释放效果， 按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附 录 XD 第一法 )， 仪器。
26、装置按溶出度测定法第二法装置， 测定了本发明制备的来氟米特缓释 片的体外释放度。 0094 以 0.2十二烷基硫酸钠溶液 900ml 为溶剂， 转速为每分钟 75 转， 依法操作， 在 2 小时、 4 小时、 8 小时和 12 小时分别取溶液 5ml， 滤过， 并即时在操作容器中补充相同体积的 溶液。 分别量取续滤液适量， 照含量测定项下的方法测定。 另取来氟米特普通片对照品(普 通片， 规格 ： 10mg， 河北万岁药业有限公司 ) 适量， 精密称定， 用同一溶剂溶解并定量稀释成 为每 1ml 含 10g 的溶液， 同法测定。 0095 分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明缓释片在 2 小时、 4 小时、 8 小时和 12 小时的释放量。本发明实施例制备的来氟米特缓释片， 释放特征如表 1 所示。 说 明 书 CN 103976969 A 8 6/6 页 9 0096 0097 试验结果表明， 根据实施例 1-3 制备的来氟米特缓释片与市售普通片相比， 其体 外释放行为具有明显优势， 释药平稳， 可持续起效。 说 明 书 CN 103976969 A 9 。