技术领域
本发明涉及反胺苯环醇(曲马朵，tramadol)与NSAID(非甾体消炎药)的共晶、其制备方法及其作为药物或在药物制剂中的用途，更特别地是在治疗疼痛中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的反应，其从功能上被分为感觉(sensory)、自主(autonomic)、运动(motor)和情感(affective)成份。感觉方面包括有关刺激部位和刺激强度的信息，而适应性成份被认为是内源性疼痛调整的活动和逃避反应的运动计划。情感成份似乎包括评价疼痛不适感、刺激威胁和由疼痛刺激的记忆和环境引起的负面情绪。
一般地，疼痛状态可以分为慢性疼痛和急性疼痛。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎性疼痛如关节炎，或不明原因的疼痛如纤维肌痛。急性疼痛通常发生在非神经组织损伤之后，例如由外科手术或炎症引起的组织损伤，或偏头痛。
已知许多药物可用于治疗或处理疼痛。阿片类药物(opioid)经常用作用于疼痛的止疼剂。吗啡衍生物适用于治疗人类的中度疼痛至急性疼痛。该止痛作用是通过作用于吗啡受体，优选μ-受体而实现的。在吗啡衍生物当中，可以提及的有吗啡、可待因、哌替啶、右旋丙氧芬美沙酮(dextropropoxyphenemethadone)、lenefopan等。
其中的一种吗啡衍生物是反胺苯环醇，其在口服给药时表现出非常好的效果，并且还以生理可接受盐的形式而广泛销售，特别是盐酸盐形式。反胺苯环醇的化学名称为2-(二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其结构式如下：
反胺苯环醇
这种结构示出了两个不同的手性中心，因而可以不同的非对映异构体形式存在，其中反胺苯环醇是顺式-非对映异构体：(1R，2R)或(1S，2S)，它们二者也被称作(+)-反胺苯环醇和(-)-反胺苯环醇，并且它们以不同的方式产生活性。
根据现有技术，这种化合物似乎既不完全像阿片类药物，也不完全像非阿片类药物。一些研究已证明反胺苯环醇是一种阿片类药物促效剂，而临床经验也表明它没有许多阿片类药物促效剂的典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐药性。
由于阿片类药物的缺陷，因而不能总是重复地给予阿片类药物或给予高剂量的阿片类药物作为止痛剂来治疗疼痛。阿片类药物的副作用在本领域中是已知的，包括例如J.Jaffe的“Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第8版；Gilman等人.；Pergamon Press，New York，1990，Chapter 22，第522-573页。
因此，已建议将阿片类药物与其他不属于阿片类止痛剂的药物结合，以便降低产生相当止痛程度所需的阿片类药物的量。在这些结合当中，据报道反胺苯环醇与非甾体消炎药(NSAID)的结合特别受到关注(EP-0 546676)。
因此，本发明的目的在于通过提供新的可成药形式(drugable form)的反胺苯环醇来提供改善反胺苯环醇特性，尤其是治疗疼痛方面的特性的新方式。
该新的可成药形式特别期望的改进/优点包括：
●改善物理化学特性以便于配制和制造，或者增大吸收和/或生物利用度：
因此
●与反胺苯环醇碱或盐酸盐相比活性增加；或者
●提供包含本身具有有益药理作用的其他活性剂的形式的反胺苯环醇，从而可以使最终有效成分呈现高效剂量/重量关系或甚至
●允许使用较低治疗剂量的反胺苯环醇和其他活性剂、NSAID，或者二者；
●通过在同一种新的可成药形式中结合反胺苯环醇和其他活性剂、NSAID而具有协同效应；或者
进一步地
●除去或减轻反胺苯环醇的苦味；
●容易获得，易于制造或者
●使配制过程更灵活，或使配制过程容易进行，
●高度易溶，从而使其具有更好的溶解速率，尤其是当溶解在含水生理环境中时，或者
●提高该共晶相比于相同比率的反胺苯环醇/活性剂(NSAID)的物理状态混合物的稳定性；
●允许新的给药途径；
而且
●如果需要的话，允许将反胺苯环醇和化学上通常不相容性的活性剂在同一制剂中联用或甚至直接接触而无需分离反胺苯环醇；
或者最后
●使副作用最小化/减少副作用，尤其是反胺苯环醇引起的严重副作用。
该新的可成药形式的其他期望的改进/优点包括对目前治疗效果不理想的疾病或症状(如坐骨神经痛或冻结肩)有效。
最期望的是，该新的可成药形式应当结合这些优点中的一条以上或大多数优点。
这个目的是通过提供新的反胺苯环醇共晶实现的。发现反胺苯环醇能够与NSAID形成共晶。与单独的反胺苯环醇相比，这些共晶表现出改善的特性，并且也表现出良好的止痛活性。如此获得的共晶取决于每一种NSAID的结构而具有特定的化学计量比(specific stoichiometry)。在适当的环境下，这也是这些新的固体可成药形式的另一个优点，有可能实现对药理作用进行一些调整。虽然数年来一般已经认识到像反胺苯环醇之类的API(活性药物成分)可以形成结晶多晶型物、溶剂化物、水合物和非晶形式，但是关于哪些API会形成共晶却知之甚少。共晶是一种特殊类型的结晶形式，其提供了调整API形式并从而调整API性能的新途径(avenue)。共晶含有API和至少一种共同结晶的其他组分。该其他组分的选择有助于确定是否会形成共晶以及该共晶会具有什么样的特性。正如API的多晶型物、溶剂化物、水合物或非晶形式能够调整稳定性、溶解度和吸湿性一样，共晶也能够调整这些特性。
发明内容
因此，本发明的主要目的是包含游离碱或生理学可接受盐形式的反胺苯环醇和至少一种NSAID的共晶。
如本文使用的“(反胺苯环醇的)可成药形式”被定义为还可以配制成用作治疗疾病或症状，尤其是疼痛的药物的药物制剂的反胺苯环醇的任何形式(盐、非晶晶体(非晶光子晶体，amorphous crystal)、溶液、分散体、混合物等)。
如本文使用的“共晶”被定义为在室温下(20℃至25℃，优选20℃)包含其中至少两种通过弱相互作用结合在一起的两种或多种化合物的结晶材料，其中该化合物中至少一种是共晶前体。弱相互作用被定义为既不是离子也不是共价的相互作用，并包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。没有进一步包含共晶前体的反胺苯环醇溶剂化物不是根据本发明的共晶。但是，该共晶在晶格中可包括一种或多种溶剂化物分子。仅为了清楚起见，而不得不在此强调结晶盐和共晶的区别。通过离子相互作用形成盐而结合于另一种化合物的API可以视为根据本发明的一种“化合物”，但它自身不能被视为两种化合物。
科学文献中目前存在一些关于如何适当使用短语“共晶”的论述(参见例如Desiraju，Cryst.Eng.Comm.，2003，5(82)，466-467和Dunitz，Cryst.Eng.Comm.，2003，5(91)，506)。Zawarotko(Zwarotko，Crystal Growth & design，Vol.7，No.1，2007，4-9)的最近一篇文章给出了共晶的定义，其与上文中给出的定义一致，因而也是根据本发明的“共晶”定义。据这篇文章的记载“共晶是一种其中所有组分在纯净形式时在环境条件下都是固体的多组分晶体。这些组分由靶分子或离子以及(一种或多种)分子共晶前体组成；当在共晶中时，它们在分子水平上共存于单晶中”。
如本文使用的“共晶前体”被定义为这样的分子，其为选自NSAID的活性剂，并且反胺苯环醇可与其形成共晶。
“活性剂”是表现出药物作用并因此能够确认其具有具有药物活性的API。根据较狭义的含义，这个定义包含已上市或处于用于治疗疾病的临床试验阶段的所有API。“具有止痛活性的活性剂”是在公知的动物疼痛模型中表现出效力并因此能够确认起具有止痛作用的API(活性药物成分)。根据较狭义的含义，这个定义包括已上市或处于用于标记的临床试验阶段包括疼痛定义下的适应症，也包括偏头痛的所有API。这些适应症可以包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病或糖尿病性周围神经病、骨关节炎或纤维肌痛以及它们的所有亚形式。“具有止痛活性的活性剂”的实例包括类似萘普生或布洛芬、普瑞巴林或反胺苯环醇及其N-去甲基-代谢物的NSAID。
“疼痛”被国际疼痛研究学会(IASP)定义为“与实际或者潜在组织损伤相关联，或者用这样的损伤描述的一种不愉快的感觉和情绪体验”(IASP，慢性疼痛的分类(Classification of chronic pain)，第2版，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛总是主观性的，但仍可对其成因或症状进行分类。
根据IASP，“异常性疼痛”被定义为“由通常不会引起疼痛的刺激所造成的疼痛”(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002)，210)。虽然异常性疼痛的症状最有可能与神经性疼痛的症状相关联，但未必都是这种情况，这使得虽然在一些区域中的异常性疼痛的范围比神经性疼痛广，但异常性疼痛的症状与神经性疼痛并没有联系。
IASP进一步给出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏(hyperalgesia)”和“痛觉过度(hyperpathia)”的以下差异(IASP，慢性疼痛的分类(Classification of chronic pain)，第2版，IASP Press(2002)，212)：
根据IASP，“神经病”被定义为“神经系统中的原发病灶或机能障碍”(IASP，慢性疼痛的分类(Classification of chronic pain)，第二版，IASPPress(2002)，211)。神经性疼痛可以是中枢神经或外周神经引起的。
“坐骨神经痛”或“坐骨神经炎”在本文中被定义为包括坐骨神经或坐骨神经根受到刺激而引起的疼痛的一组症状。
“冻结肩”或“粘连性关节囊炎(adhesive capsulitis)”在本文中被定义为这样的症状，其中肩关节周围的结缔组织或肩关节囊自身引起慢性疼痛、发炎并僵直。
“强直性脊柱炎”或“白赫铁列夫症(Morbus Bechterew)”是慢性的、炎性关节炎和自身免疫病。其主要影响脊柱中的关节和盆骨中的骶髂关节(sacroilium)，导致脊柱最终发生融合。
在根据本发明的共晶的一种优选实施方式中，该NSAID具有由以下物质组成的组中的至少一种官能团：醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、s-杂环、噻吩、n-杂环、吡咯、o-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、羟肟酸、咪唑、和吡啶；
优选地，其中该NSAID具有选自由醇、硫醇、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺组成的组中的至少一种官能团。
在另一种实施方式中，该NSAID具有选自由醇、酯、或羧酸组成的组中的至少一种官能团。
在根据本发明的共晶的其他实施方式中，该(一种/多种)NSAID以这样的的方式选择，以使得与单独的反胺苯环醇，或者与反胺苯环醇和相应的(一种/多种)活性剂的混合物相比：
●该共晶的溶解度增加；和/或
●该共晶的剂量反应增加；和/或
●该共晶的效力增加；和/或
●该共晶的溶出度(dissolution)增加；和/或
●该共晶的生物利用度增加；和/或
●该共晶的稳定性增加；和/或
●该共晶的吸湿性减小；和/或
●该共晶的形式多样性减少；和/或
●该共晶的形态被调整。
“反胺苯环醇和相应的(一种/多种)活性剂的混合物”被定义为所述的(一种或多种)活性剂((一种/多种)NSAID)与反胺苯环醇的混合物，其仅为物理状态混合物，化合物之间不存在任何结合力(coupling force)，因此其既不包括盐也不包括另外的共晶。
在根据本发明的共晶的其他实施方式中，反胺苯环醇与NSAID之间的摩尔比不是1。这具有可以对具有共晶的所有优点的固定剂量中的反胺苯环醇和(一种/多种)活性剂之间的非等摩尔比加以开发的优点。
NSAID对于许多疼痛症状具有止痛活性，其中商标名为阿司匹林的乙酰水杨酸尽管已存在了100多年，但其仍然是使用极广的药物。除阿司匹林之外，像布洛芬、萘普生和双氯芬酸之类的用途一般也集中于消炎作用的其他NSAID(和COX-抑制剂)是全世界应用最频繁的药物化合物。它们活性的基础是抑制环加氧酶(COX)，其是前列腺素内过氧化物合酶(PGHS)的两种活性之一。其是前列腺素途径中的关键酶。优选的NSAID是具有羧酸官能团(carboxylic acid function)的那些。优选的实例包括水杨酸酯(盐)、氨基苯甲酸酯(盐)、芳基乙酸/芳基烷酸、和芳基丙酸。
文献中关于是否应将对乙酰氨基酚/醋氨酚视为NSAID存在争议。因此，在本发明的实施方式中不认为对乙酰氨基酚/醋氨酚是NSAID，因此将对乙酰氨基酚/醋氨酚排除在根据本发明的NSAID(共晶前体)(的内容)之外/不要求保护。
在根据本发明的共晶的其他实施方式中，该NSAID选自：
-乙酰水杨酸；
-三氟柳(Triflusal)；
-HTB(2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸)；
-二氟尼柳(Diflunisal)；
-甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)；
-甲芬那酸(Mefenamic acid)；
-尼氟酸(Niflumic acid)；
-氟芬那酸(Flufenamic acid)；
-双氯芬酸(Diclofenac)；
-氯那唑酸(Lonazolac)；
-阿西美辛(Acemetacin)；
-吲哚美辛(Indomethacin)；
-托美丁(Tolmetin)；
-舒林酸(Sulindac)；
-依托度酸(Etodolac)；
-Keterolac；
-氟比洛芬(Flurbiprofen)；
-(RS)-氟比洛芬
-艾氟洛芬(Esflurbiprofen)；
-布洛芬；
-(RS)-布洛芬；
-S-(+)-布洛芬；
-酮洛芬(Ketoprofen)；
-(外消旋)-酮洛芬；
-R-(-)-酮洛芬；
-柏莫洛芬(Bernoprofen)；
-培比洛芬(Pelubiprofen)；
-替诺柳(Tenosal)；
-醋纽拉酸(Aceneuramic acid)；
-吡拉唑酸(Pirazolac)；
-Xinoprofen；
-氟罗布芬(Flobufen)；
-阿尼罗酸(Anirolac)；
-唑利洛芬(Zoliprofen)；
-溴芬酸(Bromfenac)；
-培美酸(Pemedolac)；
-右培美酸；
-宾达利(Bindarit)；
-氯马扎利(Romazarit)；
-萘普生；
-(S)-萘普生；
-(R)-萘普生；
-噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)；
-酮咯酸(Ketorolac)；
-芬布芬(Fenbufen)；
-非诺洛芬(Fenoprofen)；
-氟罗布芬(Flobufen)；或
-奥沙普秦(Oxaprozin)。
一般地，具有至少一个立体异构中心(stereogenic center)的这些NSAID都应理解为以其外消旋形式，或者以非对映异构体或对映体或它们的混合物形式包括在本文中。
在其他实施方式中，该NSAID是昔布类药物(Coxib)，其是一种选择性COX-2抑制剂。因此，本发明的另一种优选实施方式是包含反胺苯环醇和选自NSAID的至少一种COX-抑制剂的药物化合物，其中该NSAID是昔布类药物。昔布类药物的实例是：塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和西米考昔(cimicoxib)。
因此，尤其优选包含反胺苯环醇和塞来昔布的药物化合物，优选包含(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布的药物化合物。
在根据本发明的共晶的进一步实施方式中，该NSAID选自：
-乙酰水杨酸；
-三氟柳；
-HTB(2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸)；
-二氟尼柳；
-甲氯芬那酸；
-甲芬那酸；
-尼氟酸；
-氟芬那酸；
-双氯芬酸；
-氯那唑酸；
-阿西美辛；
-吲哚美辛；
-托美丁；
-舒林酸；
-依托度酸；
-Keterolac；
-氟比洛芬；
-(RS)-氟比洛芬
-艾氟洛芬；
-布洛芬；
-(RS)-布洛芬；
-S-(+)-布洛芬；
-酮洛芬；
-(外消旋-酮洛芬；
-R-(-)-酮洛芬；
-柏莫洛芬；
-培比洛芬；
-替诺柳；
-醋纽拉酸；
-吡拉唑酸；
-Xinoprofen；
-氟罗布芬；
-阿尼罗酸；
-唑利洛芬；
-溴芬酸；
-培美酸；
-右培美酸；
-宾达利；
-氯马扎利；
-萘普生；
-(S)-萘普生；
-(R)-萘普生；
-噻洛芬酸；
-酮咯酸；
-芬布芬；
-非诺洛芬；
-氟罗布芬；或
-奥沙普秦；或
-塞来昔布；
-依托考昔；
-鲁米考昔；
-帕瑞考昔；
-罗非昔布；
-伐地考昔，或
-西米考昔。
术语“盐”应理解为表示根据本发明的任何形式的反胺苯环醇或NSAID，其中其为离子形式或者带有反离子(阳离子或阴离子)或与反离子(阳离子或阴离子)结合或为溶液。这还应理解为反胺苯环醇或NSAID与其他分子和离子的络合物，特别是经由离子相互作用而络合的络合物。这也包括生理学可接受的盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应理解为表示任何形式的反胺苯环醇或NSAID，其中该化合物通过与另一分子(很可能是极性溶剂)，尤其包括水合物和醇溶剂化物，如甲醇溶剂化物非共价结合而附接于它。
作为反胺苯环醇的共晶前体，非常感兴趣的NSAID是市售的药物萘普生。它的(S)-对映体，即已上市销售的(S)-萘普生的化学名是(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，其也被描述成生理学可接受的盐。它的经验式为C14H14O3，Mp为153℃，且pKa为4.2。
(S)-萘普生
下式示出了它的(R)-对映体，即(R)-萘普生的化学名为(R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，经验式也为C14H14O3，Mp也为153℃，且pKa也为4.2。
(R)-萘普生
因此，本发明的另一个非常优选的方面涉及根据本发明的共晶，其中NSAID是萘普生，其对映体或盐。其尤其涉及根据本发明的共晶，其中NSAID是(S)-萘普生或(R)-萘普生。
本发明的另一种实施方式涉及根据本发明的共晶，其中反胺苯环醇是(-)-反胺苯环醇或(+)-反胺苯环醇。
如下文中更详细描述的，反胺苯环醇，尤其是其对映体(+)-反胺苯环醇和(-)-反胺苯环醇与萘普生，尤其是(S)-萘普生和(R)-萘普生形成共晶。所获得的共晶一般具有特定的化学计量比，这取决于形成NSAID的每一种共晶的结构。在反胺苯环醇与作为共晶前体的萘普生之间形成共晶的这种具体情况下，反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2。
在本发明的另一种优选实施方式中，根据本发明的共晶选自：
●包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生的共晶；
●包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶；
●共晶的对映体混合物，该共晶为包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生的共晶，以及包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶；
●上述任一种共晶为溶剂化物共晶，优选为醇溶剂化物共晶，最优选为甲醇溶剂化物共晶。
在这些所选共晶的一种非常优选的实施方式中，反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶，或者这些共晶的对映体的混合物的优选实施方式中，该共晶的粉末X-射线衍射图在4.3、8.7、9.5、10.2、10.6、11.3、12.1、12.7、13.2、13.7、14.3、14.6、14.8、15.5、15.7、16.0、16.2、17.0、17.4、17.9、18.1、18.7、19.1、19.4、19.7、20.1、20.5、20.8、21.1、21.4、21.6和21.8[°]处具有峰[2θ]。
该2θ值是利用铜辐射(CuKα1)获得的。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶，或者这些共晶的对映体的混合物的优选实施方式中，该共晶的傅里叶变换红外图谱在3247、2942、1699、1633、1605、1583、1485、1380、1271、1223、1160、1029、851、789和704cm-1处具有吸收带。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2、包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶，或者这些共晶的对映体混合物的优选实施方式中，该共晶具有如下大小的单斜晶胞：
α＝90°
β＝96.29(1)°
γ＝90°。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2、包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶，或者这些共晶的对映体混合物的优选实施方式中，该共晶对应于熔点的吸热尖峰出现在82℃处。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2、包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶，或者这些共晶的对映体混合物的另一种优选实施方式中，该共晶对应于熔点的吸热尖峰出现在82℃至84℃处。
在另一种优选的实施方式中，根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2且包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶为甲醇溶剂化物形式。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的甲醇溶剂化物形式的共晶的优选实施方式中，该共晶的粉末X-射线衍射图在4.1、6.6、9.0、9.2、10.4、11.0、11.5、12.3、12.5、12.7、13.0、13.2、13.8、14.9、15.4、16.2、17.2、17.6、18.1、18.5、19.1、19.3、19.6、19.9、20.1、20.4、20.9、21.0、21.5、22.0、22.3和22.6[°]处具有峰[2θ]。
该2θ值是利用铜辐射(CuKα1)获得的。
在根据本发明的反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为1∶2，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的甲醇溶剂化物形式的共晶的另一种优选实施方式中，该共晶的傅里叶变换红外图谱在3523、3151、2928、2861、2465、1706、1632、1603、1567、1485、1461、1445、1417、1388和1362cm-1处具有吸收带。
如下文中更详细说明的，反胺苯环醇与(S)-萘普生形成共晶。所获得的共晶一般具有特定的化学计量比，这取决于每一种共晶前体的结构。在与作为NSAID的(S)-萘普生形成共晶的这种具体情况下，反胺苯环醇和(S)-萘普生的分子比为1∶2。
作为反胺苯环醇的共晶前体，非常感兴趣的NSAID是昔布类药物。其中最重要的是已上市销售的药物塞来昔布。其化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯磺酰胺。其经验式为C17H14F3N3O2S。
塞来昔布
在根据本发明的共晶的进一步实施例中，该NSAID选自：
-塞来昔布，
-依托考昔，
-鲁米考昔，
-帕瑞考昔，
-罗非昔布，
-伐地考昔，或
-西米考昔。
本发明另一个非常优选的方面涉及根据本发明的共晶，其中NSAID是塞来昔布或其盐。
如下文中更详细说明的，反胺苯环醇-尤其是外消旋物-与塞来昔布形成共晶。所获得的共晶一般具有特定的化学计量比，这取决于形成NSAID的每一种共晶的结构。在(外消旋)-反胺苯环醇与作为共晶前体的塞来昔布之间形成共晶的这种具体情况下，反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1。
在本发明的进一步优选的实施方式中，根据本发明的共晶选自：
●包含游离碱或生理学可接受盐形式的(外消旋)-反胺苯环醇和塞来昔布的共晶；
●包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和塞来昔布的共晶；
●包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和塞来昔布的共晶；或优选
●包含(外消旋)-盐酸反胺苯环醇(反胺苯环醇的盐酸盐)和塞来昔布的共晶。
在这些所选共晶的一种非常优选的实施方式中，(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1。
在根据本发明的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1的共晶的优选实施方式中，该共晶的粉末X-射线衍射图在7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]处具有峰[2θ]。
该2θ值是利用铜辐射(CuKα1)获得的。
在根据本发明的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1的共晶的优选实施方式中，该共晶的傅里叶变换红外谱图在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1处具有吸收带。
在根据本发明的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1的共晶的优选实施方式中，该共晶具有如下大小的正交晶胞：
在根据本发明的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之间的分子比为1∶1的共晶的优选实施方式中，该共晶对应于熔点的吸热尖峰出现在164℃处。
本发明另一种实施方式涉及制造如上所述的根据本发明的共晶的方法，包括以下步骤：
(a)将NSAID溶解或悬浮在溶剂中；可选地将该溶液或悬浮液加热至高于室温且低于该溶液或悬浮液沸点的温度；
(b)与步骤(a)一起，或在步骤(a)之后，或在步骤(a)之前，将游离碱或盐形式的反胺苯环醇溶解在溶剂中，
(c)将(b)的溶液加入到(a)的溶液中并使它们混合；
(d)将步骤(c)的混合溶液/悬浮液冷却至室温；
(e)可选地蒸发部分溶剂或所有溶剂；和
(f)滤出所得共晶。
本发明另一种实施方式涉及制造如上所述的根据本发明的共晶的方法，包括以下步骤：
(a)将NSAID溶解或悬浮在溶剂中；可选地将该溶液或悬浮液加热至高于室温且低于该溶液或悬浮液沸点的温度；
(b)与步骤(a)一起，或在步骤(a)之后，或在步骤(a)之前，将游离碱或盐形式的反胺苯环醇溶解在溶剂中，可选地通过已在步骤(a)中将反胺苯环醇与NSAID溶解在一起而与步骤(a)合并；
(c)可选地将步骤(b)的溶液加入到步骤(a)的溶液中并使它们混合；
(d)可选地将溶剂添加到步骤(a)、(b)或(c)的溶液中并混合它们；
(e)将步骤(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/悬浮液冷却至室温或室温以下；
(f)可选地蒸发部分溶剂或所有溶剂；和
(g)滤出所得共晶。
“室温”在本文中被定义为20℃和25℃之间的温度，优选为20℃。
在这些方法中可以使用的溶剂包括水或有机溶剂，优选的溶剂选自丙酮、乙酸异丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁醚、二异丙基醚、二甲基甲酰胺、乙醇、水、己烷(也可以为环己烷)、异丙醇、甲乙酮(也可以为甲基异丁基酮)、甲醇、甲基叔丁基醚、3-戊酮、甲苯和1，1，1-三氯乙烷，最优选包括醇，如乙醇。优选-但不是必须的-步骤(a)和(c)中的溶剂是相同的。
反胺苯环醇和NSAID之间的分子比为4∶1至1∶4，优选3∶1至1∶3，更优选1∶1至1∶2。
优选地，步骤(b)中的反胺苯环醇溶液的浓度为3M和0.01M之间。
根据本发明共晶的部分为具有止痛特性的公知药物，其在长期以来在全世界广泛应用。由于这点，所以本发明的进一步目的是提供包含根据本发明共晶的药物。
因此，本发明还涉及包含至少一种如上文所述的根据本发明的共晶和可选的一种或多种药学可接受赋形剂的药物。
本发明还涉及在生理学可接受的介质中包含治疗有效量的根据本发明的共晶的药物组合物。
两种有效成分在同一晶体中的缔合(association)表现出许多优点。由于连接，所以它们经常相当于一种化学物质(化学实体，chemical entity)，从而便于治疗、调配、给药(dosage)等。除此之外，由于反胺苯环醇和NSAID都是活性止痛剂，因而这些共晶对治疗疼痛非常有用，尤其是由于没有加入药理学上无用的反离子(如无API的盐中的反离子)而不会损失任何活性/重量。另外，在治疗尤其是疼痛，但也可以在治疗各种其他疾病或症状方面，这两种有效成分是彼此互补的。因而，根据本发明的共晶确实结合了优于现有技术状态的许多优点。
另一个优点在于，两种有效成分缔合称为一种单独的物质似乎能够获得更好的药代动力学/药效学(PKPD)(性质)，还包括更强的血脑屏障穿透能力，这有助于疼痛的治疗。
一般地，在使用反胺苯环醇共晶(例如，用于治疗疼痛等)的大多数实施方式中，会将这些共晶配制为合适的药物制剂或药物。因此，反胺苯环醇共晶的期望优点是表现出改善的药物特性和特征，尤其在与游离碱或盐酸反胺苯环醇相比时。因此，根据本发明的反胺苯环醇共晶应当期望地表现出下列特征中的至少一种，优选多种：
●颗粒尺寸非常小，例如300μm或更小；或
●基本没有团聚和/或保持基本没有团聚；或
●吸湿性较小或吸湿性不是很大；或
●有助于配制受控释放或立即释放的制剂；或
●化学稳定性高；或
如果给予患者的话，使得
●在血液水平上使受试者之间和受试者个体自身差异(variability)降低；或
●表现出良好的吸收速率(例如，血浆水平或AUC增加)；或
●表现出较高的最大血浆浓度(例如，Cmax)；或
●表现出达到血浆中的峰值药物浓度的时间(tmax)减少；或
●表现出化合物半衰期(t1/2)的变化，无论向哪个方向变化，该变化都是优选向该方向进行的。
根据本发明的药物或药物组合物可以是适合于施用于人和/或动物，优选包括婴儿、儿童和成人的人的任何形式，并且能够通过本领域技术人员已知的标准步骤来生产。本发明药物可以，例如肠胃外给药(包括肌内、腹膜内或静脉注射)、透粘膜或舌下施用；或口服施用，包括以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、含水或含油溶液、混悬剂、乳剂、喷雾剂的形式给予或以用液体介质重新配制的干粉的形式给予。
通常，根据本发明的药物可以含有1～60wt％的一种或多种本文中限定的共晶，和40～99wt％的一种或多种辅助物质(添加剂/赋形剂)。
本发明的组合物也可以局部给予或经由栓剂给予。
人和动物的每日剂量可根据以各物质为基础的因素或其他因素变化，例如年龄、性别、体重或疾病程度等。人的每日剂量优选为以每天一次或多次摄入的方式给予5至500毫克的反胺苯环醇。
本发明的另一方面涉及如上文所述的根据本发明的共晶在治疗疼痛中的用途，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病或骨关节炎或纤维肌痛。本发明的另一方面涉及如上文所述的根据本发明的共晶在治疗疼痛中的用途，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、重度疼痛至中度疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病、骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。优选地，这些用途以如上所述的根据本发明的药物或药物组合物的形式提供。
本发明另一个目的是通过向有需要的患者提供足够量的如上文所述的根据本发明的共晶来治疗疼痛的方法，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病或骨关节炎或纤维肌痛。优选地，根据本发明的共晶以生理学适合的形式提供，例如以如上文所述根据本发明的药物或药物组合物的形式提供。
下面借助附图和实施例来举例说明本发明。这些说明仅仅是以举例方式给出，并不限制本发明。
附图说明
图1：
(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生1∶2共晶的粉末X-射线衍射图。
图2：
(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生1∶2共晶的DSC分析。
图3：
(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生1∶2共晶的TG分析。
图4：
通过SCXRD分析获得的示出4分子(S)-萘普生和2分子(-)-反胺苯环醇的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生1∶2共晶的单胞结构。
图5：
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生1∶2甲醇溶剂化物共晶的粉末X-射线衍射图。
图6：
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生1∶2甲醇溶剂化物共晶的DSC分析。
图7：
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生1∶2甲醇溶剂化物共晶的TG分析。
图8：
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布1∶1共晶的粉末X-射线衍射图。
图9：
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布1∶1共晶的DSC分析。
图10：
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布1∶1共晶的TG分析。
图11：
通过SCXRD分析获得的示出2分子塞来昔布和2分子反胺苯环醇的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布1∶1共晶的单胞结构。
具体实施方式
实施例
实施例1a：获得(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生(1∶2)共晶的方法
在10分钟内，将(S)-萘普生(2.14g，9.3mmol)在20mL甲醇中的溶液加入到(-)-反胺苯环醇(2.45g，9.3mmol)在10mL甲醇中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得溶液30分钟，并在真空下蒸发溶剂，使其成为浅黄色油状物。将该油状物冷却到-197℃，然后升温至室温从而得到非晶的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生盐，其为白色固体(4.59g，100％)。
步骤：将上面获得的非晶(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生盐(1∶1)(2.2g，4.46mmol)悬浮在10mL二异丙基醚中并在室温下搅拌7天。滤出所得悬浮物。滤液用大约2mL二异丙基醚洗涤，并在40℃的真空(10mm Hg)下干燥24小时从而得到1∶2比率的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶，其为结晶白色固体(1.37g，85％产率，以初始混合物中的(S)-萘普生含量计)。
实施例1b：获得(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶(1∶2)共晶的方法：
在60℃下，将(-)-反胺苯环醇(0.58g，2.20mmol)在2mL异丙醇中的溶液加入到(S)-萘普生(1.02g，4.43mmol，2eq)在2mL异丙醇中的搅拌悬浮液中。将所得溶液冷却至室温并蒸发掉三分之一溶剂。将5～10mg的结晶(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶(1∶2)作为晶种加入到该溶液中，于室温下在不搅拌的情况下将其静置48小时。滤出所得悬浮物，滤液用大约1mL异丙醇洗涤并在60℃的真空(10mm Hg)下干燥24小时从而得到1∶2比率的共晶(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生，其为白色固体(1.31g，81％)。
该共晶的表征：
根据实施例1获得的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生(1∶2)共晶通过1H-NMR、FTIR、粉末X-射线衍射、单晶X射线衍射、DSC和TG进行全面表征(参见图1至图4)。
旋光度值[α]23D＝+6°(c＝1.00，MeOH)
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的粉末X-射线衍射(PXRD)图(参见图1)。
在D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上，利用CuKα-辐射以透射几何获得粉末衍射图。该系统配备有-1单光子计数PSD、锗单色器、九十个位置自动变换器试样台、固定的散射狭缝和径向索拉狭缝(soller)。所使用的程序：用DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1进行数据收集，用EVA V.12.0进行数据评价(参见图1)。以2θ角和d值表示的峰详见表1。
表1：通过(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的粉末X-射线衍射获得的峰中选取的峰列表
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的1H-NMR谱
在配备有z-梯度5mm BBO(Broadband Observe)探头的BrukerAvance 400Ultrashield NMR光谱仪上在氘化甲醇(MeOH-d4)中记录质子核磁共振分析。通过将2～10mg样品溶解在0.6mL氘化溶剂中获得谱图。
1H NMR谱(400MHz，在d4-甲醇中)δ在1.47-1.96(m，8H)、1.51(d，J＝7Hz，6H)、2.17(m，1H)、2.55(dd，J＝2Hz，J＝13Hz，1H)、2.57(s，6H)、2.88(dd，J＝9Hz，J＝13Hz，1H)、3.78(q，J＝7Hz，2H)、3.80(s，3H)、3.89(s，6H)、6.82(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)、7.07(m，4H)、7.19(d，J＝2Hz，2H)、7.29(t，J＝8Hz，1H)、7.45(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，2H)、7.70(m，6H)处具有峰。
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的FT-IR谱：
利用配备有MKII golden gate单反射ATR系统、作为激发源的中红外源和DTGS检测器的Bruker Tensor 27记录(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶的FTIR谱(ATR)。通过以4cm-1的分辨率扫描32次获得该谱图。
(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶(1∶2)样品的傅里叶变换红外光谱(ATR)在3247、2942、1699、1633、1605、1583、1485、1380、1271、1223、1160、1029、851、789和704cm-1处具有吸收带υmax。
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的DSC分析(参见图2)：
在Mettler Toledo DSC822e中记录DSC分析。称取1-2mg样品将其置于40μL带针孔盖(pinhole lid)的铝制坩埚中，并在氮气下(50mL/min)以10℃/min的速率将其从30℃加热到300℃。
(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶(1∶2)的DSC分析吸热峰对应于熔点，其出现在82℃处，参见图2。
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的TG分析(参见图3)：
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。称取3-4mg样品将其置于40μL带针孔盖的铝制坩埚中，并在氮气下(80mL/min)以10℃/min的速率将其从30℃加热到500℃。
根据本发明的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生共晶(1∶2)的TG分析在低于熔点的温度下未显示出重量损失(参见图3)。
(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)共晶的单晶的单晶XRD分析(参见图4)：
根据单晶X-射线衍射数据来确定该晶体结构。通过采用偏振光的Zeiss立体显微镜，从根据实施例1的制备方法获得的晶体中选择待测量的晶体，并在惰性条件下将其浸入作为操作保护油的全氟聚醚中。利用配备有APPEX 24K CCD面检测器、带MoKα辐射的FR591旋转阳极、作为单色器的Montel镜和Kryoflex低温装置(T＝100K)的Bruker-Nonius衍射仪来确定晶体结构。利用ω和扫描收集全球面(fullsphere)数据。所使用的程序：用Apex2 V.1.0-22(Bruker-Nonius 2004)进行数据收集，用Saint+Version 6.22(Bruker-Nonius 2001)进行数据还原，用SADABS V.2.10(2003)进行吸收校正。利用直接法完成晶体结构解析(solution)，如利用SHELXTL Version 6.10(Sheldrick，(德国)，2000)来完成并利用XP程序使其可视化。缺少的原子随后利用差值傅里叶合成定位并添加到原子列表中。利用SHELXTL Version 6.10程序(Sheldrick，(德国)，2000)对测得的所有强度进行基于F02的最小二乘法修正。对所有非氢原子，包括各向异性位移参数进行修正。图4示出了该共晶的结构。下表2中给出了(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生(1∶2)共晶的晶体数据和结构修正。
表2：与(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生(1∶2)共晶的SCXRD分析最相关的结构数据。
实施例2：(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)共晶
获得(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)共晶的方法
将(R)-萘普生(751mg，3.26mmol)在4mL甲醇中的溶液加入到(+)-反胺苯环醇(430mg，1.63mmol)在1mL甲醇中的溶液中。搅拌将该混合物30分钟，并在真空下蒸发该溶剂，使其成为油状物，通过将该油状物冷却到-197℃而使其固化。将所得固体悬浮在10mL二异丙基醚中并在室温下搅拌7天。滤出所得悬浮物。滤液用5mL二异丙基醚洗涤并在40℃的真空(10mm Hg)下干燥16小时从而得到1∶2比率的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生共晶，其为结晶白色固体(620mg，53％)。
该共晶的表征：
根据实施例2获得的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)共晶通过1H-NMR、FTIR、粉末X-射线衍射、DSC和TG进行全面表征。
所获得的所有数据与其异构体，实施例1中的(-)-反胺苯环醇-(S)-萘普生(1∶2)共晶所获得的数据相同，唯一不同的是旋光度值[α]23D＝-7°(c＝1.00，MeOH)以及DSC(10℃/min)：该对应于熔点的吸热峰出现在84℃处。
实施例3：(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)甲醇溶剂化物共晶
获得(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)甲醇溶剂化物共晶的方法：
将(R)-萘普生(925mg，4.02mmol)在3mL甲醇中的溶液加入到(+)-反胺苯环醇(530mg，2.01mmol)在1mL甲醇中的溶液中。搅拌该混合物10分钟并蒸发掉约一半溶剂。将所得溶液在室温下静置，24小时之后有固体形成。滤出该固体，滤液用2mL甲醇洗涤，并在真空(10mm Hg)下干燥4小时从而得到1∶2的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生共晶，其为白色针状结晶(610mg，42％)。
该共晶的表征：
根据实例3获得的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生(1∶2)甲醇溶剂化物共晶通过1H-NMR、FTIR、粉末X-射线衍射、DSC和TG进行全面表征(参见图5至图8)。
旋光度值[α]23D＝-5°(c＝1.00，MeOH)。
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的粉末X-射线衍射(PXRD)图(参见图5)：
在D8Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上，利用CuKα-辐射以透射几何获得粉末衍射图。该系统配备有-1单光子计数PSD、锗单色器、九十个位置自动变换器试样台、固定的散射狭缝和径向索拉狭缝(soller)。使用的程序：用DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1进行数据收集，用EVA V.12.0进行数据评价(参见图5)。表3中详细描述了以2θ角和d值表示的峰：
表3：通过(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的粉末X-射线衍射获得的峰中选取的峰列表
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的1H-NMR谱：
在配备有z-梯度5mm BBO(Broadband Observe)探头的BrukerAvance 400 Ultrashield NMR光谱仪中记录氘化甲醇(MeOH-d4)中的质子核磁共振分析。通过将2～10mg样品溶解在0.6mL氘化溶剂中获得谱图。1H NMR谱(在400MHz处在d4-甲醇中)δ1.41-1.93(m，8H)、1.51(d，J＝7Hz，6H)、2.13(m，1H)、2.52(m，7H)、2.87(dd，J＝9Hz，J＝13Hz，1H)、3.35(2x MeOH)、3.77(q，J＝7Hz，2H)、3.79(s，3H)、3.88(s，6H)、6.81(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)、7.02(d，J＝7Hz，1H)、7.09(m，3H)、7.18(d，J＝2Hz，2H)、7.27(t，J＝8Hz，1H)、7.45(dd，J＝1Hz，J＝8Hz，2H)、7.66-7.74(m，6H)处具有峰。
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的FT-IR谱：
利用配备有MKII golden gate单反射ATR系统、作为激发源的中红外源和DTGS检测器的Bruker Tensor 27记录(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的FTIR谱(ATR)。通过以4cm-1的分辨率扫描32次获得该谱图。(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶样品的傅里叶变换红外光谱(ATR)在3523、3151、2928、2861、2465、1706、1632、1603、1567、1485、1461、1445、1417、1388和1362cm-1处具有吸收带υmax。
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的DSC分析(参见图6)：
在Mettler Toledo DSC822e中记录DSC分析。称取1-2mg样品置于40μL带针孔盖的铝制坩埚中，并在氮气下(50mL/min)以10℃/min的速率将其从30℃加热到300℃。所测得的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物共晶(1∶2)的吸热峰出现在44℃和60℃处，参见图6。
(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的TG分析(参见图7)：
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。称取3-4mg样品置于40μL带针孔盖的铝制坩埚中，并将氮气下(80mL/min)以10℃/min的速率其在从30℃加热到500℃。根据本发明的(+)-反胺苯环醇-(R)-萘普生甲醇溶剂化物(1∶2)共晶的TG分析显示出在40和140℃之间的重量损失为7.2％，接着在160℃开始分解(参见图7)。
实施例4：(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶
获得(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的方法：
实施例4a：(经溶剂辅助研磨(solvent-assisted grinding)制备)
在5mL不锈钢球磨反应器中装入两只7mm的钢球、(外消旋)-盐酸反胺苯环醇(48mg，0.16mmol)、塞来昔布(61mg，0.16mmol，1eq)和1滴甲基异丁基酮。使该反应器以30Hz搅拌45分钟。真空下除去痕量溶剂，得到(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶，其为白色固体(109mg，定量产率)。
实施例4b：(经由结晶的大规模制备)
将122mL乙醇加入到装有盐酸反胺苯环醇(26.54g，88.5mmol)和塞来昔布(33.74g，88.5mmol，1eq.)并装配有机械搅拌器、加料漏斗和冷却器的1L三颈烧瓶中。加热所得悬浮液至回流(完全溶解)。保持回流的情况下将环己烷(203mL)缓慢地加入到该溶液中(加料时间为20分钟)，然后边搅拌边使该溶液缓慢地冷却至室温。于55℃下将实施例4a中获得的形成物(form)作为晶种加入到该溶液中并开始形成结晶。在0℃下冷却该混合物2小时。
在0～5℃下用3号(n°3)烧结漏斗过滤白色固体并用溶剂混合物(1vol.，60mL，(0.6∶1)EtOH/环己烷)洗涤。于室温下真空干燥2天之后，获得(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶，其为白色固体(54.6g，91％产率)。
该共晶的表征：
根据实施例4获得的(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶通过1H-NMR、FTIR、粉末X-射线衍射、DSC和TG进行全面表征(参见图8至图10)。
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的粉末的X-射线衍射(PXRD)图(参见图8)：
使用Philips X′Pert衍射仪、利用Cu Kα辐射以Bragg-Brentano几何学分析进行PXRD分析。该系统配备有单向(monodimensional)的实时多条带检测器。测量参数如下：2θ范围为3°至40°，以每分钟8.8°的扫描速率进行(参见图8)。表4中详细描述了以2θ角和d-值表示的峰：
表4：从(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的粉末X-射线衍射所获得的峰中选取的峰列表
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布(1∶1)共晶的1H-NMR谱：
在配备有5mm宽频带探头ATB 1H/19F/X探头的Varian Mercury 400光谱仪中记录氘化甲醇(MeOH-d4)中的质子核磁共振分析。通过将5～10mg样品溶解在0.6mL氘化溶剂中获得谱图。
1H NMR谱(在400MHz处在d4-甲醇中)δ7.97-7.90(m，2H)、7.53-7.46(m，2H)、7.30(t，J＝8.0Hz，1H)、7.22-7.14(m，4H)、7.12-7.09(m，1H)、7.07(d，J＝7.8Hz，1H)、6.90(s，1H)、6.83(dd，J＝2.7Hz，J＝8.2Hz，1H)、3.80(s，3H)、2.98(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)、2.75-2.60(m，8H)、2.35(s，3H)、2.28-2.18(m，1H)、2.00-1.46(m，8H)ppm处具有峰。
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布(1∶1)共晶的FT-IR谱：
利用配备有KBr分光器系统、作为激发源的35mW He-Ne激光器和DTGS KBr检测器的Thermo Nicolet Nexus 870FT-IR记录FTIR谱。通过以4cm-1的分辨率扫描32次获得该谱图。
该样品(KBr片状沉淀物)的傅里叶变换红外光谱在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1处具有吸收带。
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布(1∶1)共晶的DSC分析(参见图9)：
在Mettler DSC822e中记录DSC分析。称取1.6230mg样品置于40μL带针孔盖的铝制坩埚中，并在氮气下(50mL/min)以10℃/min的速率将其从30℃加热到200℃。
本发明新型晶体的特征在于，对应于熔点的吸热尖峰出现在164.44℃处(熔融焓-93.56J/g)，其通过DSC分析测得(10℃/min)(参见图9)。
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布(1∶1)共晶的TG分析(参见图10)：
在热重分析仪Mettler TGA/SDTA851e中记录热重分析。称取3.0560mg样品置于70μL带针孔盖的铝制坩埚中，并将氮气下(50mL/min)以10℃/min的速率其在从30℃加热到200℃。
根据本发明的晶型的TG分析在30℃和200℃之间的重量损失不明显。
(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布(1∶1)共晶的单晶的单晶XRD分析(参见图11)：
根据单晶X-射线衍射数据来确定该晶体结构。所使用的无色棱镜(0.33mm×0.16mm×0.11mm)通过等摩尔量(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布在添加有晶种的(seeded)庚烷和IPA中的溶液中结晶获得。
在室温下利用配备有CCD检测器的经石墨单色器单色化的Mo Kα辐射的Bruker Smart Apex衍射仪进行分析。利用和ω扫描收集数据(所使用的程序：SMART 5.6)。观察到标准强度没有明显衰退。进行数据还原(洛仑兹校正和偏振校正)和吸收校正(所使用的程序：SAINT 5.0)。
用直接法解析该结构，并对测得的所有强度进行基于Fo2的最小二乘法修正(所使用的程序：SHELXTL-NT 6.1)。利用各向异性位移参数对所有非氢原子进行修正。下表5中给出了(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的晶体数据和结构修正。
表5：与(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的SCXRD分析最相关的结构数据。
该晶体结构在图12中示出(仅示出了一半的晶胞包含物(unitcell contents)，为清楚起见已略去氢原子；所使用的程序：Mercury 2.2，C.F.Macrae，I.J.Bruno，J.A.Chisholm，P.R.Edgington，P.McCabe，E.Pidcock，L.Rodríguez-Monge，R.Taylor，J.van de Streek and P.A.Wood，J.Appl.Cryst.，41，2008，466-470)。
从单晶数据模拟的XRPD衍射图与上面给出的实验结果几乎完全相同。
实施例4c：(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的生物利用度的确定
目的在于通过确定本发明(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)共晶的AUC来测量(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布在大鼠血浆中的暴露量，并将其与该共晶的每一种有效成分和该两种有效成分的固定组合进行比较。
将(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布共晶的生物利用度，与在通过口服途径对大鼠组合给予或单独给予(外消旋)-盐酸反胺苯环醇和塞来昔布之后获得的生物利用度进行比较。以25mg/kg共晶的剂量水平以及以等效剂量水平的比较物(11mg盐酸反胺苯环醇/kg、14mg塞来昔布/kg)利用啮齿动物胶囊口服给予具有相等粒径的产物。在以下时间点抽取大鼠的血液：给药前(predose)、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时和24小时。通过离心分离并通过SPE纯化血浆，通过LC-MS-MS确定血浆水平。利用非隔室模型药代动力学分析(non compartmental pharmacokinetics analysis)计算药代动力学参数。
结果显示，与单独给予塞来昔布和给予两种API的组合(反胺苯环醇和塞来昔布的混合物)相比，当给予(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布共晶时所暴露的塞来昔布增加。