包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯共乙交酯聚合物的缓释制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104127367 A (43)申请公布日 2014.11.05 CN 104127367 A (21)申请号 201410317482.3 (22)申请日 2009.01.29 08150826.9 2008.01.30 EP 200980102577.0 2009.01.29 A61K 9/00(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 38/08(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61P 5/08(2006.01) (71)申请人 诺华。

2、股份有限公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 H彼得森 M阿尔海姆 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 张建 黄革生 (54) 发明名称 包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯 - 共 - 乙交 酯聚合物的缓释制剂 (57) 摘要 本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其 可药用盐以及三种不同的线形聚丙交酯 - 共 - 乙 交酯聚合物 (PLGA) 的缓释制剂。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN。

3、 104127367 A CN 104127367 A 1/1 页 2 1. 缓释药物组合物， 其包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及三种不同的线形 聚丙交酯 - 共 - 乙交酯聚合物 (PLGA)， 且其中 PLGA 具有的丙交酯 ： 乙交酯单体的比例为 85 15 至 65 35。 2. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其中 PLGA 在 CHCl3中的固有粘度在 0.9dl/g 以下。 3. 根据权利要求 2 的药物组合物， 其中 PLGA 在 CHCl3中的固有粘度在 0.8dl/g 以下。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任意一项的药物组合物， 其包含奥曲肽的扑酸盐。 5. 。

4、根据权利要求 4 的药物组合物， 其中活性成分的释放在三个月至六个月之间。 6. 微粒、 半固体或植入物形式的根据权利要求 1 至 5 中任意一项的药物组合物。 7. 微粒形式的根据权利要求 6 的药物组合物。 8. 根据权利要求 7 的药物组合物， 其中微粒具有的直径在 10m 至 90m 之间。 9. 根据权利要求 7 或 8 的药物组合物， 其中另外将微粒用抗凝结剂覆盖或包被。 10. 根据权利要求 9 的药物组合物， 其中将微粒用抗凝结剂包被， 抗凝结剂以占微粒重 量的 2以下的量存在。 11. 根据权利要求 9 或 10 的药物组合物， 其中抗凝结剂是甘露醇。 12. 通过 照射灭菌。

5、的根据权利要求 1 至 11 中任意一项的药物组合物。 13.根据权利要求1至12中任意一项的药物组合物用于制备在肢端肥大患者的长期维 持治疗的药物以及治疗与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严 重腹泻和潮红的药物中的用途。 14. 制备根据权利要求 9 的微粒的方法， 该方法包括 ： (i) 制备有机内相， 包括 (ia) 将一种或多种聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中 ； (ib) 将药物在由步骤 (ia) 得到的聚合物溶液中溶解 / 混悬 / 乳化 ； (ii) 制备含有稳定剂的水性外相 ； (iii) 将有机内相与水性外相混合， 以形成乳剂 ； 和 (iv) 。

6、通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化， 洗涤微粒， 干燥微粒， 将微粒过 140m 筛。 15. 施用性药盒， 该药盒包含在小瓶中的根据权利要求 1 至 12 中任意一项的药物组合 物以及在安瓿、 小瓶或预装注射器中的水基溶媒， 或者该药盒作为在双室注射器中被隔开 的微粒和溶媒。 权 利 要 求 书 CN 104127367 A 2 1/8 页 3 包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯 - 共 - 乙交酯聚合物的缓 释制剂 0001 本申请是中国专利申请 200980102577.0 的分案申请， 原申请的申请日是 2009 年 1 月 29 日， 名称是 “包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯 - 共 - 乙交。

7、酯聚合物的缓释制剂” 。 0002 本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及三种不同的线形聚丙 交酯 - 共 - 乙交酯聚合物 (PLGA) 的缓释制剂。 0003 本发明的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与 恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤 ( 血管活性肠肽瘤 ) 有关的严重腹泻和潮红的治疗。 0004 肽类药物通常全身性施用， 例如经胃肠道外施用。 但是， 胃肠道外施用可能是疼痛 的并可引起不适， 尤其对于反复每日施用而言如此。 为了将给患者注射的次数减到最小， 药 物应当作为贮库制剂来施用。 使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血浆水 平的波动。

8、， 例如峰水平高以及血浆水平接近于零。 0005 包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种或多种不同的聚丙交 酯 - 共 - 乙交酯聚合物 (PLGA) 的缓释制剂已经被公开在例如 WO2007/071395 中。 0006 本发明公开了包含作为活性成分 ( 药物 ) 的奥曲肽或其可药用盐的缓释制剂。奥 曲肽是具有下式的促生长素抑制素类似物 ： 0007 0008 活性成分可以是奥曲肽的可药用盐的形式， 例如与如无机酸、 聚合酸 (polymeric acid) 或有机酸形成的酸加成盐， 例如与盐酸、 乙酸、 乳酸、 枸橼酸、 富马酸、 丙二酸、 马来酸、 酒石酸、 门冬氨酸、 苯甲酸、 。

9、琥珀酸或扑酸 ( 双羟萘酸 ) 形成的酸加成盐。酸加成盐可以作 为单价或二价盐而存在， 这例如取决于加入的是 1 个还是 2 个酸当量。优选奥曲肽的扑酸 单盐。 0009 药物的粒度分布影响药物从贮库形式中的释放性质。 用于制备贮库制剂的药物是 结晶或无定形粉末形式。优选粒度为约 0.1 微米至约 15 微米 (99 0.1 微米， 99 15 微米 )、 优选 1 至小于约 10 微米 (90 1 微米， 90 10 微米 ) 的无定形粉末。药物优 选经过微粉化过程以呈现所需的粒度分布。 0010 本发明还提供了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物 ( 贮库制剂 )， 所述的。

10、奥曲肽或其可药用盐被加入在例如微粒、 植入物或半固体制剂形式的 聚 ( 丙交酯 - 乙交酯 ) 共聚物 (PLGA) 的掺合物或混合物中。 0011 作为 PLGA 掺合物的供选项， 在本发明的另一方面， 药物组合物包含含有活性成分 的 PLGA 聚合物的混合物 ； 即 ： 活性成分可以被加入到一种或多种微粒、 植入物或半固体制 剂形式的 PLGA 中， 然后与也包含活性成分和一种或多种 PLGA 的另一种微粒或植入物或半 固体制剂混合。 0012 本发明的药物组合物允许活性成分历经 3 个月以上的时间、 优选在 3 至 6 个月之 说 明 书 CN 104127367 A 3 2/8 页 4。

11、 间缓慢释放。在活性成分释放过程中， 奥曲肽的血浆水平在治疗范围内。可以理解， 奥曲肽 的准确剂量将取决于多种因素， 包括所治疗的病症、 所治疗病症的严重性、 受治疗者的体重 和治疗的持续时间。 0013 出人意料的是， 通过在本发明的药物组合物中使用三种不同的线形 PLGA 的适宜 组合可以显著减少血浆水平的波动。 0014 药物被掺入到包含三种不同线形聚丙交酯 - 共 - 乙交酯聚合物 (PLGA) 的可生物 降解的聚合物基质中。PLGA 具有的丙交酯 ： 乙交酯单体的比例为 100 0 至 40 60， 优选 90 10 至 40 60， 更优选 85 15 至 65 35。 0015 。

12、本发明的 PLGA 具有的分子量 (Mw) 范围为 1,000 至 500,000Da， 优选 5,000 至 100,000Da。聚合物的结构是线形的。 0016 本发明的 PLGA 在氯仿中的固有粘度 (IV) 在 0.9dl/g 以下， 优选在 0.8dl/g 以下。 可以通过测定流出时间 (flow time) 的常规方法、 如例如在 “欧洲药典” (1997， 第 17-18 页 ( 毛细管法 ) 中描述的那样来测定固有粘度。除非另有说明， 这些粘度已经于 25在氯仿 中在 0.5的浓度下或者于 30在六氟异丙醇 (hexaisofluoropropanol) 中在 0.5的浓 度下。

13、进行了测定。 0017 本发明的 PLGA 的端基可以但不限于是羟基、 羧基、 酯基等。 0018 贮库制剂的药物含量 ( 载药量 ) 的范围为 1至 30， 优选 10至 25， 更优选 15至 20。载药量被定义为作为游离碱的药物与 PLGA 制剂总质量的重量比。 0019 适宜的聚合物是众所周知的， 但不限于可以作为如下商品自商业途径得到的那 些 ：勃林格殷格翰国际公司 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)， 殷格翰， 德国 ；可吸收聚合物国际公司 (Absorbable Polymers International)(API)， Pelh。

14、am， AL， 美国 ；阿尔科姆斯(Alkermes)公司， 剑桥， MA， 美国 ；普拉克生物化学公司 (PURAC biochem BV)， Gorinchem， 荷兰。适宜聚合物的实例列于表 1 中。 0020 表 1 ： 适宜的聚合物的实例 0021 说 明 书 CN 104127367 A 4 3/8 页 5 0022 说 明 书 CN 104127367 A 5 4/8 页 6 0023 1)IV 已经于 25在氯仿中在 0.1的浓度下进行了测定。 0024 2)IV 已经于 30在氯仿中在 0.5g/dL 的浓度下进行了测定。 说 明 书 CN 104127367 A 6 5/8。

15、 页 7 0025 3)IV 已经于 30在六氟异丙醇中在 0.5g/dL 的浓度下进行了测定。 0026 仅使用本发明的药物组合物而不使用含有仅一种来自上表的单一聚合物的制剂， 可以获得在 3 个月以上的时间、 优选在 3 至 6 个月之间的低变异性的血浆水平。 0027 此外， 本发明的药物组合物可以在无菌条件或非无菌条件下制备并最终通过 照射进行灭菌。优选最后通过 照射进行灭菌， 从而产生具有尽可能高的无菌保证的产 品。 0028 本发明的药物组合物还可以含有一种或多种 0.1至 50量的调节释放行为的 药物赋形剂。这类物质的实例有 ： 聚 ( 乙烯吡咯烷酮 )、 羧甲基纤维素钠 (CM。

16、C-Na)、 糊精、 聚 ( 乙二醇 )、 适宜的表面活性剂如泊洛沙姆 ( 还称为 ( 氧乙烯 - 氧丙烯 ) 嵌段聚合物 )、 聚 ( 氧乙烯 ) 失水山梨醇脂肪酸酯已知的且以商品名( 例如吐温 20、 吐温 40、 吐 温 60、 吐温 80、 吐温 65、 吐温 85、 吐温 21、 吐温 61、 吐温 81) 可市售得到的、 失水山梨醇脂肪 酸酯如已知的且以商品名司盘可市售得到的类型的那些、 卵磷脂、 无机盐如碳酸锌、 氢氧化 镁、 碳酸镁或鱼精蛋白如人鱼精蛋白或鲑鱼精蛋白或者带有胺残基的天然或合成的聚合物 如聚赖氨酸。 0029 本发明的药物组合物可以是就组成、 分子量和 / 或聚合。

17、物结构而言不同的聚合物 的贮库制剂混合物或聚合物掺合物。 聚合物掺合物在本文中被定义为三种不同线形聚合物 在同一植入物或微粒中的固体溶液或混悬剂。相比而言， 贮库制剂混合物在本文中被定义 为两种或更多种具有不同组成的贮库制剂如植入物或微粒或半固体制剂的混合物， 每种贮 库制剂含有一种或多种 PLGA。优选其中三种 PLGA 作为聚合物掺合物存在的药物组合物。 0030 本发明的药物组合物可以是植入物、 半固体 ( 凝胶 )、 注射后可在原位固化的液体 溶液或混悬剂或者微粒的形式。优选微粒。包含奥曲肽或其可药用盐的微粒的制备是已知 的， 例如在 US5,445,832 或 US5,538,739。

18、 中被公开的。 0031 本发明的以下部分集中在聚合物微粒上， 虽然这些描述同样可应用于植入物、 半 固体和液体。 0032 本发明的微粒可以具有的直径为数亚微米至数毫米， 例如约 0.01 微米至约 2mm， 例如约 0.1 微米至约 500 微米。对于药物微粒而言， 直径最大为约 250 微米， 例如 10 至 200 微米， 优选 10 至 130 微米， 更优选 10 至 90 微米。 0033 本发明的微粒可以例如在预装注射器或小瓶中与抗凝结剂混合或被抗凝结剂包 被或者被抗凝结剂层覆盖。 适宜的抗凝结剂例如包括甘露醇、 葡萄糖、 右旋糖、 蔗糖、 氯化钠 或水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷。

19、酮或聚乙二醇， 例如具有上述性质的那些。 0034 对于干燥状态的本发明的微粒， 优选抗凝结剂以占微粒重量的约 0.1 至约 10、 优选约 3至 5、 例如约 4的量存在。在这方面优选的抗凝结剂是甘露醇。 0035 或者， 可以在微粒的制备过程中将抗凝结剂应用于微粒。例如， 在过滤 / 洗涤微粒 的步骤中， 可以用抗凝结剂的水溶液将它们另外冲洗。 这样， 在微粒的表面可形成抗凝结剂 层。优选在微粒中抗凝结剂以占微粒重量的 10以下、 更优选 2以下、 最优选 0.5以下 的量存在。在这方面优选的抗凝结剂是甘露醇。 0036 更详细地对微粒描述了本发明的贮库制剂的制备方法。 0037 微粒可以。

20、通过本领域已知的数种方法来制备， 例如凝聚或相分离、 喷雾干燥、 油包 水 (W/O) 或水包油包水 (W/O/W) 或水包油包固体 (S/O/W) 乳化 / 混悬法且然后进行溶剂提 说 明 书 CN 104127367 A 7 6/8 页 8 取或溶剂蒸发。乳化 / 混悬法是优选的方法， 该方法包括以下步骤 ： 0038 (i) 制备有机内相， 包括 0039 (ia) 将一种或多种聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中 ； 0040 任选将适宜的添加剂溶解 / 分散 ； 0041 (ib) 将药物在步骤 (ia) 中得到的聚合物溶液中溶解 / 混悬 / 乳化 ； 0042 (ii) 制备。

21、含有稳定剂和任选的、 但优选缓冲盐的水性外相 ； 0043 (iii) 将有机内相与水性外相混合， 例如采用产生高剪切力的装置、 例如用涡轮或 静态混合器将有机内相与水性外相混合， 以形成乳剂 ； 和 0044 (iv) 通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化， 洗涤微粒， 例如用水洗涤微粒， 收集微 粒并干燥， 例如冷冻干燥或在真空下干燥， 将微粒过 140m 筛。 0045 适用于聚合物的有机溶剂例如包括乙酸乙酯、 丙酮、 THF、 乙腈或卤代烃如二氯甲 烷、 氯仿或六氟异丙醇。 0046 适用于步骤 (iib) 的稳定剂的实例包括聚乙烯醇 (PVA)， 其量为 0.1 至 5 ； 羟乙 基纤维。

22、素 (HEC) 和 / 或羟丙基纤维素 (HPC)， 其总量为 0.01 至 5； 聚乙烯吡咯烷酮 ； 明胶， 优选猪或鱼明胶。 0047 可以通过 照射将干微粒组合物进行终端灭菌 ( 过度杀灭灭菌 )， 任选以散装或 在装入最终容器中后灭菌， 从而产生尽可能高的无菌保证。 或者， 可以将散装灭菌的微粒重 新混悬在适宜的溶媒中， 将其作为混悬液装入适宜的装置如双室注射器中， 然后进行冷冻 干燥。 0048 含有微粒的本发明的药物组合物还可以含有溶媒以促进重构。 0049 在施用前， 将微粒混悬在适于注射的溶媒中。优选所述的溶媒是含有为了确保等 张性和改善微粒的润湿性和沉降性质的药物赋形剂的水基。

23、溶媒， 所述的药物赋形剂例如有 甘露醇、 氯化钠、 葡萄糖、 右旋糖、 蔗糖或甘油、 非离子型表面活性剂 ( 例如泊洛沙姆、 聚氧 乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 )、 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)、 山梨醇、 聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂 酸铝。润湿剂和增粘剂可以以 0.01 至 2的量存在 ； 加入适宜量的等张剂以确保等张的可 注射混悬液。 0050 本发明还提供了本发明的药物组合物特别在肢端肥大患者的长期维持治疗以及 与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗中 的用途。 0051 本发明的药物组合物的功效可以在标准临床或动物研究中显示出。 0052 本发明还提供。

24、了药盒， 该药盒包含在任选装配有转移装置的小瓶中的贮库制剂以 及在安瓿、 小瓶或预装注射器中的水基溶煤， 或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微 粒和溶媒。 0053 实验部分 0054 以下实施例是说明性的， 而非用于限制本文所述的本发明的范围。这些实施例仅 意欲提示实施本发明的方法。 0055 实施例 1 ： 微粒的制备 0056 将适宜量的 PLGA 聚合物溶解在适宜量的二氯甲烷中， 产生如在表 2“PLGA 浓度” 一栏中规定的适宜的聚合物浓度。 称取适宜量的药物， 置于玻璃烧杯中， 将聚合物溶液倒在 说 明 书 CN 104127367 A 8 7/8 页 9 药物上以使所得微粒具有。

25、如在 “载药量” 一栏中规定的载药量。 0057 例如对于载药量为 20及聚合物浓度为 20的微粒而言， 数量如下 ： 将 3.547g PLGA 聚合物溶解在 17.7ml 二氯甲烷中， 产生 20 (w/v) 聚合物溶液。称取 1.453g 奥曲肽 扑酸盐 ( 相当于 1.00g 20奥曲肽游离碱 )， 置于玻璃烧杯中， 将聚合物溶液倒在药物 上。 0058 在用冰 / 水混合物冷却下用 Ultra-Turrax 转子 - 定子搅拌器在 20 000rpm 下将 混悬液匀化 1 分钟。该混悬液称为 S/O 混悬液。 0059 将10.00g聚乙烯醇PVA18-88、 3.62g KH2PO。

26、4和15.14g Na2HPO4溶解在2.00L去离 子水中， 形成缓冲至 pH7.4 的 0.5 PVA18-88 溶液。 0060 通过借助于软管泵 (Perpex， Viton 管 ) 以 10ml/min 的速度将 S/O 混悬液泵入涡 轮中并通过用齿轮泵 ( 带有泵头 P140 的 Ismatec MV-Z/B) 以 200ml/min 的速度将水溶液 泵入同一涡轮中， 将 S/O 混悬液与 0.5 PVA18-88 溶液混合。在涡轮中以 4 500rpm 将两 种溶液混合。将匀化的 S/O/W 乳剂收集到预装有 200ml 缓冲 PVA 溶液的 2L 玻璃烧杯中。 0061 然后在。

27、 5h 内将 S/O/W 乳剂加热至 52。将 52的温度另外保持 30min， 然后将批 料再次冷却至室温。在此过程中， 通过真空除去逸出的二氯甲烷， 通过 4 桨螺旋桨式搅拌器 以 250rpm 将批料搅拌。 0062 结果， 从 S/O/W 乳剂中形成了微粒。通过过滤 (5m) 收集微粒。将它们用 200ml 水洗涤 5 次， 在 20和 0.030mbar 下干燥 36 小时。通过 140m 筛分干燥的微粒， 在氮气下 将其装入玻璃小瓶中。将以这种方式制备的微粒通过 30kGy 剂量的 照射进行灭菌。 0063 通过激光衍射测定微粒的粒度。使用超声将微粒重新混悬在石油溶剂中。表 2 给。

28、 出了超声处理 120 秒后的直径 X90( 所有颗粒有 90在该值以下 )。 0064 用超声将微粒溶解在乙腈和甲醇的 3 2 混合物中， 用乙酸钠缓冲液 (pH4) 进一 步进行 1 1 稀释， 然后通过 HPLC 进行了微粒的含量测定。通过离心将溶液从残余的颗粒 物中除去。 0065 表 2 ： 实施例 1-1 ： 由三种线形 PLGA 的掺合物制备的奥曲肽扑酸盐微粒 0066 0067 A ： PLGA65 35 酯 0.6dL/g( ) 0068 B ： PLGA75 25 酯 0.4dL/g( ) 0069 C ： PLGA85 15 酯 0.6dL/g( ) 0070 方法信息更。

29、多的方法信息 ： 0071 7 ： 66mM PBS pH7.4 0072 38 ： 涡轮速度 3800rpm 代替 4500rpm 0073 实施例 2 ： 载体组成 A 至 G 0074 在用磁力搅拌器剧烈搅拌下， 将CMC-Na、 甘露醇和普流罗尼克F68以如在表3中给 出的量溶解在温度约 90的约 15ml 热去离子水中。将所得澄清溶液冷却至 20， 用去离 说 明 书 CN 104127367 A 9 8/8 页 10 子水加至 20.0ml。 0075 表 3 ： 适于微粒的载体 ( 量以 g 给出 ) 0076 ABCDEFG CMC-Na000.050.140.280.350.。

30、40 甘露醇01.040.990.900.760.740.68 普流罗尼克 F680.040.040.040.040.040.040.04 0077 实施例 3 ： 微粒混悬液 0078 在 6R 小瓶中将 180mg 实施例 1-1 的微粒混悬在 1.0ml 组成 D( 表 3) 的载体中。通 过手工振摇约 30 秒使混悬液匀化。可以使用 20 号针头没有任何问题地将重构的混悬液注 射。 0079 实施例 4 ： 微粒的冷冻干燥 0080 将 180mg 实施例 1-1 的微粒在 1ml 组成 F( 表 3) 的载体中重构， 通过搅拌 1 至 12 小时进行匀化， 然后在冷冻干燥机中冷冻干燥。

31、。用 1ml 纯水 ( 注射用水 ) 将冷冻干燥的微 粒重构， 产生润湿快速而良好的微粒， 可以使用 20 号针头没有任何问题地将其注射。 0081 实施例 5 ： 体内释放性质 ( 兔 ) 0082 将含有奥曲肽的微粒混悬在 1ml 适宜的水性载体中， 将所得混悬液以 12mg/kg 的 剂量经肌内 (i.m.) 注射到雄性新西兰白色杂种兔中。对于各剂型 ( 受试组 )， 使用了 4 只 动物。在规定的时间期限 ( 表 4 中所示 ) 后， 取血浆样品并分析奥曲肽的浓度。 0083 表 4 ： 血浆水平 ( 剂量校正值 ) ； 浓度 (ng/ml) 0084 0085 说 明 书 CN 104127367 A 10 。